脳血管疾患の薬物治療

Key Concepts
脳血管疾患の薬物治療
薬物治療学小川竜一
•
脳卒中は虚血性と出血性に大別でき、治療法も異なる
•
一過性脳虚血発作（TIA）では脳卒中のリスクを軽減するため、発
症数日以内の速やかな介入が必要
•
虚血性、出血性を問わず、降圧療法は一次予防および二次予
防に効果的
頸動脈のステント治療は頸動脈血管内膜剥離術が適応となる患者（と
•
組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）による早期
虚血性脳卒中急性期（最初の7日間）に降圧療法を行うと脳血流が
減少し、症状を悪化させる場合がある
•
治療前のコレステロール値に関わらず、虚血性脳卒中患者でスタチ
ン療法を行うことで脳卒中の再発率が減少する
障害）を減少させる
1
中∼高リスクの心原性脳卒中の二次予防では経口抗凝固療法が
推奨される
•
（発症4.5時間以内）の再灌流は、虚血性脳卒中の後遺症（機能
非心原性脳卒中の二次予防では抗血小板療法が抗血栓療法の礎
となる
同側の頸動脈に70%∼90%の狭窄をみとめる虚血性脳卒中患者では
くに<70才）のオプション治療
•
•
•
頸動脈血管内膜剥離術を行うべき
•
Key Concepts
2
脳血管疾患
4位
死亡原因：第
脳血管疾患
脳卒中
•
1位
寝たきりになる原因：第
•
脳
3
脳卒中の分類
cerebrovascular disease
stroke
塞、脳出血、くも膜下出血の総称
•
総患者数は約137万人
厚生労働省「平成17年（2005）患者調査の概況」
•
脳
塞による死亡数は年間約12万人
厚生労働省「平成25年（2013）人口動態統計（確定数）の概況」
•
脳血管疾患の年間医療費は1.8兆円
脳
塞
•
アテローム血栓性
•
心原性脳塞栓症
•
ラクナ
塞
塞
•
脳出血
•
くも膜下出血
厚生労働省「平成24年度国民医療費の概況」
UpToDate®
厚生労働省：平成25年人口動態統計月報年計より
4
5
6
脳卒中の臨床症状
Suspected Stroke Algorithm:
Goals for Management of Stroke
Identify Signs and Symptoms of Possible Stroke
Activate Emergency Response
意識障害
Critical EMS assessments and actions
NINDS
TIME
GOALS
嘔気、頭痛、昏睡、呼吸停止
頭痛
Support ABCs:
Give Oxygen
if needed
Perform
prehospital stroke
assessment
Establish time
of symptom
onset (last normal)
Check glucose
Triage to
stroke centre
Alert hospital
Activate stroke
team
Within
10 min
of ED Arrival
Immediate general assessment and stabilization*
くも膜下出血(100％) 脳出血(60％)
片麻痺/半身の脱力感
腕に力が入らない、顔のゆがみなど
失語
Assess ABCs, vital signs
Provide oxygen if O sat < 94%
Obtain IV access and perform laboratory
assessments
Check glucose; treat if indicated
Obtain 12-lead ECG
Perform neurologic screening assessment
Order emergent CT or MRI of brain
2
脳
Within
25 min
of ED Arrival
塞急性期治療
Immediate neurologic assessment by stroke team
or designee
Review patient history
Establish time of symptom onset or last
known normal
Perform neurologic examination (NIH Stroke
Scale or Canadian Neurological Scale)
Within
45 min
of ED Arrival
Does CT Scan Show Hemorrhage?
No Hemorrhage
Hemorrhage
Probable acute ischemic stroke; consider
fibrinolytic therapy
Consult neurologist or neurosurgeon;
consider transfer if not available.
Check for fibrinolytic exclusions
Repeat neurologic exam: are deficits
rapidly improving to normal?
会話の理解力や読み・書きに障害を来す
Patient remains candidate
for fibrinolytic therapy?
構音障害
Within
60 min
of ED Arrival
Stroke
Admission
within
3 hours
嚥下障害
Not a Candidate
Administer aspirin
Candidate*
Review risks/benefits with
patient & family. If acceptable:
ろれつが回らない、理解力は保たれている
Begin stroke or hemorrhage
pathway
Admit to stroke unit or
intensive care unit
Give rtPA**
No anticoagulants or antiplatelet
treatment for 24 hours
Begin post-rtPA stroke pathway
Aggressively monitor:
- BP per protocol
- For neurologic deterioration
Emergent admission to stroke
unit or intensive care unit
*Jauch EC, Cucchiara B, Adeoye O, Meurer W, Brice J, Chan Y-F, Gentile N, Hazinski MF. “Part 11: adult stroke: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation
and Emergency Cardiovascular Care”. Circulation. 2010;122(suppl 3):S818–S828. http://circ.ahajournals.org/content/122/18_suppl_3/S818
**Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 1995:333(24)1581-1587
(c) ACLS Training Center
877-560-2940
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飲食物が飲み込みづらい
7
8
9
Suspected Stroke Algorithm:
Face
Arm
Speech
Time
Suspected Stroke Algorithm:
Goals for Management of Stroke
Identify Signs and Symptoms of Possible Stroke
Activate Emergency Response
Critical EMS assessments and actions
NINDS
TIME
GOALS
Support ABCs:
Give Oxygen
if needed
Perform
prehospital stroke
assessment
Establish time
of symptom
onset (last normal)
Check glucose
Triage to
stroke centre
Alert hospital
Activate stroke
team
Within
10 min
of ED Arrival
Immediate general assessment and stabilization*
Immediate neurologic assessment by stroke team
or designee
Assess ABCs, vital signs
Provide oxygen if O sat < 94%
Obtain IV access and perform laboratory
assessments
Check glucose; treat if indicated
Obtain 12-lead ECG
Perform neurologic screening assessment
Order emergent CT or MRI of brain
2
Within
25 min
of ED Arrival
Within
45 min
of ED Arrival
Review patient history
Establish time of symptom onset or last
known normal
Perform neurologic examination (NIH Stroke
Scale or Canadian Neurological Scale)
10
Support ABCs:
Give Oxygen
if needed
Stroke
Admission
within
3 hours
Give rtPA**
No anticoagulants or antiplatelet
treatment for 24 hours
Alert hospital
2
Activate stroke
team
Review patient history
Establish time of symptom onset or last
known normal
Perform neurologic examination (NIH Stroke
Scale or Canadian Neurological Scale)
Suspected Stroke Algorithm:
12
Probable acute ischemic stroke; consider
Consult neurologist or neurosurgeon;
consider transfer if not available.
Check for fibrinolytic exclusions
Repeat neurologic exam: are deficits
rapidly improving to normal?
Glasgow Coma Scale (GCS)
Within
60 min
NINDS
of ED Arrival
TIME
GOALS
Administer aspirin
within
3 hours
Begin post-rtPA stroke pathway
Aggressively monitor:
- BP per protocol
- For neurologic deterioration
Emergent admission to stroke
unit or intensive care unit
Begin stroke or hemorrhage
pathway
Admit to
stroke unit or
Identify Signs and Symptoms of Possible
Stroke
intensive care unit
Activate Emergency Response
Patient remains candidate
for fibrinolytic therapy?
Candidate*
Review risks/benefits with
patient & family. If acceptable:
Triage to
stroke centre
Immediate neurologic assessment by stroke team
or designee
Assess ABCs, vital signs
Provide oxygen if O sat < 94%
Obtain IV access and perform laboratory
assessments
Check glucose; treat if indicated
Obtain 12-lead ECG
Perform neurologic screening assessment
Order emergent CT or MRI of brain
Within
25 min
of ED Arrival
Within
10
min
Stroke
ofAdmission
ED Arrival
Within
60 min
of ED Arrival
Establish time
of symptom
onset (last normal)
Check glucose
Immediate general assessment and stabilization*
Begin stroke or hemorrhage
pathway
Admit to stroke unit or
intensive care unit
Not a Candidate
Perform
prehospital stroke
assessment
Within
10 min
of ED Arrival
fibrinolytic therapy
Goals for Management
of Stroke
Japan Coma Scale (JCS)
Patient remains candidate
for fibrinolytic therapy?
Critical EMS assessments and actions
NINDS
TIME
GOALS
Does CT Scan Show Hemorrhage?
11
Consult neurologist or neurosurgeon;
consider transfer if not available.
Check for fibrinolytic exclusions
Repeat neurologic exam: are deficits
rapidly improving to normal?
Identify Signs and Symptoms of Possible Stroke
Activate Emergency Response
Within
45 min
of ED Arrival
Does CT Scan Show Hemorrhage?
Probable acute ischemic stroke; consider
fibrinolytic therapy
Goals for Management of Stroke
Not a Candidate
Administer aspirin
Critical EMS assessments and actions
Candidate*
Support ABCs:
Give Oxygen
if needed
Perform
prehospital stroke
Establish time
of symptom
Check glucose
Triage to
stroke centre
Alert hospital
Activate stroke
team
(last normal)
Begin onset
post-rtPA
stroke pathway
Aggressively monitor:
- BP per protocol
Give rtPA**
- For neurologic deterioration
Immediate
general assessment
No anticoagulants
or antiplateletand stabilization*
Emergent admission to stroke
treatment for 24 hours
unit or intensive care unitImmediate neurologic assessment by stroke team
Assess ABCs, vital signs
assessment
Review risks/benefits
with
patient & family. If acceptable:
or designee
Provide oxygen if O sat < 94%
Obtain IV access and perform laboratory
2
Within
25 min
*Jauch
EC,
of ED Arrival
Review
patient Heart
history
Cucchiara B, Adeoye O, Meurer W, Brice J, Chan Y-F, Gentile N, Hazinski MF. “Part 11: adult stroke:
2010 American
Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation
assessments
Establish time of symptom onset or last
and Emergency Cardiovascular Care”. Circulation. 2010;122(suppl 3):S818–S828. http://circ.ahajournals.org/content/122/18_suppl_3/S818
Check glucose; treat if indicated
**Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 1995:333(24)1581-1587
known normal
Obtain 12-lead ECG
Perform neurologic screening assessment
Order emergent CT or MRI of brain
*Jauch EC, Cucchiara B, Adeoye O, Meurer W, Brice J, Chan Y-F, Gentile N, Hazinski MF. “Part 11: adult stroke: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation
and Emergency Cardiovascular Care”. Circulation. 2010;122(suppl 3):S818–S828. http://circ.ahajournals.org/content/122/18_suppl_3/S818
**Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 1995:333(24)1581-1587
Perform neurologic examination (NIH Stroke
Scale or Canadian Neurological Scale)
Within
45 min
of ED Arrival
Does CT Scan Show Hemorrhage?
No Hemorrhage
Hemorrhage
Probable acute ischemic stroke; consider
fibrinolytic therapy
Consult neurologist or neurosurgeon;
consider transfer if not available.
Check for fibrinolytic exclusions
Repeat neurologic exam: are deficits
rapidly improving to normal?
13
Within
60 min
of ED Arrival
modified Rankin Scale (mRS)
スコア：0∼40点
脳
Stroke
Admission
within
3 hours
Administer aspirin
Candidate*
塞の画像診断：CT, MRI, MRA
Begin post-rtPA stroke pathway
Aggressively monitor:
- BP per protocol
- For neurologic deterioration
Emergent admission to stroke
unit or intensive care unit
Review risks/benefits with
patient & family. If acceptable:
Give rtPA**
No anticoagulants or antiplatelet
treatment for 24 hours
*Jauch EC, Cucchiara B, Adeoye O, Meurer W, Brice J, Chan Y-F, Gentile N, Hazinski MF. “Part 11: adult stroke: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation
and Emergency Cardiovascular Care”. Circulation. 2010;122(suppl 3):S818–S828. http://circ.ahajournals.org/content/122/18_suppl_3/S818
**Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 1995:333(24)1581-1587
CT
•
重症度の目安
• 発症
40点：最重症
24 hr
•
>21点：超重症
MRI
• CT
16∼20点：重症
•
10∼15点：中等症
Q3
3
MRI
MRA
5∼9点：軽症
•
•
≤4点：ごく軽症
16
Not a 15
Candidate
Patient remains candidate
for fibrinolytic therapy?
14
modified NIH Stroke Scale (NIHSS)
Begin stroke or hemorrhage
pathway
Admit to stroke unit or
intensive care unit
17
18
of ED Arrival
Immediate general assessment and stabilization*
Immediate neurologic assessment by stroke team
or designee
Assess ABCs, vital signs
Provide oxygen if O sat < 94%
Obtain IV access and perform laboratory
assessments
Check glucose; treat if indicated
Obtain 12-lead ECG
Perform neurologic screening assessment
Order emergent CT or MRI of brain
2
Within
25 min
of ED Arrival
Review patient history
Establish time of symptom onset or last
known normal
Perform neurologic examination (NIH Stroke
Scale or Canadian Neurological Scale)
血栓溶解療法
Within
45 min
of ED Arrival
Does CT Scan Show Hemorrhage?
No Hemorrhage
Hemorrhage
Probable acute ischemic stroke; consider
fibrinolytic therapy
Consult neurologist or neurosurgeon;
consider transfer if not available.
Check for fibrinolytic exclusions
Repeat neurologic exam: are deficits
rapidly improving to normal?
Begin stroke or hemorrhage
pathway
Admit to stroke unit or
intensive care unit
Not a Candidate
Patient remains candidate
for fibrinolytic therapy?
Within
60 min
of ED Arrival
Administer aspirin
Candidate*
Begin post-rtPA stroke pathway
Aggressively monitor:
- BP per protocol
- For neurologic deterioration
Emergent admission to stroke
unit or intensive care unit
Review risks/benefits with
patient & family. If acceptable:
Stroke
Admission
within
3 hours
Give rtPA**
No anticoagulants or antiplatelet
treatment for 24 hours
*Jauch EC, Cucchiara B, Adeoye O, Meurer W, Brice J, Chan Y-F, Gentile N, Hazinski MF. “Part 11: adult stroke: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation
and Emergency Cardiovascular Care”. Circulation. 2010;122(suppl 3):S818–S828. http://circ.ahajournals.org/content/122/18_suppl_3/S818
**Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 1995:333(24)1581-1587
19
発症から治療開始までの時間と3ヶ月後の転帰
00:44.00
© 2015 Genentech USA, Inc.
20
21
来院からアルテプラーゼ投与開始までの流れ
アルテプラーゼ（遺伝子組み換え）
6
%(
6 ( .
5
6 % , % 5
6
% )() 5
5
6 % % ) 5
6
% )() 5
AI
日本脳卒中協会、他
rt'PA（アルテプラーゼ）静注療法適正使用指針第二版*（2012.10）
22
23
アルテプラーゼの溶解方法
アルテプラーゼの用法・用量
97
()
v
%
%
%
I
)
6
1
0 ()
056
6
1
¥
AA)%
3
AA)%
3
AA(
L
AA
25
%
24
%
% 97 0
)%%
24
U
7I
U
発症14日目までのデータ
脳
g
24
)%%
%
U
致死的脳出血
3g
8
g
26
Aspirin No aspirin
p value
[n=9719] [n=9714]
NNT
2.8%
11.3%
1.1%
95
89
-187
3.9%
12.4%
0.6%
<0.01
<0.05
<0.01
Chinese Acute Stroke Trial (CAST) Lancet 1997;349:1641-9.
g
24 0 ()
塞再発
死亡または非致死的脳卒中
24
3g
塞超急性期のアスピリン（160~300 mg/日）
International Stroke Trial (IST) Lancet 1997;349:1569-81.
1
1
24
÷
V
6
脳
I
7 97Ig
() %
0
24
3
A %%
24
%
3
A
%%
A )%%
24
%
3
24
)%
3
4週目までのデータ
全死亡
致死的／非致死的脳
塞の再発
致死的脳出血
Aspirin
Placebo
p value
[n=10335] [n=10320]
3.3%
1.6%
0.4%
27
3.9%
2.1%
0.3%
<0.05
<0.05
＞0.1
NNT
186
214
-
塞急性期治療
®
) /
•
•k
m~∼
x
(
i
g
%
I
g
I
フリーラジカル消去による脳保護作用
•
主に肝消失（グルクロン酸抱合）でT1/2は約2 hr
•
発症後24時間以内に投与開始
•
1回30 mg 1日2回朝夕点滴静注
•
投与期間は14日以内
•
投与前に患者の肝、腎、心機能を確認
I
•
g
(=)
×
•
•
•
g
U
I
m
•
428
g
¥
g
平成 14 年 10 月
No.02 − 04
緊急安全性情報
ラジカット注 30mg（エダラボン）投与中又は
投与後の急性腎不全について
平成 13 年 6 月 1 日の発売以降，本剤投与中又は投与後に重篤な腎機能障害があらわれた症例が 29
例（うち本剤との因果関係が否定できない死亡例が 10 例，因果関係不明の死亡例が 2 例）報告されて
います〔推定使用患者数：約 146,000 人（平成 14 年 9 月末現在）
〕
。急性腎不全については，本年 6 月に
「使用上の注意」の「重大な副作用」の項に記載し注意を喚起しておりましたが，このたび「禁忌」
，
「慎重投与」及び「重要な基本的注意」を追加し，改めて注意喚起を図ることといたしました。
本剤の使用にあたっては，下記の点に十分ご注意くださいますようお願い申し上げます。また，
本剤投与中又は投与後に急性腎不全又は腎機能障害の増悪があらわれた場合には，直ちに弊社医薬
g
•
エダラボン（ラジカット®）
重
要
その後の脳
¥
¥
I
I
)
×
•
情報担当者にご連絡ください。
1. 重篤な腎機能障害のある患者には投与しないこと。
本剤投与中に急性腎不全又は腎機能障害の増悪があらわれ，致命的な経過をたどる症例
が報告されているので，重篤な腎機能障害のある患者には本剤を投与しないでください。
2. 腎機能障害，肝機能障害又は心疾患のある患者に
は，慎重に投与すること。
29 例の報告症例の中には，合併症として腎機能障害，肝機能障害，心疾患を有する患者
が多く認められています。これらの危険因子をもつ患者に対しては，十分な観察を行い
ながら慎重に投与してください。
3. 本剤投与中及び投与後は腎機能検査を実施するな
ど観察を十分に行うこと。
急性腎不全又は腎機能障害の増悪があらわれ，致命的な経過をたどることがあるので，本
剤投与中及び投与後は腎機能検査を実施するなど観察を十分に行い，乏尿等の異常が認め
られた場合には，直ちに投与を中止し，適切な処置を行ってください。とくに 80 歳以上
の患者においては，致命的な経過をたどる例が多く報告されているので注意してください。
「禁忌」，「慎重投与」及び「重要な基本的注意」を追加するとともに「重大な副作用」の項を一部
変更し，「使用上の注意」を裏面のとおり改訂いたしましたのであわせてご連絡いたします。
投与中および投与後は腎機能をモニター
28
三菱ウェルファーマ株式会社
お問い合わせ先：製品情報部
電話： 06 − 6227 − 4607
29
30
脳卒中患者の血圧管理：徐々に下げる
虚血性脳塞再発予防のための
抗血栓療法（抗血小板療法）
脳
低用量アスピリン（バイアスピリン®）
塞慢性期治療
クロピドグレル（プラビックス®）
シロスタゾール（プレタール®）
31
アスピリンの脳
32
塞二次予防効果
33
心原性脳塞再発予防のための
CAPRIE study
抗血栓療法（抗凝固療法）
Lancet 1996;348:1329-39.
VKA
ワルファリン（ワーファリン®）
DTI
ダビガトラン（プラザキサ®）
FXaI
リバーロキサバン（イグザレルト®）
FXaI
FXaI
Stroke:
MI: Myocardial Infarction(
PAD Peripheral arterial disease(
)
÷
)
アピキサバン（エリキュース®）
エドキサバン（リクシアナ®）
*VKA, vitamin K antagonist; DTI, direct thrombin inhibitor; FXaI, factor Xa inhibitor
Arch Intern Med 1999;159:1248-53.
34
35
36
脳
脳出血・くも膜下出血
塞再発予防のための危険因子管理
危険因子
管理目標
高血圧
SBP <140 mmHg, DBP <90 mmHg
脂質異常
LDL-C <100 mg/dL、スタチン薬投与
耐糖能異常
HbA1c <6.5%
肥満
（BMI <25 kg/m2）
運動不足
マイペースなジョギング程度の運動を平均40分、週2~3回
塩分過剰摂取
•
•
（無呼吸低呼吸指数 <5 events/hr）
喫煙
禁煙
飲酒
節酒
脳出血
くも膜下出血
38
ワルファリンによる脳出血
くも膜下出血の薬物治療
5∼14日
ビタミンK製剤
（10分以上かけて緩徐に静注）
新鮮凍結血漿（FFP）
12∼32時間
プロトロンビン複合体
投与終了から15分
濃縮製剤（PCC）
（10分∼1時間点滴）
活性型血液凝固第VII因子
注意点
•
SBP >180 mmHgの患者の降圧目標は前値の80%
•
SBP 150∼180 mmHgの患者の降圧目標は <140 mmHg
•
体液量の維持に生理食塩液を投与
•
インスリンで高血糖（>185 mg/dL）を是正
経口糖尿病薬は避ける
高用量投与により投与後1週間までワル
•
39
←脳底動脈分岐部の
動脈瘤に対する
クリッピング術
全ての抗血小板薬、抗凝固薬を動脈瘤に対する外科治療が終わ
るまで中止
•
>6∼24時間
•
UpToDate®
37
ワルファリンの中止
血圧高値の患者に対し降圧薬の微量点滴静注
•
Kernan WN, et al. Stroke 2014;45:2160-236.
抗凝固状態から
回復するまでの時間
深部静脈血栓症/静脈血栓塞栓症の予防に未分画ヘパリンを投与（リスク−
ベネフィット比は不明）
Na <2.4 g/day（食塩 <6 g/day）
治療オプション
全ての抗血小板薬と抗凝固薬を中止し、速やかに抗凝固効果
から回復させる
•
睡眠時無呼吸
遺伝子組み換え
脳出血の薬物治療
ファリンの効果を減弱させる可能性あり
•
•
効果は一時的であり、ビタミンKの併用
が必要
低ナトリウム血症をよく認めるため、血清Na値を毎日チェック
血圧 >160 mmHgの患者に対し降圧薬の微量点滴静注
•
•
外科治療前より深部静脈血栓症予防に未分画ヘパリンを投与
体液量と電解質バランスの維持のために補液投与
降圧目標は前値の80%
抗てんかん薬の予防投与
投与終了から15分
•
フェニトインは避ける
（ボーラス静注）
•
多くの場合、クリッピング術後に抗てんかん薬を中止しても問題ない
右後大脳動脈の→
動脈瘤に対する
コイル塞栓術
UpToDate®を参考
UpToDate®
40
愛する人を救うため脳卒中になったとき
–NPO法人「救急医療の質向上協議会」
43
41
42

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