＜治療＞ Luminalタイプ転移・再発乳癌の治療 - Med

第12回日本乳癌学会九州地方会
教育セミナー
＜治療＞
Luminalタイプ転移・再発乳癌の治療
久保真
九州大学病院乳腺外科（１）
（第一外科）
平成27年3月8日九州大学百年記念講堂
症例：40歳、女性
5年前（35歳）左乳腺部分切除＋腋窩郭清（他院）
T2(3cm) N2(6/24) M0 StageIIIA、ER+ PR+ HER2‐
断端陰性
化学療法（ACx4+q1w Pacx4）
放射線療法（60Gy）
ホルモン治療（タモキシフェン5年＋LH‐RHアゴニスト2年）
今回（40歳）、治療継続のため当科初診
タモキシフェン継続
月経あり（閉経前）
0Y02M マンモグラフィ、腹部US：異常なし。
胸腹部CT：左鎖骨部の皮下に1cm弱の結節、詳細は不明。
骨シンチ：Th10骨転移疑い
腫瘍マーカー：CA15‐3=31.0 U/mL, CEA=0.5 ng/mL
0Y03M 左前胸部にしこりを触知、 US:径約10mmの低エコー腫瘤。
針生検：Metastatic carcinoma; ER(+)[Allred score TS=8], PR(+)[TS=8], HER2(‐)[0]。
PET/CT
両側耳下腺
左前胸部皮下結節
左肺門部リンパ節
右乳房内
頚椎C7椎弓
多発骨転移
右第8肋骨
胸椎Th10
右腸骨
0Y02M マンモグラフィ、腹部US：異常なし。
胸腹部CT：左鎖骨部の皮下に1cm弱の結節、詳細は不明。
骨シンチ：Th10骨転移疑い
腫瘍マーカー：CA15‐3=31.0 U/mL, CEA=0.5 ng/mL
→TAM継続。LH‐RH agonist追加。
0Y03M 左前胸部にしこりを触知、 US:径約10mmの低エコー腫瘤。
針生検：Metastatic carcinoma; ER(+)[Allred score TS=8], PR(+)[TS=8], HER2(‐)[0]。
0Y04M PET/CT：右乳房内、左胸部皮下、左肺門部リンパ節、
両側耳下腺、多発骨転移。
両側耳下腺部腫大を触知。
腫瘍マーカー： CA15‐3=42.5 U/mL, CEA=0.9 ng/mL
情報の整理
Patient
(患者因子)
40歳、女性
閉経前
夫、長男（5歳）
PS 0
合併症なし
生活重視
Tumor
(腫瘍因子)
T2N2(6/24)M0
ER+/HER2‐
ACx4+Pacx4
RTx(60Gy)
TAM5Y+LH‐RHa2Y
DYI 5Y
両側耳下腺、右乳房内、
左胸部皮下、左肺門部
LN、多発骨転移など
治療の目標
• 生存期間の延長
→ 新しい治療機会を得る
• QOLの維持・改善
副作用
治療効果
Q1. 治療方針は？
• TAM+LH‐RH agonist耐性乳癌に対して
１．内分泌療法
２．化学療法
３．その他
• 骨転移に対して
転移・再発乳癌の治療指針
ホルモン反応性（+）
and non‐life‐threatening
ホルモン反応性（ｰ）
or life‐threatening
内分泌療法
1次
2次
3次
化学療法
1次
2次
3次
効果なし
Supportive care
Hortobagyi GN. NEJM 1998.
Hortobagyi GN. NEJM 1998.
1960
1970
1980
1990
1995
2000
1995 Goserelin
1996 Anastrozole
1997 Letrozole
1998 Pamidronate
Trastuzumab
1977 Tamoxifen
1999 Exemestane
2005
2010
2002 Fulvestrant
2007 Lapatinib
2008 Bevacizumab
2012 Everolimus
2013 Denosumab
Pertzumab
2001 Zoledronate
T‐DM1
US Food and Drug Administration
Luminal type乳癌の再発時期と生物学的意義
Eric Winer, et al. Oncology 2012.
転移・再発乳癌に対する薬物療法
転移・再発乳癌に対する内分泌療法
•
Premenopausal patients with ER‐positive disease should have ovarian ablation/suppression and follow postmenopausal guideline
• Postmenopausal Patients
• Non‐steroidal aromatase inhibitor (anastrozole, letrozole)
• Steroidal aromatase inhibitor (exemestane)
• Exemestane + everolimus (BOLERO‐2: progressed within 12 mo or on non‐steroidal AI, or any time on tamoxifen)
• Fulvestrant
• Tamoxifen or toremifene
• Megestrol acetate
• Fluoxymesterone
• Ethinyl estradiol
NCCN Guideline v1. 2015.
転移・再発乳癌に対する閉経前内分泌療法
• 1次：未治療または再発1次
→TAM+LH‐RH agonist：推奨クレードA
• 2次：治療中もしくは終了から時間が経っていない
（12ヶ月以内）
：TAM、LH‐RHアゴニスト耐性
→AI+LH‐RH agonist：推奨クレードB(2007版・推奨グレードC)
• 3次：
→酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA）
：推奨クレードC1
乳癌診療ガイドライン2013年版.
A1‐1.内分泌療法(閉経前、TAM耐性)
• Ovarian suppression（卵巣切除または抑制）
AI+LH‐RH agonist（保険適応外）
1. Phase II Trial of Anastrozole Plus Goserelin（n=32）.
CR 1(3.1%), PR 11(34.4%). CBR=71.9%
Median Time to progression 8.3 mo.
Carlson RW. JCO 2010.
2. JMTO BC08‐01 phase II trial.
Anastrozole Plus Goserelin（n=37）
CR 1(2.7%), PR 6(16.2%). CBR=62.2%
PFS 7.3 mo.
Nishimura R. Oncol Rep 2010.
Discordance(原発と転移の不一致)
Dieci MV, et al. Ann Oncol. 2012
転移・再発乳癌に対する化学療法
• 1次：アンスラサイクリンまたはタキサン
無治療例：推奨クレードA
既治療例：推奨クレードB
• 2次：1次治療に用いられなかったアンスラサイクリンまたは
タキサン：推奨クレードB
• 3次：
1. Capecitabine, TS‐1(フッ化ピリミジン系薬剤)
2. Eribulin
3. Gemcitabine
4. Vinorelbine
5. Irinotecan
：推奨クレードB
乳癌診療ガイドライン2013年版.
A1‐2.化学療法(Anthracyclin、Taxane既治療例)
• Anthracyclin re‐challenge
• Taxane re‐challenge
1. Docetaxel
2. Paclitaxel(+Bevacizumab)
3. Nanoparticle Albumin‐bound Paclitaxel (Nab‐Pac)
• Capecitabine
• Eribulin
Taxane re‐challengeの奏効率とOSに影響する因子：
単変量解析
Guo X, et al. Breast Care, 2011.
German Breast Group
nab‐PAC: 1st line for MBC
O’Shaughnessy, et al. BCRT 2013.
1953 Methotrexate
1994 Paclitaxel
1959 Cyclophosphamide
2013 nab‐Pac
1996 Docetaxel, Irinotecan
1962 5‐Fluorouracil
1998 Capecitabine
1963 Vincristine
1999 Epirubicin, Vinorelbine
1974 Mitomycin, Doxorubicin
2002 Liposomal doxorubicin
1974 Cisplatin
2004 Gemcitabine
1989 Carboplatin
1960
1970
1980
1990
2005 Nab‐paclitaxel
1995
2000
1995 Goserelin
1996 Anastrozole
1997 Letrozole
1998 Pamidronate
Trastuzumab
1977 Tamoxifen
2011 Eribulin
1999 Exemestane
2005
2010
2002 Fulvestrant
2007 Lapatinib
2008 Bevacizumab
2012 Everolimus
2013 Denosumab
Pertzumab
2001 Zoledronate
T‐DM1
US Food and Drug Administration
E2100試験デザイン
未治療のHER2陰性
転移・再発乳癌
（n=722）
パクリタキセル 90mg/m2
3週毎週投与, 1週休薬
＋Bmab 10mg/kg 2週間隔投与
（n=368）
PD
パクリタキセル 90mg/m2,
3週毎週投与, 1週休薬
（n=354）
PD * R
割付因子：再発までの期間（24ヶ月以下 vs 24ヶ月超）
転移部位数（3ヶ所未満 vs 3ヶ所以上）
補助化学療法歴（有 vs 無）
エストロゲン受容体（ER）の発現状況（陽性 vs 陰性 vs 不明）
評価項目：
4週（28日）を1サイクルとする
［プライマリーエンドポイント
］無増悪生存期間（PFS）
［セカンダリーエンドポイント］全生存期間（OS）、全奏効率（ORR）、奏効期間、QOL
Miller K, et al: N Engl J Med 357: 2666‐2676, 2007
E2100試験：無増悪生存期間（PFS）
1.0
IRF *評価
パクリタキセル+アバスチン群（n=368）
パクリタキセル群（n=354）
ハザード比=0.483 （95% CI:0.385～0.607）
p＜0.0001 （層別Log-rank検定）
0.8
無増悪生存率
0.6
11.3
5.8
0.4
0.2
0
0
6
12
18
24
経過観察期間
* IRF︓Independent Review Facility （独⽴性評価委員会）
Gray R, et al: J Clin Oncol 27: 4966-4972, 2009
30
36
（⽉）
再発乳癌に対してOSを延長したTrials
Regimen
Canellos et al.1976
Engelsman et al. 1991
Stewart et al. 1997
Bishop et al. 1999
Jassem et al. 2001
Feher et al. 2005 Bontenbal 2005 Albain et al. 2008
Slamon et al. 2001
Marty et al. 2005
Nabholtz et al. 1999
O’Shaughnessy et al. 2002
Jones et al. 2005
Seidman et al. 2008
Twelves et al. 2010
CMF > L‐PAM
PO CMF > IV CMF
FAC > CMF
P > CMFP
AP > FAC
E > Gem
AD > FAC
Gem‐P > P
AC or P + H > AC or P
D + H > D
D > mitomycin/vinblastine
D+X > D
D > P
P weekly > P q3wk
Eribulin > TPC
No Prior prior A Adjuvant A
Prior Therapy
A
T
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
A=doxorubicin (or anthracycline); C=cyclophosphamide; D=docetaxel; E=epirubicin; F=fluorouracil;
Gem=gemcitabine; H=trastuzumab; M=methotrexate; P=paclitaxel; TPC=treatment of physicians’
choice; X=capecitabine
ＥＭＢＲＡＣＥ（３０５）：ＳｔｕｄｙＤｅｓｉｇｎ
Global, randomized, open-label Phase Ⅲ trial（study 305）
Patients (n=762)
Eribulin mesylate
● Locally recurrent or MBC
● 2-5 prior chemotherapies
● ≥2 for advanced disease
● Prior anthracycline and
taxane
● Progression on or within
6 months of last
chemotherapy
● Pre-existing
neuropathy ≤2
● ECOG ≤2
1.4 mg/m2, 2-5 min IV
Day 1, 8 q21 days
R
2:1
Treatment of
Physician’s Choice
(TPC)
Any monotherapy
(chemotherapy,
hormonal, biological)*
or supportive care
only†
Primary
endpoint
● OS
Secondary
endpoints
● PFS
● ORR
● Safety
Stratification •Geographical region, Prior capecitabine,
HER2/neu status
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; IV, intravenous; HER2/neu, human epidermal growth factor receptor 2
* Approved for treatment of cancer and administed according to local practice, if applicable.
† Or palliative treatment or radiotherapy
ＥＭＢＲＡＣＥ（３０５）：ＯｖｅｒａｌｌＳｕｒｖｉｖａｌ
1.0
Ｅｒｉｂｕｌｉｎ（n = 508）
ＴＰＣ（n = 254）
HR** 0.81（95％ CI 0.66, 0.99）
p‐value* = 0.041
Survival probability
0.8
0.6
Ｅｒｉｂｕｌｉｎ
Median 13.1months
1‐year survival 53.9％
ＴＰＣ
0.4
Median 10.6months
1‐year survival 43.7％
２.６
0.2
months
0.0
0
4
8
12
16
20
24
28
Overall survival（months）
*p value from stratified log‐rank test (pre‐defined primary analysis)
**HR Cox model including geographic region, HER2/neu status, and prior capecitabine therapy as strata
First‐line Capecitabine(Xeloda): similar high activity to anthracyclines and taxanes in MBC
Response rate (%) First‐line Xeloda1,2 30–58 First‐/second‐line Xeloda1 36 First‐line anthracyclines1,3 36–41 Docetaxel (q3w) in anthracycline‐
pretreated MBC1,4,5 23–42 Paclitaxel (q3w) in anthracycline‐
pretreated MBC1,6,7 17–29 1Leonard R et al. Semin
Oncol 2004;31(Suppl. 10):21–8
5039)
3Paridaens R et al. J Clin Oncol 2000;18:724–33
4Alexandre J et al. J Clin Oncol 2000;18:562–73; 5Sjöström J et al. Eur J Cancer 1999;35:1194–201 6Dieras V et al. Semin Oncol 1995;22(Suppl. 8):33–9; 7Nabholtz J et al. J Clin Oncol 1996;14:1858–67
2Reynoso N et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94(Suppl. 1):S219 (Abst
臨床効果：Capecitabine(X)単剤・XC療法
試験間比較
前化学療法1レジメ以内の進行・再発乳癌患者を対象
X単剤療法
（3週投与・1週休薬）
国内第Ⅱ相試験 n=50
XC療法（KBC‐SG）
国内第Ⅱ相試験 n=45
アンスラサイクリン既治療
64%
100%
手足口症候群（Grade3/4）
18%
0%
奏効率＊
28.3%
35.6%
無増悪生存期間（PFS）
中央値
155日
199日
全生存期間（OS）
中央値
584日
677日
*奏効率は、X単剤療法：乳癌取扱い規約（改訂12版）、XC療法：RECIST評価による
経口抗癌剤に対する期待
目的と方法：「患者が経口と静注どちらを希望するか」を調査することを目的に化
学療法を受ける予定の癌患者にアンケート調査を行った。
（経口と静注の効果は同等と仮定）
対象（n=103）：リンパ腫(40), 乳癌(35), 大腸癌(8), 婦人科癌(8)，肺癌(5), その他(15)
結果
：有効回答103 例中 92例（89%)の患者が経口を希望し、
10例（10％）が静注を希望した。（１例は希望無し）
経口希望
89%
10%
静注希望
0
50
100
Liu G et al, JCO15(1):110‐115,1997
31
A1‐3. 乳癌骨転移に対する薬物療法
• 骨吸収抑制薬は、生存には寄与しないものの、骨
関連事象の頻度を減らし、その発現も遅らせる
：推奨クレードA
骨吸収抑制薬：
1. パミドロン酸（アレディア）
2. ゾレドロン酸（ゾメタ）
3. デノスマブ（ランマーク）
骨関連事象（Skeletal related events; SRE）
骨痛、病的骨折、脊髄圧迫症状、高カルシウム血症、
骨転移巣に対する放射線照射や外科手術など。
乳癌診療ガイドライン2013年版.
ASCOガイドライン（2011）
• 開始時期：無症状でも、画像上骨破壊が確認出来た時点
で開始。
• 投与期間：全身状態が低下するまで継続。骨関連事象発
現後に中止することは推奨されない。
• 薬剤選択：使い分けや切り替えに関しては不明。
• 疼痛コントロール：他の薬剤による疼痛緩和も平行する。
• 有害事象：顎骨壊死に注意する。投与前歯科を受診し、予
防的な治療も行う。投与中は口腔内を清潔に保つ。
• 今後の課題：
骨外性の転移に対する効果の検討
治療法を選択し有効性を観察するためのBiomarkerの同定
カルシウムとビタミンDの至適投与量の検討、など。
転移・再発乳癌に対する化学療法
• 1次：アンスラサイクリンまたはタキサン
無治療例：推奨クレードA
既治療例：推奨クレードB
• 2次：1次治療に用いられなかったアンスラサイクリンまたは
タキサン：推奨クレードB
• 3次：
1. Capecitabine, TS‐1(フッ化ピリミジン系薬剤)
2. Eribulin
3. Gemcitabine
4. Vinorelbine
5. Irinotecan
：推奨クレードB(2007版・推奨グレードC)
再発
生検
700
多発骨転移
600
500
Bi
多発脳転移
Bisphosphonate(Zometa)
TA
LH
An
X
U/ml
400
化学療法に
よる閉経
Letrozol(Femara)
Xeloda+CPA
N
DOC(Taxotere)
300
200
100
0
Year/Month
腫瘍マーカーCA15-3
1Y07M CT: 左卵巣転移増大、腹水出現。
骨盤内・脾周囲に結節あり腹膜播種疑い。
多発肺結節影増大。溶骨性骨変化の増加・増悪。
Probability of menopause during the first year after diagnosis
Goodwin P J et al. JCO 1999;17:2365
再発
生検
700
多発骨転移
600
500
化学療法に
よる閉経
Bi
多発脳転移
Bisphosphonate(Zometa)
TA
LH
An
X
U/ml
400
子宮、卵巣転移、
多発皮下結節、肺転
移、腹膜播種疑い
Letrozol(Femara)
Xeloda+CPA
N
DOC(Taxotere)
300
200
100
0
Year/Month
腫瘍マーカーCA15-3
転移
両側耳下腺
多発脳
多発肺
両側乳腺
皮下結節
2009.11.
CNB: Metastatic carcinoma
ER+[TS8] PR+[TS8] HER2‐[0]
両側卵巣
子宮体部
2009.05.
CNB: Adenocarcinoma
ER+ PR+(focal) HER2‐[0]
多発骨
(頭頂骨、前後頭骨、
頚・胸・腰椎、仙椎、
肋骨、右上腕骨、
腸骨、大腿骨)
2Y06M Head CT: 多発小脳転移
2Y06M Head MRI: 多発小脳転移
Graded Prognostic Assessment on BC
Sperdute PW, et al. JCO, 2013.
再発
生検
700
多発骨転移
600
500
化学療法に
よる閉経
Bi
多発脳転移
Bisphosphonate(Zometa)
TA
LH
An
X
U/ml
400
子宮、卵巣転移、
多発皮下結節、肺転
移、腹膜播種疑い
Letrozol(Femara)
Xeloda+CPA
N
DOC(Taxotere)
300
200
100
0
Year/Month
腫瘍マーカーCA15-3
転移・再発乳癌の治療指針
ホルモン反応性（+）
and non‐life‐threatening
ホルモン反応性（ｰ）
or life‐threatening
内分泌療法
1次
2次
3次
・・・
・・・
化学療法
1次
2次
3次
・・・
・・・
効果なし
Trial of new endcrine therapy
NCCN guideline
Supportive care
Hortobagyi GN. NEJM 1998.より改変
2Y06M Head MRI: 多発小脳転移
4Y01M Head MRI: 多発小脳転移は縮小
200
Denotumab(Ranmark)
180
Bisphosphonate(Zometa)
160
140
Letrozol(Femara)
U/ml
120
Fes
100
Exe
80
Exe
Everolimus
60
40
20
0
Year/Month
腫瘍マーカーCA15-3
4Y00M Head MRI: 右優位上部小脳半球などの増強域目立つ。転移増悪。
Q2. 治療方針は？
• NS‐AI耐性乳癌に対して
１．内分泌療法
２．化学療法
３．その他
転移・再発乳癌に対する内分泌療法
•
Premenopausal patients with ER‐positive disease should have ovarian ablation/suppression and follow postmenopausal guideline
• Postmenopausal Patients
• Non‐steroidal aromatase inhibitor (anastrozole, letrozole)
• Steroidal aromatase inhibitor (exemestane)
• Exemestane + everolimus (BOLERO‐2: progressed within 12 mo or on non‐steroidal AI, or any time on tamoxifen)
• Fulvestrant
• Tamoxifen or toremifene
• Megestrol acetate
• Fluoxymesterone
• Ethinyl estradiol
NCCN Guideline v1. 2015.
Comparison of FIRST with Phase III studies of first‐line endocrine monotherapy for ABC
Median TTP
(Months)
Median OS
(Months)
FIRST
Mouridson
et, al.
J Clin Oncol
2001
(n=916)
Paridaens
et, al.
J Clin Oncol
2008
(n=371)
Tam Ana
Tam Let
Tam Exe
Ana F500
7.0
6.0
5.8
13.1 23.4
Bonneterre
et, al.
Cancer
2001
(n=1,021)
8.5
40.1 39.2
9.4
30.0 34.0
9.9
SABCS
2014
(n=205)
43.3 37.2 48.4 54.1
HR=0.7
95%CI(0.50‐0.98)
P=0.041
AGOガイドライン：
術後AI投与後の治療アルゴリズム
12ヵ月以下の
短期無治療期間
エキセメスタン＋
エベロリムス
12ヵ月超の
長期無治療期間
フルベストラント500mg
エキセメスタン＋
エベロリムス
フルベストラント500mg
タモキシフェン
タモキシフェン
タモキシフェン
フルベストラント500mg
AGO：Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie（ドイツの婦人科腫瘍グループ）
AGO Breast Committee. Diagnosis and treatment of patients with primary and metastatic breast cancer. Recommendations 2013 （www.ago‐online.de ）
カナダ統一見解によるHR陽性進行性乳癌
（HR+ABC）に関する提言
内分泌療法感受性/
緩徐進行性疾患
骨単独転移
緩徐進行性/無症候性
内分泌療法抵抗性
EVE + EXE
FUL 500
EVE + EXE
EXE
化学療法
FUL 500
EXE
EVE + EXE
化学療法
FUL 500
FUL 250
病変臓器数＞3
EVE + EXE
化学療法
化学療法歴あり
EVE + EXE
化学療法
前治療＞3
緩徐進行性/無症候性
腫瘍量大
高齢
FUL 250
EVE + EXE
EXE
EVE（用量漸増*） + EXE
FUL 500
FUL 250
EXE
EVE：エベロリムス、EXE：エキセメスタン、FUL：フルベストラント
*70歳以上の患者や複数の併存症または虚弱のために全身の健康状態が低下している患者の場合、開始用量を5mg/日に減量し、
忍容性を確認しながら漸増することを考えるべきである（添付文書外の用法）。
Pritchard Kl, et al.: Curr Oncol. 20: 48‐61, 2013
多発骨転移
増悪
多発脳転移
増悪?
200
Denotumab(Ranmark)
180
Bisphosphonate(Zometa)
160
140
Letrozole(Femara)
U/ml
120
Fes
100
Exe
80
Exe
Everolimus
60
40
20
0
Year/Month
腫瘍マーカーCA15-3
転移・再発乳癌の治療
• ER、HER2発現に基づく治療選択。
• 常に効果と副作用のバランスに注意。
• 患者さんの意向を尊重。
• 新規治療法、新規薬剤の情報を収集（治験や臨
床試験への参加）。
• 最後まであきらめない。

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