肥満と婦人科がん - 京都府立医科大学

京府医大誌
124
（2），91～101，2015
肥満と子宮内膜がんに関する最近の知見
．
91
＜特集「肥満とがん」
＞
肥満と婦人科がん
澤
田
守
男＊
京都府立医科大学大学院医学研究科女性生涯医科学
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抄
録
過食・高脂肪食・運動不足に伴うエネルギー過剰の生活習慣により肥満者が増加している．世界的に
肥満人口は増加の一途をたどっており，由々しき社会問題となりつつある．肥満の増加とともにがんの
罹患リスクが上昇することが知られるようになったが，もっとも確定的な悪性腫瘍のひとつが子宮内膜
がんである．本稿では子宮内膜がんに的を絞って，肥満に伴って生じるホルモンのアンバランス，肥満
とインスリン・炎症性サイトカインの関係，そして肥満関連疾患としての子宮内膜がん予防・肥満外科
治療について最新の知見を紹介する．
キーワード：子宮内膜がん，肥満，エストロゲン，インスリン，予防．
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緒
言
肥満は，現代における全世界共通の公衆衛生
学上の最大の懸念のひとつとなっている．肥
満・体重過多は，心血管疾患・ 2型糖尿病のリ
スクを増加させるだけでなく，様々な悪性腫瘍
のリスクファクターとしてもよく知られている１）．
その中でも特に子宮内膜がんは，その発生率や
平成27年 2月12日受付
＊連絡先澤田守男〒6
02
‐8566京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465番地
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92
澤
田
死亡率が肥満度指数（BMI
）の増加にもっとも
強く相関することが知られた疾患のひとつであ
る．子宮内膜がんに関する論文を用いたメタ解
析によると，BMI
が 5kg
/
m2増加する毎に子宮内
膜がんのリスクが上がることが示されている（相
２）
対危険度：1.
59
（95％信頼区間：1.
50
～1.
68
）
）
．
また，大規模な前方視的研究において，BMI
＞
40kg
/
m2の病的肥満女性では子宮がん関連死亡
の相対危険度が有意に上昇することが示されて
いる３）．
肥満によるホルモンのアンバランス
肥満女性で子宮内膜がんの発生リスクが上が
るのは，過剰な女性ホルモン（エストロゲン）
生成が原因のひとつと考えられている．閉経前
におけるエストロゲンの主たる供給元は卵巣で
あるが，閉経後においては脂肪組織などの末梢
組織が主な供給元に変わる４）５）．脂肪組織に存在
する酵素であるアロマターゼにより，男性ホル
モン（アンドロゲン）からエストロゲン（エス
トロン・エストラジオール）が生成される．ア
ロマターゼの作用は年齢や肥満度の上昇に比例
して増強することから，閉経後女性においては
BMIが上昇すると血中エストロゲン量も増加す
るものと推察される６）７）．脂肪組織におけるエス
トロゲン濃度は血液中よりも数倍高く８），内臓脂
肪はエストロゲンの供給元であると同時に，子
宮内膜がんの転移巣を培う理想的な環境を提供
することになる．肥満度の上昇とともに性ホルモ
ン結合グロブリン（SHBG）は減少する９）．SHBG
はエストロゲンやテストステロンといった性ホ
ルモンと結合し，その作用を抑制することが知ら
れている．したがって肥満によるSHBGの減少
は，性ホルモン作用を増強することになる（図 1
）
．
プロゲステロンは月経前の子宮内膜において，
エストロゲンによる子宮内膜増殖を抑え，子宮
内膜腺細胞の分化や間質細胞の脱落膜化を誘導
している．したがって遷延するプロゲステロン
欠乏は，子宮内膜増殖を促進し，前がん病変で
ある子宮内膜増殖症や子宮内膜がんへの進行の
リスクを増加させることになる１０）１１）．未経産・月
経不順・閉経後の長期ホルモン補充療法による
守
男
プロゲステロン拮抗の無い状態でのエストロゲ
ン暴露といった状況が，子宮内膜がんのリスク
を上昇させる１０‐１２）．閉経前の肥満女性でしばし
ば認められる，多嚢胞性卵巣症候群（PCOS
）で
は排卵障害によるプロゲステロンの不足を来た
しやすく，子宮内膜がんのリスクが高くなる可
能性が高い．
PCOSは過剰なアンドロゲン・排卵障害によ
る月経異常を呈する疾患で，卵巣にも腫大や多
嚢胞という形態学的変化を来す１３）．PCOS患者
の約 30
～70％に肥満が認められると報告され
１４）
ている．インスリン抵抗性は PCOS患者に併
存して認められる主要な特徴であり，肥満に
よって悪化する．50歳以下の患者を対象とし
た研究で，PCOS患者は PCOSを有さない患者
に比べて子宮内膜がん発がんリスクが 4倍に増
加することが報告されている１５）．同データを
BMIで補正した場合でも，PCOSの有無は独立
したリスクファクターとなり，子宮内膜がん発
がんリスクは 2倍になる１５）．
2型糖尿病と高インスリン血症
高インスリン血症やインスリン抵抗性は肥満
と密接に関与する．しかし血清インスリン値の
上昇のみでは，肥満と子宮内膜がんの関係性は
理解できない１６）．最近の知見では，子宮内膜が
んのリスクファクターのひとつであるインスリ
ン抵抗性の代替マーカーとして，アディポネク
チンが捉えられている１７）１８）．アディポネクチン
と子宮内膜がん発がんリスクに関する WHOの
大規模前向き症例対照研究では，アディポネク
チン低値は子宮内膜がん発癌リスクと相関する
こと，さらにそれは BMI
値とは無関係であるこ
とが証明されている１８）．したがって，インスリ
ン抵抗性は子宮内膜がんの独立したリスクファ
クターである可能性が高い．
1．インスリン様増殖因子（I
GF）
肥満によって全身の I
GFの値は変化する．イ
ンスリン様増殖因子結合タンパク質（I
GFBP）は
6つのアイソフォームを持ち，I
GFのレセプ
ター結合を阻害することによってその生理的活
性を調節することが知られている．エストロゲ
肥満と子宮内膜がんに関する最近の知見
93
図 1 高インスリン血症によるエストロゲンを介した子宮内膜細胞のがん化
肥満に伴い脂肪細胞ではアロマターゼや 17
β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（17
βHSD）による
アンドロステンジオン（⊿4A）からテストステロン（T）やエストロン（E1
）を介した活性型エストロ
ゲン（E2
）が産生される．肝臓では，高インスリン血症のために SHBGの合成低下を来たすため，これ
によっても活性型エストロゲンが上昇する．以上の機序で，子宮内膜上皮の増殖が起こるため，がん化
に繋がるものと考える５６）．
ン産生の増加に伴い，I
GF1合成も増える１９）２０）．そ
れに対して，持続的な高インスリン血症は I
GFBP1
２
１）
GFBP1
やI
GFBP2の合成を抑制する．また，I
はヒト子宮内膜で高発現する２２）２３）．したがって，
肥満状態では血中 I
GFを増加させるのと同時に
I
GFBP1を減少させることになり，結果として利
用可能な I
GF1を増やしていることになる２４）２５）．
2．インスリンと I
GFシグナル伝達経路
インスリンと I
GFは共通のシグナル伝達系を
用いている．リガンドが結合すると，インスリ
ン受容体基質 1
（I
RS1
）という足場タンパク質
のリン酸化が起こり，PI
3K/
AKT/
mTOR経路と
MAPK経路のいずれもが活性化され，細胞生存・
増殖が促進される．
PI
3K/
AKT/
mTOR経路の活性化は子宮内膜が
んにおいてよく認められる．広く全身の細胞で発
現する PTEN（pho
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）は，PI
3Kの基
質を脱リン酸化し，PI
3Kのアンタゴニストや
腫瘍抑制遺伝子として働いている．子宮内膜が
んのタイプ 1
（エストロゲン依存性・類内膜腺
癌）においては，PTENの不活化や欠失が 40％
以上の症例に認められることが知られている２６）．
したがって，肥満女性において PTENの欠失は，
血中の I
GF1上昇と相俟って PI
3K/
AKT/
mTOR
経路を活性化させ，子宮内膜がんの発生を促進
することになる．さらに，インスリンと I
GFレ
セプターは，mTORシグナル伝達を促進する別
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図 2 肥満と子宮内膜がん細胞増殖の関係
肥満の進行はアディポネクチン合成を減少させ，インスリン抵抗性を増すことになる．それにより高血糖状態に
なり，インスリン合成も代償性に増加する．高インスリン血症は I
GFBPの合成を減少させ，I
GFの生物的活性を増
強させる．エストロゲン産生の持続的な増加は I
GF1合成を促進させる．I
GF1Rを介したシグナル伝達は子宮内
膜増殖を促進し，子宮内膜がん発がんリスクを増強する．
経路である MAPK経路を同時に活性化させる２７）．
AMPK（AMPa
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）は，
PI
3K/
AKT/
mTOR経路のシグナル伝達を抑制
し，AKTや ERKの活性化の均衡を保つ役目を
担う．AMPK不活化は，肥満やインスリン抵抗
2
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性と関連している２６）．TSC1/
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2
）は，AMPKにリン酸化されること
で mTORを介した子宮内膜増殖を防いでいる．
したがって AMPKの不活化は，子宮内膜におけ
る腫瘍発生に関与することになる（図 2
，3
）
．
3．アディポカイン
脂肪組織は，様々な抗炎症性／炎症誘発性の
因子を分泌するが，その炎症を制御する因子の
総称がアディポカインである．肥満によって作
り出される慢性的な全身炎症の状態は，インス
リン抵抗性や慢性の高インスリン血症と密接に
関わっている２８）．炎症誘発性アディポカインの
ひとつである TNFαは，I
RSタンパク質の抑制
性のリン酸化を誘発し，下流へのシグナル伝達
カスケードからインスリンを脱共役することで，
インスリン受容体のシグナル伝達を阻害する２９）．
子宮内膜がんに関与する炎症誘発性アディポカ
インには，TNFα３０）の他に，レプチン３１）・イン
３２）
ターロイキン6
（I
L6
）
・レジスチン３３）が含ま
れる．
炎症誘発性アディポカインとは異なり，血中
アディポネクチン値は BMIやインスリン抵抗
性と逆相関を呈し，アディポネクチンはインスリ
肥満と子宮内膜がんに関する最近の知見
ン感受性を増強させ，抗炎症性因子として働く．
アディポネクチンはレセプターである Ad
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2
に結合して，AMPKの活性化とPI
3K/
AKT/
mTOR
シグナル伝達の抑制を行い，PI
3K経路を介し
た腫瘍増殖を阻害している３４）．アディポネクチ
ンが子宮内膜がんの発がんリスクと逆相関する
ことも幾つかの研究で既に示されている１７）１８）．
アディポカインや C反応タンパク質（CRP）
のような肥満に関与する炎症性タンパク質が，
子宮内膜がんの発がんリスクのバイオマーカー
となる可能性がある３５‐３７）．
子宮内膜がんに対する予防的介入
1．経口避妊薬
エストロゲン・プロゲステロン合剤である経
口避妊薬（OC）を用いた女性においては，子宮
内膜がん発症のリスクが 50％まで減少するこ
とが疫学的研究として報告されている３８‐４０）．し
かし，肥満女性における OCの子宮内膜がん予
防効果に関しては明確なデータがないのが現状
である．肥満女性における OCの予防効果が痩
身の女性と比較して減弱する可能性があると示
唆したもの４１），また BMIの高い患者においては
より高い力価のプロゲスチンを含んだ OCを用
いた方が効果的とする報告もあり４２），肥満女性
における子宮内膜がん予防に対して OCを同効
果的に用いるのかという点に関してはまだまだ
検討の余地がある．
レボノルゲストレル放出子宮内避妊具（LNGI
UD）
（Mi
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na遺）も子宮内膜がん予防におい
ては魅力的な候補である．I
UD単独でも子宮内
膜がんの発がんリスクを低下させるという報告
UDにプロゲスチンを
があることから４３），その I
添加した LNGI
UDはさらなる予防効果が期待
される４４）．今後の検証に期待したい．
2．行動療法：食事や運動
適度な身体活動を行うことで子宮内膜がん発
がんリスクを 33％低下させることが可能で，肥
満・体重過多の女性においてその効果はより明
白であると大規模前向き臨床試験で示されてい
る４５）．
閉経後女性において血中エストロゲン値は
95
BMIの増加に相関するが，食生活の変化・運動
などによる体重減少はエストロゲン合成を低下
させる．乳癌患者において高繊維・低脂肪食の
導入することで，仮に体重減少は認められなく
ても，血中エストラジオール値が低下すること
が報告されている４６）．
体重減少は，インスリン抵抗性の改善・I
GF1量の減少・2型糖尿病発症の予防に繋がる．ダ
イエットを行った肥満女性において，体重減少
を来す前後で採取した下部消化管の粘膜生検材料
を用いて発現解析を行った研究によると，10％
の体重減少を来した場合には炎症性サイトカイ
ンの減少（TNFα，I
L6
，I
L8など）や炎症誘
発性因子の伝達経路・プロスタグランジン代謝・
転写因子などのダウンレギュレーションが認め
られた．血中の TNFαや I
L8
，血清グルコー
ス・コレステロール・トリグリセライド，また
組織内の T細胞やマクロファージ数も減少して
いた４７）．つまり，体重低下が消化管の炎症を減
弱させ，がんのシグナル伝達を抑制し，そして
下部消化管における発がんリスクを低下させた
ことになる．体重の減少は全ての肥満に関連す
る悪性腫瘍の予防に繋がる可能性が示唆された
ことになる（図 3
）
．
3．メトホルミン
メトホルミンは 2型糖尿病に長年用いられて
きた経口血糖降下剤で，糖新生を抑えることで
血糖を下げ，末梢組織での糖利用を促進するこ
とでインスリンの感受性を改善する．したがっ
て，メトホルミンは子宮内膜がんや他の肥満に
関与する悪性腫瘍に対する合理的な予防薬とし
て使える可能性がある．メトホルミンは AMPK
経路を活性化し，PI
3K/
AKT/
mTORシグナル伝
達を抑えて，細胞増殖を抑制することが知られ
）
．
ている４８）４９）（図 3
また，ヒト脂肪組織の間質細胞を用いた研究
で，メトホルミンがアロマターゼ発現を抑制し
ていることが明らかにされた５０）．この知見が生
体内でも同様だとすれば，メトホルミンは腫瘍
組織の間質細胞における局所的なエストロゲン
生成を抑制し，かつ肥満患者における血中エス
トロゲン値を低下させる可能性がある．さら
96
澤
に，メトホルミンは子宮内膜がん細胞株におい
てプロゲステロン受容体（PR）の発現を増強さ
せることから５１），PRシグナル伝達を増幅させる
ことでプロゲスチンの抗腫瘍効果を強めている
可能性があることが示唆された．
メトホルミンは子宮内膜がんの 1次・3次予防
として使える可能性を有している．
4．減量手術・代謝改善手術
ダイエットや運動によって体重の 5
～10％の
減量をすることで 2型糖尿病や肥満による合併
症の発症を減らすことが出来るということが明
らかになり，米国腫瘍学会は体重過多のがん患
者に減量を奨励するようになった５２）．難治性の
糖尿病患者に外科治療を行うと高率に糖尿病が
治癒したとの報告もあり５３），今や肥満外科治療
は減量手術（Ba
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く，代謝改善手術（me
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）として
も認知されつつあるのが現状である．
田
守
男
減量手術によって継続的に体重減少を維持す
ることで，がんの罹患リスクだけでなく，再発
率も有意に減らすことが示されている５４）．ス
ウェーデンで行われた減量手術術後 10年の
フォローアップスタディでは，がんの罹患リス
クが減少することに加え，男性よりも女性に予
防効果が高く（相対危険度：男性 v
s女性＝0.
97
v
s0.
58
）
，子宮内膜がんの予防に有効（ハザード
比：0.
22
（95％信頼区間：0.
13
～0.
40
）
）である
ことが明らかにされた５５）．子宮内膜がん予防の
観点からも，高度肥満症例に対する肥満外科治
療は将来選択肢のひとつになる可能性がある．
最
後
に
婦人科がんの中でも肥満と密接に関連する子
宮内膜がんに対して，ホルモンのアンバランス
や糖代謝異常に伴って亢進する細胞増殖に関す
る最近の知見を記した．また，運動や食事のコ
図 3 インスリン・I
GF1シグナル伝達と子宮内膜がんの進行
I
GF1がレセプターに結合すると自己リン酸化が起こり，下流のシグナル伝達系が順次活性化される．
PI
3K/
AKT/
mTOR経路や MAPK経路からのシグナル伝達を経て細胞増殖が起こる．行動療法や薬物治
療は肥満や血中 I
GF1レベルを改善，さらに AMPKを活性化することで子宮内膜がんを予防する．
肥満と子宮内膜がんに関する最近の知見
ントロールによって健康な肉体を維持すること
が子宮内膜がん予防にとっても理想的な対応策
であると同時に，代替策としての薬物療法の可
能性，さらには肥満外科治療についても紹介し
文
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た．本稿が肥満と子宮内膜がんの理解に少しで
もお役に立てれば幸いである．
開示すべき潜在的利益相反状態はない．
献
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）糖尿病と癌に関する委員会；春日雅人，植木浩二
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に関する委員会報告．糖尿病 2013;56:374390.
10:653662.
肥満と子宮内膜がんに関する最近の知見
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著者プロフィール
澤田守男 Mo
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所属・職：京都府立医科大学大学院医学研究科女性生涯医科学・学内講師
略
歴：平成 8年 3月京都府立医科大学医学部卒業
平成 8年 5月京都府立医科大学産婦人科
平成1
0
年 6月国立がんセンター中央病院婦人科レジデント
平成1
3
年 6月国立がんセンター中央病院婦人科がん専門修練医
平成1
5
年 6月国立がんセンター研究所リサーチレジデント
平成1
7
年 1月国立がんセンター予防・検診研究センター検診技術開発部
医師兼国立がんセンター中央病院婦人科医師
平成2
1
年 4月京都府立医科大学大学院医学研究科女性生涯医科学・助教
平成2
5
年 4月～現職
専門分野：婦人科腫瘍学，骨盤外科
最近は，婦人科悪性腫瘍へのロボット支援手術導入に興味を持って仕事をしています．
主な業績： 1．Sa
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