安全性評価のための薬物代謝物同定サービス安全性評価

N
2010
extcea
安全性評価のための薬物代謝物同定サービス
Nextcea社では、薬物代謝物の安全性試験のためのFDAガイダンスに従って、動物/ヒトでの
代謝物の同定および定量のための薬物代謝アッセイを行います　安
全
性
評
価
の
た
め
の
薬
物
代
謝
物
同
定
サ
ー
ビ
ス
生体内変化は、第1相（脂肪族および芳香族化合物の酸化、N-酸化、脱アルキル化、還元、など）および第2相（グ
ルクロン酸抱合、
グルタチオン抱合、硫酸抱合、など）代謝を経て行われます。FDAは、
「前臨床安全性評価で用い
た動物とヒトでの薬物代謝の違いを出来る限り薬剤開発プロセス早期に見つけ出すこと」を奨励しています１。
In Vitroアッセイ
フェナセチン代謝経路
O
O
H3 C
HN
O
Nextcea社は、代謝物同定や肝細胞、肝ミクロゾーム、S9フラク
ションおよびCYP450アイソザイム（1A2、3A4、2D6、2C8、2C9
、2C19など）、フラビンモノオキシゲナーゼアイソザイム、およ
びUDPグルクロノシル転移酵素アイソザイム（UGT1A1、1A10
、1A3、１A4、など）などのヒトリコンビナント酵素、
との培養を
含めた異種間での代謝物プロファイリングのために、あらゆる
種類のin vitroサービスを提供します。
O
HO
H3 C
S
HN
O
O
Chemical Formula: C 8H9NO5S
Exact Mass: 231 .02 01
Phenacetin
Chemical Formula: C 18H22N 2O4
Exact Mass: 33 0.1 580
M4 (MO, D, MK, H)
Dealkylation
Sulfation
O
H3 C
HN
OH
Acetaminophen
Chemical Formula: C 8H9NO2
Exact Mass: 15 1.0 633
M1 (MO,D, MK, H)
Glucuronidation
O
O
H
O
O
H3C
C
O
OH
S
HN
H
HO
OH
HO
H
Chemical Formula: C 14H17NO8
Exact Mass: 3 27.0954
M2 (MO, D, MK, H)
代謝物合成
In Vivoアッセイ
OH
HN
O
H3C
HN
Gluthathione
Conjugation
O
O
NH2
HN
OH
O
O
Chemical Formu la: C 18H 24N4O 8S
Ex act M ass: 456.131 5
M3 (MO, D, MK, H)
Nextcea社は、顧客の要望に合わせて種々の動物種にわたって
in vivo代謝物同定サービスも行います。顧客から提供された動
物およびヒト組織、体液などのin vivoサンプルを用いての代謝
物同定も可能ですし、Nextcea社に試験化合物を提供いただき
パートナーの動物実験施設で試験化合物投与、サンプル採取を
行い代謝物の同定を実施することも可能です。
Nextcea社では、構造確認や定量に役立つことから候補代謝物の合成を行います。さらにFDAでは、代謝物が
ヒトのみで見出された場合やヒトで著しく高いレベルで存在する場合は、代謝物の合成や動物での安全性試
験の実施を奨励しています１。
N
試験計画および異種間での代謝物分析
FDAは、安全性評価で用いた動物が、ヒトで見出され
た主代謝物に対してヒトと同程度に暴露されている
ことを推奨しています。Nextcea社は、顧客の薬物開
発ニーズに合ったin vivo薬物代謝物試験デザインの
専門知識を提供します。データは、異種間で比較した
薬物代謝経路を含めた詳細な報告書として提供され
ます。Nextcea社は、代謝物の構造確認試験、代謝物
の定量およびヒトや動物での暴露量を決めるための
測定法開発、を実施することが可能です。さらに顧客
の要望により、薬物代謝試験の結果を毒性試験結果
と関連付けることも可能です。
Admetry
File
Pharmacokinetics Drug Metabolism User Database Help
Metabolite ID
Exact Mass:
511.215I
onization Method: (M+H)+
Drug Metabolism
Calculated Metabolite Results
Phase I Metabolites
One
Reaction
Hydrogenatio n
Hydrogenation, Oxidation, Epoxidation (Aromatic &
Aliphatic )
S-Oxidatio n
P-Oxidation (S replacement)
Two
Reaction s
Two
Combined
Reaction s
498.207 1
484.191 4
514.20 2
528.217 7
544.212 6
Three
Combined
Reactions
Hydroxylation, Oxidation, Epoxidation (Aromatic & Aliphatic
Hydrolysis (Ester, O=C-O-CH3 -> OH)
)
Mass: 15.9949
Hydrolysis (Ester, O=C-O-CH2-CH3 -> O=C-OH)
Hydroxylation of Aliphatic Carbon:
Hydrolysis (Amide, O=C-NH-CH3 -> OH )
O
O
O
Hydrolysis (Amide, O=C-NH-CH2-CH3 -> NH2 )
H3CS
NH
O
HOCH 2
S
HN
O
Dehydrogenatio n
Dehydrogenation (alcohol oxidation to aldehyde, doubl
bond formation)
Calculate
NH
HN
O
Tolbutamide
e
O
O
CH 2CH 3
HN
CH 2CH 3
HN
CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3
Dealkylation (N, O, S de-methylation)
CH 2CH 2CH 2CHCH3
OH
O
N
H
O
O
N
H
O
Nextcea社では、異なる動物種間での代謝物を同定す
るために独占使用権のあるバイオインフォマティックソ
フトウェアー（Admetry®）を用いています。
Nextcea社について
Nextcea社は、新薬開発のどのステージにおいても薬剤の最大限の効果を引き出
し、毒性を最小限に抑えることを目的に設けられた、新薬開発サービスを提供す
る会社です。Nextcea社は、異種間のADMEやバイオマーカー試験と伝統的なPK/
PDおよびTK/TD試験とを一体化させます。社内のプラットフォームには、質量分析
（LC/MS、LC/MS/MS、MALDI-TOF/TOF-MS）、ELISA免疫化学アッセイ、および独占
所有権のあるバイオインフォマティクス（Admetry®）などがあります。
Nextcea, Inc.
600 W. Cummings Park
#6375
Woburn, MA 01801
phone: 800-225-1645
fax: 617-812-2684
[email protected]
1 Guidance for Industry: Safety Testing of Drug Metabolites. Pharmacokinetic Subcommittee at the Food and Drug Administration.

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