平成 21 年度新潟薬科大学薬学部卒業研究 論文題目 セフトリアキソンの体内動態と臨床 薬物動態学研究室 4 年 06P060 田中 祐介 （指導教員：上野 和行） 要 旨 この研究では、セフトリアキソンの体内動態についてインタビューフォーム、添付文 章を中心に調査するとともに、その体内動態の特徴からどのような治療に応用できる かを参考文献からのデータを交えながら考察した。 その結果、セフトリアキソンは約 8 時間という長い半減期を持ち、24 時間後にも多 くの細菌に対して抗菌力があることがわかり、一日一回投与という治療法が可能であ ることが示された。また、セフトリアキソンは小児においても成人と同様に緩徐な体 内動態パラメータを示すことがわかり、小児においても一日一回投与が可能であるこ とがわかった。 さらに、本研究では血漿タンパク結合率の薬物体内動態への特徴を挙げ、セフトリア キソンの長い半減期、抗菌力への影響について考察し、タンパク結合率が高いほど、 半減期が延長し、抗菌力は減少することを示した。 キーワード 1．セフトリアキソン 2．半減期 3．タンパク結合率 4．体内動態 5．小児 6．幼児 7．一日一回投与 8．最小発育阻止濃度 （MIC） 9．PK (pharmacokinetics) 10. 血中濃度 11．セフェム系 12．セファロスポリン系 13．抗菌薬 14．治療法 15．血中濃度 目 次 １．序論 1 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・ 1 ３．他の抗菌薬との比較 ・・・・・・・・・・・・・・・ 3 ４．血漿の与える影響について ・・・・・・・・・・・・・・・ 4 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 8 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 9 ２．セフトリアキソンの体内動態 ５．治療への応用 ６．結論 ７．引用文献 論文 １．序論 薬物が生体内において示す挙動は、PK(pharmacokinetics)パラメータ（体 内動態パラメータ）によって表現され、その薬剤の構造的、製剤的、薬 理作用的特長を反映している。臨床の現場では、その体内動態パラメー タを活用し、薬物による治療に生かしている。 したがって、薬物の体内動態を理解することはその薬剤の特徴を理解す ることにつながり、薬物の適正な利用を推進する上で重要であるといえ る。 比較的新しい抗菌薬であるセフトリアキソンは、セフェム系では最長の 8 時間という血中半減期をもち、一日一回投与による治療が可能といわれ ている。本研究では、セフトリアキソンの体内動態について調査し、そ の特徴、その要因となる事項、また一日一回投与による治療の有用性に ついて考察した。 ２． セフトリアキソンの体内動態 ① セフトリアキソンの体内動態パラメータ(健康成人 1gを静注) (1)(3)(9) ・Cmax 195.3 µg/ml ・Tmax 5 min ・T1/2 8.1 hr ・蛋白結合率 93 % ・排泄経路 腎：約 55 % 肝：約 45 % ② 血中濃度の推移（健康成人 1 g 静注） 5 分後 195.3 血中濃度（µg/ml） 4 時間後 69.1 8 時間後 43.6 表 1 引用文献(9)より一部改変 図 1 血中濃度の推移(健康成人) 参考文献(9)より一部改変 ● : 0.5 g 静注 〇 :1 g 静注 △ : 1g 1 時間点滴 1 ③ 臓器への移行性 臓器移行性 腎・尿路 肝・胆汁 気管支分泌液 骨髄 骨盤腔 サイ帯血 骨 腹腔 母乳 ◎ ◎ ○ ？ ◎ ◎ ？ ○ ○ 扁桃腺 羊水 髄液 腸管 副鼻腔 筋皮下組織 胸腔 眼＊ 歯槽 ○ ○ ○ ？ ？ ？ ？ ○ ？ ◎： きわめて良好 ○： 良好 ？： ＊： 不明 動物実験データ 表 2 参考文献(2)より一部改変 ④ 適応疾患(10) 敗血症、咽頭・喉頭炎、扁桃炎、急性気管支炎、肺炎、肺膿腫、慢性呼吸器病 変の二次感染、膀胱炎、腎盂腎炎、精巣上体炎、腹膜炎、胆嚢炎、胆管炎、髄 膜内炎症候性疾患、中耳炎、副鼻腔炎など ⑤ セフトリアキソンの MIC80 標準菌に対する MIC と臨床分離菌に対する MIC−80（µg/ml) 標準菌の 感受性の高い菌 臨床分離菌の MIC-80 MIC 0.01∼0.13 ≦0.01 Strep.pneumoni. ≦0.01 Haemo.influenz. 0.01 Morgane.morganii 0.01 0.2 ＜0.01 0.1 Prot.mirabilis Fusob.varium Peptostreptococ. Clost.tetani ＜0.19 0.19∼1.56 0.78 1.6 0.7 0.7 1.56∼6.25 12.5 3.12 3.13 0.7 0.7 1.56∼25 25∼50 50 6.25 中程度の感受性を示す菌 Staph.aureus Clost.difficile Clost.perfring. 感受性の低い菌 Pseudo.aerugino. Bactero.fragino 表 3 参考文献(3)より一部抜粋 ※MIC : minimum inhibitory concentration 最小発育阻止濃度 ※MIC80 : 80%の菌の発育を阻止する最小濃度 2 ３． 他の抗菌薬との比較 血中半減期について他の抗菌薬との比較を行った。下の表 4、および図 2 からわかるように、セフトリアキソンは同じセフェム系や他の抗菌薬と 比べても、特に長い半減期を持つことがわかる。 抗菌剤 半減期（単位：分） ペニシリン系 ASPC 抗菌剤 静注 半減期（単位：分） 静注 セフェム系 95 CMX 60 PIPC 41 CMZ 60 SBPC 162 CMNX 148 TIPC 55 CPZ 117 CTT 180 AZT 111 CFX 34 CRMN 82 CPM 265 CFS 106 モノバクタム系 セフェム系 CET 20 CZX 77 CEZ 100 CTRX 486 CBPZ 97 CXM 53 表 4 参考文献(2)より一部抜粋、一部改変 図 2 他の抗菌薬との半減期の比較 3 ４． 血漿の与える影響 抗菌薬と血漿との結合が体内動態パラメータや抗菌力に影響を与えることは古 くから多くの研究で報告されている(5,6,7,8)。特にセフトリアキソンにおいては、 血漿タンパク結合率が高く、その体内動態への影響は大きいといえる。その影 響を以下に記載した。 ① 半減期への影響 セフトリアキソンの体内動態の特徴はその長い半減期と言えるが、これはセ フトリアキソンが血漿タンパクと結合しやすい為であるといえる。その理由と して、腎排泄の過程で薬物が排泄される為には腎の糸球体を通過しなければな らないということがある。糸球体はいわば生体のろ過装置であり分子量 10,000 ∼20,000 までの物質は通過できるが、それ以上の物質は通過できない。血清タ ンパクのほとんどはアルブミンであり、アルブミンの分子量は 66,000 であるの で、アルブミンと結合した結合型の薬物は腎の糸球体を通過することができず 腎排泄されない。よって、タンパク結合率の高い薬物は排泄されづらく、薬物 の半減期は延長すると考えられる。 そのため、セフトリアキソンの長い半減期は 93％というタンパク結合率に影響 されていることが考えられる。 ② 抗菌力への影響 過去の論文において、血漿との結合がその薬物の作用にも影響を与えると報告 されている。例えば、ペニシリンX,G,F,Kについてタンパク結合と抗菌力の関係 について調べた論文(6)によると、試験管内では最も活性の強いペニシリンKが血 清を加えるとほかのペニシリンX、G、Fに比べ著しく抗菌力が減少し、生体内 においてはほとんど活性を示さなかったと報告されている。具体的には、91% のタンパク結合率を持つペニシリンKの活性は 85~90%の活性を失ったが、タン パク結合率が 47%であるペニシリンXの活性は 40~60%の活性低下にとどまっ たと報告している。 この結果から、ペニシリン K は血漿タンパクとの結合によってその活性を失っ たということが考えられる。 また、試験管内で血清濃度と抗菌力の関係を同様の抗菌スペクトルを持つセフ トリアキソンとセフォタキシムに関して行った研究(5)においても、タンパク結合 率の高いセフトリアキソンは血清濃度の上昇とともに抗菌力が減少し、タンパ ク結合率が 10~40%であるセフォタキシムは抗菌力に大きな変動はなかったと 報告されている(表 5 )。表 5 はStaph.aureus 51 株に対して行った実験結果であ り、パーセンテージは血清濃度を示す。セフトリアキソンは血漿のない状態で は耐性菌と判定される株は存在しなかったが、25%では 24 株 50%では 30 株の 4 中程度の耐性を示す菌が存在した。一方、セフォタキシムでは血漿濃度が 50% まで上昇しても耐性を示すと判断される株は発見されなかった。 この結果の考察としては、セフトリアキソンの活性がペニシリン K の場合と同 様に血漿タンパクとの結合により低下したことと、セフォタキシムは体内で代 謝されて多くのセフェム系の活性代謝物であるジサリチルセフォタキシムに代 謝されて活性を示すが、セフトリアキソンは代謝されないという代謝経路の違 いも考えられる。 以上から、血漿タンパクは薬物との結合によりその活性を低下させる場合があ り、タンパク結合率の高い薬物は影響されやすいことがわかった。しかし、活 性低下の機構として、血漿タンパクとの結合によりどの様な変化がおこるのか、 活性代謝物であるジサリチルセフォタキシムに代謝されるか否かがどのような 影響をおよぼしているのか、ということに関しては具体的な答えが見つからな かった。 Antistaphylococcal activity of ceftriaxon, cefotaxime. No. of strains at MIC Amt of drug Susceptibility Ceftriaxion Cefotaxime (µg/ml) category 0% 25% 50% 0% 25% 50% MIC >32 R 32.0 MR 24 30 16.0 MS S 8.0 26 S 4.0 39 1 1 9 20 42 S 2.0 12 40 31 9 S 1.0 2 R : resistant MS : moderately susceptible S : susceptible 表5 参考文献(5) 一部改編 5 ５． 治療への応用 ① 成人での血中濃度の推移と MIC から セフトリアキソンは健康成人において、血中で投与後最高血中濃度（Cmax）195.3 µg/ml、8 時間後にも 43.6 µg/mlとゆっくりと減少していく。 （表 1）また、図 1 に示すように添付文章によると、0.5g静脈投与、1g静脈投与、1g点滴投与のす べての条件において、24 時間後の血中濃度が 5 µg/mlを超えている。 ところで、セフトリアキソンの MIC(minimum inhibitory concentration)を表 3 に 示した。表 3 によると中程度の感受性を示す Staph.aureus にたいして、臨床で は 3.13 µg/ml の血中濃度が必要とされている。感受性の弱いとされる菌を除い てはこの MIC が最大であり、図 1 における 24 時間後の血中濃度の値が 3.13 µg/ml を十分上回っていることから、24 時間後でも多くの最近に対して抗菌力 を持つということが言える。特に、Strep.pneumoni. や Haemo.influenz.に関し ては MIC が 0.01 µmg/ml 以下であり 24 時間後でもセフトリアキソンの血中濃 度は十分高く、抗菌力を保っていることがわかる。 このことから、セフトリアキソンは成人において、24 時間ごとの投与、つまり、 一日一回の投与によっても治療が可能であることがわかる。 ② 小児治療における有用性 過去の論文(4)において 10 人の入院患者（ウイルス感染者 6 名、てんかん患者 4 名、うち幼児 5 名、小児 5 名）に対してセフトリアキソンを 50 mg/kg静脈内投 与した場合の血中濃度の推移を表 6 に示した。 表 6 から 50 mg/kg を投与後のセフトリアキソンの血中濃度は全体の平均で投与 直後 385 µg/ml、4 時間後 84.3 µg/ml、8 時間後 45.9 µg/ml と推移しており、成 人での血中濃度の推移（表 1）と比較しても大きな差はみられない。 また、24 時間の薬物血中濃度は幼児で平均 9.56 µg/ml、小児で 8.72 µg/ml であ り全体で平均 9.14 µg/ml の濃度を記録した。この血中濃度は成人の場合と同様 に、表 3 の MIC80 を参考にすると、Strep.pneumoni. や Haemo.influenz.に対 する血中濃度を大きく超えている。このことから小児、幼児においてセフトリ アキソンの 1 日 1 回投与の有用性が推測される。 さらに 21 人の小児科患者を対象に行った最近の研究で、小児における一日一回 投与の有用性が報告された(3)。 この研究の一部のデータを表 7 に示した。この研究は小児科患者を対象にセフ トリアキソン一日一回の投与による治療を行い、薬物投与の前後に採血を実施 し、ピーク値、トラフ値及び体内動態パラメータを測定した。これによるとト これは Strep.pneumoni.や Haemo.influenz.の MIC80(表 ラフ値は 25 µg/ml で、 3)の十分上を維持している。また、このとき副作用の発現もなかったと報告され 6 ている。 よって、セフトリアキソンの肺炎の小児における一日一回投与は体内動態学的 にも細菌学的にも優れた効果を示すことがわかった。 Subject characteristics and total plasma concentrationsof ceftriaxon after a 50-mg/kg intravenous dose Ceftriaxon concentration(µg/ml of plasma) Patients Age obtained at time(h) after dose: No. Category (mos) 0.25 0.5 1.5 4 8 16 24 32 34 1 7 236 196 135 83.9 58.9 22.7 13 5.3 4.5 2 11 202 184 125 99.2 54.8 27.8 14.8 8.4 6.2 3 13 236 189 149 78.6 35.5 NA 2.4 0.85 NA Infants 4 13 179 139 114 66.6 31.1 NA 5 1.8 NA 5 15 244 197 139 84 50 24.8 12.6 6.3 NA Mean 11.8 219 181 132 82.5 46.1 25.1 9.56 4.53 5.35 6 24 241 209 173 108 70.2 30.5 16.1 7.3 NA 7 27 NA 180 128 74.4 32.5 NA 5.1 2.4 1.8 Young 8 29 226 190 134 81.7 35.8 13 6.3 2.9 2.1 Children 9 54 NA 188 128 76.1 38.3 15 5.6 2.9 2.2 10 70 250 186 138 90.2 51.8 22 10.5 4.6 3.4 Mean 90.8 550 191 140 86.1 45.7 20.1 8.72 4.02 2.38 Total Mean 51.3 385 186 136 84.3 45.9 45.2 9.14 4.28 7.73 NA:not available 表 6 参考文献(4)より 一部改変 Pharmacokinetics of CTRX in 21 Pediatric Patients Age(year) Mean Min Max 3.21 0.54 8.49 Cpeak(µg/ml) Ctrough(µg/ml) T1/2(h) 546 25 4.87 229 9 2.88 1934 57 6.76 表 7 参考文献(3)より 一部改変 7 Vd(l/kg) CL(l/h/kg) 0.128 0.05 0.218 0.0179 0.006 0.0274 ６． 結論 セフトリアキソンに対するこれまでの調査結果をまとめると、半減期は約 8 時 間であり他の抗菌薬と比べても明らかに長い(表 4、図 2)。排泄経路は腎で約 55%、 肝で約 45%である。(2.−①)臓器への移行性は特に腎臓、尿路、肝臓、胆汁、髄 液で良好であり、様々な感染症の治療に有効である(表 2)。治療法については、 血中において長く治療濃度域を保つため成人、小児においても一日一回投与が 可能であり、成人と小児間での体内動態の特徴に大きな変化はなかった。(5.「治 療への応用」) 血漿の影響については、薬物が血漿タンパクと結合することで半減期は延長し、 薬理作用は減少することが挙げられ、タンパク結合率が高い薬物ほどその影響 を受けやすいことがわかった。しかし、活性低下の機構については具体的な答 えが見いだせなかった。(4.「血漿の与える影響」) セフトリアキソンの体内動態の特徴から考えられることとしては、まず、その 長い半減期、緩徐な排泄から一日一回投与による治療が可能ではないかと考え られた。その考察に対しては参考文献(3)、(4)のデータからその細菌学的、体内 動態学的な有効性を成人と小児において示すことができた。 次に、タンパク結合率が 93%という特徴から血液中の血漿が薬物に対してどの ような影響を与えているのかということを考察した。その考察に関しては、タ ンパク結合と半減期の関係を記述し、参考文献(5)、(6)のデータを引用し、タン パク結合によって抗菌力が低下することについても示した。 今後の課題としては、セフトリアキソンに関する体内動態研究の被験者データ をさらに集め、そのデータに基づき一日一回の治療法をより確立していくとい うことが挙げられる。今回の研究では治療法に関して、成人男性、小児、幼児 に関してのセフトリアキソンの体内動態から一日一回投与の有効性を取り上げ たが、老人や腎機能低下患者、妊婦などのその他の症例についても体内動態の データを得て、適用範囲を広げていくことは重要である。特に、排泄経路を腎 のみに頼らないセフトリアキソンは腎機能の低下した患者にも有効であると考 えられるので、腎機能低下者や代謝や排泄の機能が低下しやすい老人に対する 体内動態研究が必要であると考えられる。 また、血漿タンパク質との結合によってどの様に活性が低下すのかといったと いう問題についてはさらに調査を進めていきたい。 8 ７． 引用文献 (1) 医薬品インタビューフォーム ロセフィン® 中外製薬株式会社 (2) 大野竜三 大杉勇 (1989).「抗菌薬ハンドブック」世界保健衛生社 (3) Fukumoto K., Aida S., Oishi T., Ueno K., Pharmacokinetics Ceftriaxione, a Third-Generation Cephalosporin, in PediatricPatients.Biol. Pharm. Bull., 32(7), 1139-1141(2009). (4) URS B.Schaad., Klaus Stoeckel., Single-Dose Phamacokinetics of Ceftriaxone inInfants and Young Children. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. , 21, 248-253(1982). (5) Ronald N.Jones,Arthur L. Barry, Antimicrobial Activity of Ceftriaxon, Cefotaxime, Desacetylcefotaxime, and Cefotaxime-Desacetylcefotaxime in the Presence of Human Serum. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. , 31, 818-820(1987). (6) Palph Tompsett,Selma Shultz,Walsh Mcderrmott, The Relation of Protein Binding to the Pharmacology and Antibacterial Activity of Penicilins X, G, Dihydro F, and K. Journal of Bacteriology.,53(5),581-595(1947). (7) Geotge, R. H., Influence of protein binding on antistaphylococcal activity of drugs. Antimicrob. Chemother.17, 539-540(1986). (8) Geotge, R. H., L.R.Peterson., Serum protein binding and extravascular distribution of antimicrobiaks. Antimicrob. Chemother. 15, 136-138 (1985). (9) 医薬品添付文章 ロセフィン® 中外製薬株式会社 (2007) (10) 高久琢磨 矢崎義雄 (2008)「治療薬マニュアル 2008」 医学書院 9
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