平成 24 年度新潟薬科大学薬学部卒業研究Ⅰ

平成 24 年度新潟薬科大学薬学部卒業研究Ⅰ
論文題目
フェニトインの体内動態に関する研究
Studies on pharmacokinetics of phenytoin
薬物動態学研究室 4 年
09p005
五十嵐大輝
（指導教員：上野和行、福本恭子）
1
要旨
フェニトインは強直間代発作や焦点発作といったてんかんのけいれん発作、自律神経発作、
精神運動発作に適応をもつ薬物としてよく用いられる。経口投与すると消化管からほぼ
100％吸収され、バイオアベイラビリティもほぼ 100％である。吸収後は全身の細胞内液と細
胞外液及び血漿中に分布し、血漿蛋白結合率は約 90％である。フェニトインは主として肝臓
で代謝され、主に代謝物として尿中に排泄される。このような薬物動態を示すフェニトイン
であるが、注目すべき点は有効血中濃度域が中毒域と近接するうえ、非線形性を示し、体内
動態の個人差が大きく、重大なものを含めて多岐にわたる副作用が確認されていることであ
る。また、併用薬剤との相互作用も起こしやすい。さらに、頻度はごく稀（日本人では約 0.04%）
であるが、CYP2C9 の遺伝的多型により PM(poor metabolizer)が存在する。このような物性
及び薬物動態から、フェニトインの血中濃度を適正に維持することは容易ではない。従って、
フェニトインの適正投与には TDM が重要な役割を担う。また、薬剤師は安定した血中濃度
が得られるよう、決められた時間・方法での服薬の重要性を患者に理解してもらえるように
努めなければならない。
キーワード
1．フェニトイン
2．非線形性
3．抗てんかん薬
4．血中濃度
5．TDM
6．適正投与
7．特定薬剤治療管理料
8．代謝酵素の飽和現象
9．肝代謝型
10．CYP2C9
11．代謝酵素誘導
12．強直間代発作
13．焦点発作
14．自律神経発作
15．精神運動発作
16．
17．
18．
19．
20．
2
本文
1
緒言
フェニトインは主に抗てんかん薬として国内外で古くから使用されている医薬品である。
しかし、薬物動態として、通常投与量にてフェニトインの血中濃度は非線形性を示し、投
与量も個体差が大きいため、適正使用のためには TDM の実施が望まれる。このため、フ
ェニトインは血中濃度を測定し TDM を実施した場合、特定薬剤治療管理料を保険請求で
きる薬剤に指定されている。そこで、フェニトインの適正投与のために必要な情報をまと
めた。
2
開発の歴史について 1)
1908 年、Heinrich Biltz により合成された。当初は睡眠薬としての効果が検討された。
抗けいれん作用は 1938 年まで発見されず、Merrit 及び Putnam が動物実験で電撃けいれ
ん抑制薬を探索していたときに発見され、同年、てんかん患者にも有効であることが報告
された。現在、国内ではアレビアチン、ヒダントールという商品名で発売されている。
3
物性について
白色の結晶性の粉末または粒で、においおよび味はない。エタノール(95)やアセトンに
はやや溶けにくく、ジエチルエーテルには溶けにくく、水にはほとんど溶けないが、水酸
化ナトリウム試液には溶ける。従って、フェニトインの注射剤は添加剤である水酸化ナト
リウムにより強アルカリ性(pH 約 12)を示す。また、エタノール(95)は本品 1g を溶かすの
に 80mL 必要であり、アセトンは本品 1g を溶かすのに 32mL 必要である。吸湿性は認め
られていない。融点は約 296℃であり、融点において熱分解する。酸塩基解離定数(pKa)
は 8.3 である。吸光度は 255nm 付近に極大波長が認められる。有効成分の安定性は、室温
5 年のガラス瓶での長期保存試験で、性状、含量、TLC、乾燥減量、酸・アルカリ変化が
認められない。分子量は C15H12N2O2=252.27 である。フェニトインの化学構造式を図 1 に
示した。図 1 より、カルボニル基の電子吸引性により、2 つのカルボニル基に挟まれたア
ミンからプロトンがはずれやすい構造のため、フェニトインは酸性を示す。
3
図1
4
フェニトインの化学構造式
薬理、薬効について
4-1
効能効果について
強直間代発作(全般けいれん発作、大発作)や焦点発作(ジャクソン型発作を含む)といった
てんかんのけいれん発作、自律神経発作、精神運動発作に適応がある。
4-2
薬理作用について
最大電撃けいれんを著名に抑制する抗最大電撃けいれん作用、大脳皮質刺激による後放
電の持続時間を短縮し、間脳(視床)刺激による後発射の閾値を著明に上昇させる後発射(発
作性放電)に対する作用、強縮後増強(PTP)の抑制作用、脳細胞内のナトリウム含量を減ら
し、かつ細胞からのナトリウム放出率を増大させるナトリウム輸送に及ぼす影響といった
作用がある。
4-3
作用機序について
大脳皮質運動領域に作用し、神経細胞膜の Na+チャネル及び Ca2+チャネルの機能を抑制
することにより、Na+ 、Ca2+の流入を減少させ、活動電位発生を抑制するためと考えられ
ている。
4-4
有効治療濃度域及び中毒域について
一般に成人の強直間代発作に対する有効治療濃度域は 10～20μg/mL であり、20μg/mL
以上は中毒域である。
4-5
重大な副作用及びその初期症状について
フェニトインには以下の重大な副作用が存在する。これらの発症頻度は明確には不明で
あるが、ごく稀であり、発症因子としては血中濃度の増加よりも患者の発症しやすさの素
因が大きく影響するとされる。それぞれの名称と初期症状について以下に示す。
4
副作用名称
初期症状等
皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson 症候群)、
発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒感、
中毒性表皮壊死症(Lyell 症候群)
咽頭痛、眼充血、口内炎等
過敏症症候群
発疹、発熱、リンパ節腫脹、肝機能障害
等の臓器障害、白血球増加、好酸球増多、
異型リンパ球出現等
全身性エリテマトーデス(SLE)様症状
発熱、紅斑、関節痛、肺炎、白血球減少、
血小板減少、抗核抗体陽性等
再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、単球発熱、倦怠感、咽頭痛、口内炎、出血、
性白血病、血小板減少、溶血性貧血、赤芽球癆
貧血等
劇症肝炎、肝機能障害、黄疸
発熱、吐気、倦怠感、著しい AST(GOT)、
ALT(GPT)、γ-GTP の上昇等
発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部 X 線異常、
間質性肺炎
好酸球増多等
悪性リンパ腫、リンパ節腫脹
発熱、全身倦怠感、貧血、体重減少等
小脳萎縮
眼振、構音障害、運動失調、歩行時のふ
らつき、呂律の回りにくさ等
横紋筋融解症
筋肉痛、脱力感、CK(CPK)上昇、血中お
よび尿中ミオグロビン上昇等
急性腎不全、間質性腎炎
発熱、吐気、倦怠感、関節の痛み、異常
尿等
悪性症候群
発熱、意識障害、筋強剛、不随意運動、
発汗、頻脈、白血球増加、血清 CK(CPK)
上昇、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低
下等
5
薬物動態について
5-1
吸収について
フェニトインは消化管（主に小腸）から吸収され、ジペプチド輸送系が関与する。吸収
率はほぼ 100％である。また、肝初回通過効果も受けにくいため、バイオアベイラビリテ
ィはほぼ 100％である。健康成人における吸収速度定数を表 1 に示す。表１において、(1)
と(2)を比較すると、散剤のほうが吸収が速やかであることがわかる。錠剤は崩壊の過程を
経るが、散剤は崩壊を経ずに分散・溶解するためと考えられる。同様に、(1)と(3)を比較す
ると、(3)のほうがはるかに ka が大きいことから、100mg 錠よりも 25mg 錠、空腹時より
も食後のほうが吸収がより速やかであることがわかる。これはより小さい錠剤のほうが崩
壊過程が短時間であり、また、フェニトインが水に難溶性の薬物であることにより食後の
ほうが吸収が良いためであると考えられる。すなわち、食事成分の脂肪や胆汁成分の胆汁
5
酸などによって可溶化され、吸収率が高くなることが示唆される。
表1
5-2
健康成人に 100mg1 回投与したときにおける吸収速度定数(ka)
(1)アレビアチン錠 100mg 空腹時
0.496 /h
(2)アレビアチン散 10％空腹時
0.847 /h
(3)アレビアチン錠 25mg 食後
1.809 /h
分布について
健康成人における分布容積(Vd/F)を表 2 に示す。表 2 の数値から算出される健康成人の
Vd は、0.6～0.7L/kg である。これはフェニトインが特定の組織に偏らず、全身の細胞内液
と細胞外液及び血漿中に分布することを示している。一方、腎不全患者では Vd は 1.0～
1.8L/kg まで上昇する。しかしフェニトインの Vd が上昇することによって、腎不全患者で
はクリアランスも正常腎機能者に比べて上昇するため、ほぼ通常用量が用いられる。フェ
ニトインは酸性を示し、アルブミンと強く結合する。血漿蛋白結合率は、in vitro、ヒト血
漿、約 20μg/mL の条件下で限外ろ過法において約 90％である。血液‐脳関門通過性と血
液‐胎盤関門通過性はいずれも高い。また、乳汁や髄液、唾液中の濃度と血清中濃度はい
ずれも高い相関を示し、各組織/血清中濃度比を表 3 に示す。
表2
健康成人に 100mg1 回投与したときにおける分布容積(Vd/F)
アレビアチン錠 100mg 空腹時
43.3 L
アレビアチン散 10％空腹時
43.9 L
アレビアチン錠 25mg 食後
40.2 L
表3
5-3
各組織/血清中濃度比
乳汁
0.181±0.05
髄液
0.10±0.02
唾液
0.11±0.03
代謝について
代謝部位は主として肝臓であり、代謝経路としては肝臓でフェニル基の一つが水酸化さ
れ、5-(p-hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin (HPPH）が生成した後、大部分はグルクロ
ン酸抱合される。代謝酵素としてはチトクローム P-450 分子種が関与し、
主として CYP2C9
および一部 CYP2C19 である。
フェニトインの主代謝物 HPPH に薬理活性は認められない。
フェニトインの代謝経路を図 2 に示す。また、臨床的な用量の投与で薬物代謝酵素の飽和
現象が生じるため、ある投与量を超えると急激に血中濃度が上昇し、フェニトインが非線
形性を示す原因となっている。消失半減期は平均 15,9hr であるが、成人では 10～34hr、
6
小児では 5～14hr、新生児では 10～60hr と幅があり、薬効持続時間は個人差が大きい。
第Ⅱ相反応
第Ⅰ相反応
HPPH
フェニトイン
図2
5-4
グルクロン酸抱合体
フェニトインの代謝経路
排泄について
主として尿中に排泄される。健康成人にフェニトイン 100mg(アレビアチン錠 100mg)を
1 回投与したとき、
投与後 6 日間における排泄率は、尿中に総 HPPH として 96.9～99.0％、
フェニトインとして 0.4～0.7％、糞中に総 HPPH として trace～1.2％、フェニトインと
して 0.5％であった。すなわち、HPPH のグルクロン酸抱合体は胆汁中に排泄されにくい、
もしくは胆汁中排泄後に腸肝循環しやすいということが考えられる。胆汁中に排泄されに
くい理由として、胆汁中に排泄されるために必要な分子量に満たないことが考えられる。
胆汁中に排泄されるためには、ヒトでは 500±50 以上の分子量が必要であるが、HPPH の
グルクロン酸抱合体の分子量は 450 未満である。健康成人における消失速度定数(ke)とク
リアランス(CL/F)は表 4 に示す通りである。排泄率は、健康成人にフェニトイン 100～
250mg1 回投与したとき、投与後 24 時間までに尿中に、最終的に排泄された総 HPPH の
35.8～66.8％が排泄され、48 時間までには 81.4～90.1％、72 時間までには 94.3～100％、
96 時間までには 98.8～100％が排泄される。
表4
健康成人に 100mg1 回投与したときおける
消失速度定数(ke)とクリアランス(CL/F)
5-5
ke
CL/F
アレビアチン錠 100mg 空腹時
0.058 /h
2.28 L/h
アレビアチン散 10％空腹時
0.056 /h
2.38 L/h
アレビアチン錠 25mg 食後
0.072 /h
2.76 L/h
薬物動態学的相互作用について
フェニトインは主として薬物代謝酵素 CYP2C9 及び一部 CYP2C19 で代謝される。また、
CYP3A 及び CYP2B6 の誘導作用を有する。てんかん治療では複数の薬剤が用いられる場
合が多く、併用薬剤との相互作用を起こしやすく、併用注意の薬剤は非常に多い。その機
7
序としては、フェニトインあるいは併用薬剤の肝薬物代謝酵素誘導作用や蛋白結合の置換、
フェニトインによる併用薬剤の吸収阻害などが多くを占める。特に、タダラフィルとの併
用ではフェニトインの肝薬物代謝酵素(CYP3A4)誘導により、タダラフィルの代謝が亢進さ
れ、血中濃度が低下することがあることから併用禁忌である。他に、CYP3A4 で代謝され
るため併用注意である薬物として、アゼルニジピン、イトラコナゾール、イマチニブ、イ
ンジナビル、オンダンセトロン、キニジン、クエチアピン、サキナビル、ジソピラミド、
ニソルジピン、ニフェジピン、フェロジピン、プラジカンテル、ベラパミル等、デキサメ
タゾン等の副腎皮質ホルモン剤、ノルゲストレル・エチニルエストラジオール等の卵胞ホ
ルモン剤・黄体ホルモン剤などがある。注射剤は強アルカリ性を示すため他剤との配合は
不可であり、pH 低下により結晶が析出する。糖液との混合によっても結晶が析出するため、
生食液を用いて静脈内投与する。
5-6
①
用法・用量及び使用上の注意事項について
用法・用量について
添付文書に記載されている用法・用量を次に示す。フェニトインとして、1 日 0.2～0.3g
を毎食後 3 回に分割経口投与する。ただし小児の場合、1 日量として学童には 0.1～0.3g、
幼児には 0.05～0.2g、乳児には 0.02～0.1g を毎食後 3 回に分割経口投与する。
このように、添付文書には 1 日 3 回と記載されているが、フェニトインの消失が比較的
遅いことから、1 日 2 回の投与で十分であることが明らかとなり、今日では 1 日 2 回朝夕
食後の服用が一般化している。
②
用法および用量に関連する使用上の注意について
フェニトインの服用中に、運動失調，構音障害といった精神神経系の症状や複視、眼振、
眼筋麻痺のような眼症状が現れることがある。これらの副作用は用量依存型副作用であり、
過量投与の徴候として現れることが多く、通常投与の中止または減量により消失する。目
安として、30μg/mL 以上で小脳失調、40μg/mL 以上で意識障害が現れる。また、フェニ
トインの有効血中濃度域は中毒域と近接するうえ、代謝酵素の飽和により薬物動態が非線
形性を示すため、わずかな投与量の増加で血中濃度が急激に上昇し容易に中毒域に達し副
作用が発現する恐れがあり、この代謝酵素の飽和は個体差がある。以上のことから、フェ
ニトインを含め抗てんかん薬の投与中は、効果を確実にし、副作用を避けるために、定期
的に血中濃度を測定し、投与量を調節することが望まれる。
③
重要な基本的注意について
混合発作型では、単独投与により小発作の誘発または増悪を招くことがある。連用中に
は投与量の急激な減少ないし投与の中止により、てんかん重積状態が現れることがあるの
で、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行わなければならない。なお、
高齢者、虚弱者の場合は特に注意する必要がある。また、連用中は定期的に肝・腎機能、
8
血液検査を行うことが望ましい。さらに、副作用として眠気、注意力・集中力・反射運動
能力等の低下が起こることがあるので、フェニトイン投与中の患者には自動車の運転など
危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意しなければならない。他にも、投与量とは
関係なく長期連用により副作用として歯肉増殖が現れやすく、発現頻度として 50～70％と
の報告が最も多い。歯肉増殖の増悪因子として歯周疾患が認められており、歯垢や歯石等
のプラークコントロールにより症状が改善する。従って、フェニトイン投与中はブラッシ
ング指導を行うことが重要であり、歯肉増殖は美容上の問題となるため、原則として若年
女性には長期投与は行わない。頻度はごく稀（日本人では約 0.04%）であるが、CYP2C9
の遺伝的多型により PM(poor metabolizer)が存在し、PM ではフェニトインが代謝されに
くく、正常者に比べて血中濃度の上昇が認められるため、TDM を行い投与設計には十分注
意が必要である。
6
考察
現在、フェニトインはてんかんの薬物治療において欠かせない薬の 1 つであるが、特有な
物性・薬物動態を示すため、適正投与のためには定期的な血中濃度測定及び TDM を実施す
る必要がある。TDM は多くの施設で実施されているものの、実施状況は施設によって大きく
異なる。しかし、フェニトインの有効血中濃度域と中毒域との近接、薬物動態の非線形性、
代謝酵素の飽和における個体差といった性質から、わずかな投与量の増加で血中濃度が急激
に上昇し、副作用発現のリスクが大きいということはよく知られている。従って、安全かつ
有効な薬物治療を行うために、相互作用を踏まえた薬物血中濃度測定及び薬物動態解析がよ
り多くの患者において実施されることが望まれる。そのためには TDM の推進が必要である。
また、その薬物治療に携わる医療人の中核を担う薬剤師はこの特有な物性・薬物動態を熟知
していることが要求される。服薬指導においても、副作用に対する過剰な不安を防ぐために
患者に納得してもらうのはもちろんのこと、安定した血中濃度が得られるよう、決められた
時間・方法での服薬の重要性を患者に理解してもらえるように努めなければならない。
7
謝辞
本研究の遂行にあたり、終始ご懇切なご指導、ご鞭撻を受け賜りました新潟薬科大学薬学
部薬物動態学研究室
上野和行教授に厚く御礼申し上げます。
また、本論文作成にあたり、多大なご助言とご指導を戴きました新潟薬科大学薬学部薬物
動態学研究室
8
福本恭子助教に深謝いたします。
引用文献
1) フェニトイン
医薬品インタビューフォーム．製造販売元：大日本住友製薬株式会社
2010 年 7 月（第 17 版)
2)医薬品添付文書アレビアチン錠 25mg アレビアチン錠 100mg．製造販売元：大日本住
友製薬株式会社 2010 年 7 月（第 10 版)
9
3)金尾義治，森本一洋
4)堀岡正義
NEW パワーブック生物薬剤学．68－69
調剤学総論．176
5)高久史麿，矢崎義雄
2011 年 2 月（第 2 版）
2011 年 4 月（改定 10 版）
治療薬マニュアル 2011．276－279 2011 年 2 月
10

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