＜第 15 回 担当：佐藤英 Case 31-2015＞ ＜解説＞ 【鑑別診断】 全身治療を進めるために、本例のような患者の下痢の原因を考える必要がある。がん治療を行っている患者の 約 80％に下痢は起こるといわれている。フルオロウラシルやイリノテカンでは副作用として下痢が起こるが、 本例ではこの患者はどちらの抗がん剤も内服はしていない。また分子標的薬も下痢を起こすといわれており、経 口 EGFR 阻害剤（ゲフィチニブ、エルロニチブ、ラパチニブ、アファチニブ）も約半数の患者に下痢を起こす といわれているが、本例のような重篤な下痢を起こすことは一般的ではない。また多標的キナーゼ阻害剤（スニ チニブ、ソラニフェブ、イマチニブ）も下痢の副作用を約半数の患者に見られ、その病態背景は明らかになって はいないが、腸管のカハール細胞が発現している c-kit 作用するといわれている。また、本例ではスニチニブ内 服中に下痢が悪化したというエピソードはない。また、PI3K 阻害剤の使用についても研究がされており全容は 解明されていないが、一般的には下痢は抗がん剤治療を中止したら症状も軽快するといわれており本例の原因と しては考えにくいと思われる。 また、免疫系の異常による腸炎からの下痢も原因として考えられる。イピリムマブのような抗ヒト CTLA-4 モ ノクローナル抗体は重度の下痢を来し、また生検像では好中球とリンパ球の浸潤像を示す。抗ヒト CTLA-4 モノ クローナル抗体と比較して PD-1 やそのリガンドの PDL1 を標的とした nivolum,pembrolizumab,MPDL3280A のよう な免疫チェックポイント阻害剤では頻度は低いものの下痢を来すこともある。これらは免疫系に異常を来した場 合に胃腸部に下痢などの何かしらの消化器症状が出ることを示唆しており、胸腺腫は自己免疫系に作用するため 本例に矛盾しない。 腫瘍から分泌されるホルモンにより下痢を来すことも考えられる。たとえは膵内分泌腫瘍やカルチノイドは VIP やセロトニンなどのホルモンを産生し下痢を来す。甲状腺髄様癌もカルシトニンを産生し同様の症状を引き 起こす。しかし、胸腺腫では下痢を起こすようなホルモンを産生しているといった報告はない。 もちろん感染は常に鑑別に挙がり、癌や化学療法中であることは C.difficile に関する合併症を持つ素因であ るが、本例では C.difficile は陰性だった。胸腺腫の患者の中には免疫不全を伴うことも多く、Isospora belli(人 球虫性下痢原虫)や Giardia lamblia(ランブル鞭毛虫)を含む下痢につながるような日和見感染症の報告もある が本例では便培養中は陰性だったことより否定的である。 【胸腺腫と免疫異常】 この患者には転移性胸腺腫にともなった難治性の下痢が見られ、CT ではびまん性の大腸炎を示唆するような腸 壁の肥厚を認めた。感染源については明らかなものはなく、薬物治療の副作用についても薬剤を中止しても症状 は改善しておらず否定的である。今回の例では免疫系の異常が胸腺腫および下痢に影響しているのではないか? 胸腺腫の免疫合併症に免疫不全と自己免疫の２つが関わっている。免疫不全の現れとして T-cell、B-cell の 障害があり、自己免疫異常の現れとして赤芽球癆、重症筋無力症、スティッフマン症候群、扁平苔癬、尋常性天 疱瘡、自己免疫性腸炎が挙げられる。 ＜免疫不全と胸腺腫＞ この患者では免疫不全の症状が示唆される。その理由として気管支炎と肺炎が数回再発しており、少なくとも 3 回は細菌性肺炎と診断がついている。またカンジタのエピソードもある。免疫不全と胸腺腫の関係性について は 1954 年に最初に報告され、発見者の名前をとって Goods 症候群と言われている。胸腺腫のある患者の内、6～ 11％に低γ-glb 血症を認め、低γ-glb 血症の患者の内 3～6％に胸腺腫を合併しているという報告もある。Goods 症候群の特徴として末梢血中の B-cell、CD4 リンパ球の数が極めて減少し、CD4/8 比が逆転していることや、再 発性の気管支炎、肺炎が見られるといった臨床像が挙げられる。Goods 症候群の患者の 60%に再発性の気管支炎、 1 ＜第 15 回 担当：佐藤英 Case 31-2015＞ 肺炎、24％にカンジタ感染、14％に菌血症、12％に感染性腸炎、10％にサイトメガロウイルスを合併する。本例 の患者の臨床像は Goods 症候群様を呈しており、血液データには免疫グロブリンと T-cell のサブセットの評価 が有用である。 Goods 症候群は病理学的に明らかではないが、骨髄中に前駆 B-cell 細胞の発育遅延が認められる。治療におい てステロイドや免疫抑制剤によって改善はしない。ある研究では胸腺腫からは隔離された T-cell は免疫グロブ リンと B-cell 前駆細胞の発育を阻害するといわれている。 ＜自己免疫と胸腺腫について＞ 胸腺腫に自己免疫系の異常の合併はよくみられ、Goods 症候群の約半数以上に赤芽球癆、重症筋無力症などの自 己免疫異常症を合併する。本例の主訴である非感染性の下痢は Goods 症候群の 50％の患者で診られ、下痢の原因 として自己免疫性腸炎であったという報告もある。自己免疫性腸炎は持続する水様性の下痢と、吸収不良が臨床 的特徴で、免疫学的検査ではエンテロサイトに対する抗体や非エンテロサイト関連抗原が発現している。自己免 疫性腸炎は Goods 症候群だけでなく他の免疫系に異常をきたす疾患で認められる。 胸腺腫の患者での自己免疫系の背景の病態はまだはっきりと明らかにはなっていないが、胸腺上皮の機能異常 に関わっていると考えられている。胸腺腫の 95％は胸腺上皮細胞より発生し、AIRE（胸腺の間質を構成する髄 質上皮細胞に発現する転写因子で T-cell の negative selection に関わる）が発現されていないことが特徴とし てあげられる。異常胸腺組織から出現、成熟した CD4+Tcell は自己反応性の特性を保っている。 【臨床診断】 Goods 症候群（胸腺腫に関連した細胞性/液性免疫の障害）と自己免疫性腸炎 【病理学的診断】 本例での診断には上部/下部内視鏡検査が用いられる。右、左半結腸、直腸での生検像は反応性上皮障害、陰 窩細胞のアポトーシス、軽度のリンパ球増加、そして広範囲においての杯細胞の消失を認める。(Figure3A) GVHD にもみられるような陰窩細胞のアポトーシスが自己免疫性腸症の特徴で、さらに杯細胞の消失が見られた場合に 診断は確定的になる。十二指腸の生検像では絨毛性短縮、反応性上皮障害、基底細胞のアポトーシスなど慢性十 二指腸炎の所見が得られた。(Figure3B)これらの所見も自己免疫性腸炎のものとして矛盾しない。エンテロサイ トに対する抗体を免疫組織学的に染色すると、2 つの離れた場所で陽性となった。胸腺腫が再発した時に行われ た腸の生検では GVHD 腸炎で見られるような胸腺腫関連の自己免疫性腸炎の所見が得られた。 この患者の症状は成人生自己免疫性腸炎が疑われ、消化管に対する血中抗体が関連していると考えられる。 Akram らの報告では本例でみられたような自己免疫性腸炎の所見として小腸や結腸の絨毛性短縮、反応性上皮障 害、基底細胞のアポトーシスなどの所見が得られたことを報告した。 末梢血のフローサイトメトリーでは CD3+Tcell、CD4+Tcell、CD19+Bcell の総数が減少しており、CD8+Tcell の総数は正常範囲内だった。血清免疫 glb もまた低値を示しており、IgG は 558mg/dl,IgM は 31mg/dl で IgA は正 常範囲内だった。これらの所見は Goods 症候群の所見と矛盾しない。 今回の 5 か月後に貧血を認めたため、骨髄生検が行われた。生検像には赤芽球系の細胞が認められず、E-カド へリンの発現も認められず（Figure3C）、赤芽球癆が考えられる。成人性赤芽球癆は稀な疾患で（本例の胸腺腫 など腫瘍を含む基礎疾患の影響で）免疫系の異常が認められた場合に見られる。胸腺腫の切除だけでは赤血球産 2 ＜第 15 回 担当：佐藤英 Case 31-2015＞ 生が改善することは少ない。 本例で見られたような自己免疫性腸炎や赤芽球癆は胸腺腫関連の自己免疫異常によるものと考えられる。病態 として組織適合性複合体 class-Ⅱ抗体の異常発現を伴ったエンテロサイトによって CD4+Tcell が刺激されるこ とによるものと言われている。エンテロサイトや杯細胞に対する抗体は自己免疫性腸炎の患者で一般的にみられ、 胸腺腫の病勢に相関する。 【今後の治療方針について】 ●進行胸腺腫ついて 胸腺腫に対する化学療法は様々なものがあるが、本例のように進行し、再発も見られる胸腺腫についての治療 法 に つい ての 研究 は第三 相 試験 まで 進ん でおら ず 、ま だ標 準的 な治療 法 が定 義さ れて いない 。 Eastern Cooperative Oncology Group の後ろ向き研究からシスプラチン＋他の抗癌剤を用いた場合は単剤に比べて、反応 率もよく、全生存期間も延長したとのデータが出た。プラチナ製剤を用いたレジメンは反応率が 30～90％、生存 期間も 15～70 ヶ月というデータが出た（この結果の範囲についてはレジメンの治療効果というよりも患者因子 によるものと思われる）。本例ではプラチナ製剤を含んだレジメンが用いられているが、再発が見られた。胸腺 腫において重要なこととして多くの胸腺腫は悪性度が低く、全生存期間が長いことが特徴である。 再発や難治性の胸腺腫に対して標準的治療法はない。胸腺組織においてソマトスタチン受容体が発現しており、 赤芽球癆と胸腺腫を合併している患者でオクレオチドとプレドニゾロンが寛解に至ったという症例報告もある。 この 2 剤を用いた研究では反応率は 30～37％を示した。またカペシタビンとゲムシタビンを用いた場合無増悪生 存期間が 11 か月も見られたというデータも出た。 胸腺腫の分子標的治療薬はないが、遺伝子検査を行ったところ type B3 胸腺腫や胸腺癌のように 1 番の過剰と 6 番の欠損のような遺伝子異常が認められる。胸腺腫においての癌遺伝子は一般的にはまだ見つかっていないが、 EGFR の過剰発現は胸腺腫と比較して胸腺癌で見られることが多いが、遺伝子変異はどちらにおいても認められる ことは少ない。C-kit についても同様である。またエルロチニブ、イマチニブ、抗 EGFR 抗体のセツキシマブでは 反応性が見られたという報告もある。最近ではシクスツムマブ、エベロリムス、スニチニブなどの様々な標的因 子に対して反応性を認めたという報告もある。この患者にとっては臨床状態が安定していれば、ペメトレキセー ドやベムシタビンの単剤投与も有効である可能性もある。 ●免疫異常と胸腺腫の治療方法について この患者は Goods 症候群で典型的な低γ-glb 血症を認めており、免疫 glb の補充が治療には重要である。細胞 性免疫の異常に対しては早期の抗菌薬や抗真菌薬の投与が必要である。この患者のような胸腺腫に対する自己免 疫系の異常に対しては免疫抑制療法も必要で、グルココルチコイドやシクロフォスファミド、アザチオプリン、 リツキシマブが用いられる。自己免疫性腸炎の管理には経口ステロイドが用いられ、反応率は６０％程を示して いる。ステロイドが効かなかった場合には別の免疫抑制剤が用いられるが、大規模な研究はまだ進んでいない。 インフリキシマブやアバタセプトが有効だという報告もあった。 赤芽球癆は Goods 症候群の合併症の中で最も頻発するものの１つである。赤芽球癆を呈した場合の治療法につ いての大規模臨床試験はなされていないが、グルココルチコイドかシクロスポリンを用いたレジメンが一般的に は使用されている。 3 ＜第 15 回 担当：佐藤英 Case 31-2015＞ 【その後の経過】 胸腺腫に関連した自己免疫性腸炎と診断がついてからすぐに、ステロイド静注による治療を開始した。また低 γ-glb 血症に対しては免疫 glb の静注を３週間毎に行った。下痢の症状は最初の投与で改善傾向を示した。免疫 glb の静注の主な目的は免疫グロブリンの濃度の改善よりも感染を防ぐことにある。 メチルプレドニゾロンの量は漸減されていき、この患者は２９日後に退院となった。退院時には経口プレドニ ゾンを処方されている。トリメトプリムとスルファメトキサゾール（ST 合剤）が入院中及び退院後も感染予防の ため内服していた。退院後１週間後に患者は痰を伴った酷い咳がみられ、画像検査、培養からノカルジア肺炎と 診断された。このため一旦再入院し、ST 合剤、メロペネムによる加療を行った。 下痢の症状も免疫 glb の補充により初期は改善を認めたが、数か月後に再発、持続したため免疫 glb 補充治療 を行っても改善を認めなかった。しかし、赤芽球癆に対して投与されていたステロイドに反応性を示したようで、 赤芽球癆が安定してステロイドを漸減しシクロスポリンを再開したところ下痢が再発したが、以前ほど酷くはな かった。シクロスポリンと免疫 glb の補充を継続していたが、下痢は間欠的にやや軽い程度のものが続き、何度 か口腔、食道カンジタの出現や肺炎も見られた。残念ながら、本プレゼンの２年後には胸腺腫はさらに進行し、 姑息的にパクリタキセルが用いられたが神経障害のために中止。食欲不振や体重減少の持続を認め、再度生検を 行ったところ自己免疫性腸炎の状態であった。患者は更なる治療を望まず緩和ケアを中心に行われている。 4 ＜第 15 回 担当：佐藤英 Case 31-2015＞ 【最終診断】 胸腺腫（typeB2及び一部 B3混在、stageⅣ）に細胞性/液性免疫不全を合併したもの（Goods 症候群） 、自己免疫 腸炎、赤芽球癆合併 Figure3.Biopsy Specimens of the Colon,Duodenum,and BoneMarrow A:上皮障害に伴い結腸粘膜から陰か細胞のアポトーシスと杯細胞の消失を認める B:十二指腸の生検像では絨毛の短縮、上皮障害、基底細胞のアポトーシス、杯細胞とパネート細胞の消失を伴 った粘膜像がみられる C:骨髄生検像（ギムザ染色）には骨髄球は認められるが、赤芽球系は認められない 5
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