新適合検索評価点について

造血幹細胞移植推進事業フォーラム
2015年3月7日（土）於・神戸国際会議場
新適合検索評価点について
一戸辰夫
広島大学病院血液内科
造血幹細胞提供支援機関 HLA委員会委員長
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非血縁者間骨髄移植のHLA適合性にかかわる最近の知見
最近行なわれた解析では、非血縁者間骨髄移植におけるHLA‐DRB1座の
アリル不適合例の急性GVHDや移植後死亡のリスクは、1990年代に比べ
て相対的に高くなっており、2000年以降においてはHLAクラスIのアリル不
適合例とほぼ同等になってきている。これらに加え、HLA‐A, ‐B, ‐C, ‐DRB1の
アリル１組不適合（抗原レベルの不適合を含む7/8適合）の移植後死亡リ
スクは、アリル2組不適合（6/8適合）より低いことが報告されている。
これらの結果を受け、2014年8月のHLA委員会において、HLA‐A, ‐B, ‐C,
DRB1それぞれのローカスの不適合が移植成績に与える負の影響は、ほ
ぼ同等に評価すべきであり、適合検索評価点の見直しを行なう方針が妥
当である、との提言がなされた。
2
HLA各座の不適合が移植後死亡リスクに与える影響
Morishima Y, Blood 2015
3
HLAアリル不適合が移植成績に対する影響の経年的な変化
1993‐1999
2000‐2009
Kanda Y, Br J Haematol 2013 4
非血縁者間骨髄移植における
アリル不適合数の影響(DR１抗原不適合を含む解析）
Adjusted
3‐yr OS
41%
47%
38%
47%
P‐value
0.19
0.96
0.014
reference
対象：1996‐2005年の間に移植が実施された16歳以上のAML, ALL, MDS Atsuta Y, Biol Blood Marrow Transplant 2012
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現在の検索評価点
1、ランク評価点
ランク
評価点
1（６抗原マッチ）
800,000
2（ＤＲミスマッチ）
600,000
2（B ミスマッチ）
400,000
2（Ａミスマッチ）
200,000
6抗原適合＋アリル6/8適合は
1抗原不適合＋アリル7/8適合
よりも上位
DRB1座のアリルミスマッチは
A, B, C座のミスマッチより上位
2、HLA 型評価点
HLA-A
HLA-B
HLA-Cw
HLA-DR
アリルマッチ
3,060
3,060
2,010
1,010
アリルコードマッチ
3,050
3,050
2,000
1,000
-35,000
-35,000
-15,000
-10,000
アリルミスマッチ
抗原ミスマッチ
-20,000
抗原マッチ
アリルミスマッチ組合せ
0
成績不良組合せ：-1000
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現行検索システムの問題点
★ 適合・不適合の判断がローカス毎となっており、アリル毎
のミスマッチ数を区別できない。
A*02:01, A*24:02 vs A*02:06, A*24:20
A*02:01, A*24:02 vs A*02:01, A*24:20
→いずれも１座ミスマッチ例
と扱われる
★ 6抗原適合ドナープールの中に複数のアリル不適合例が
多数検索される。
患者HLA : A*02:01, A*26:01, B*39:01, B*15:01, DRB1*04:05, DRB1*0901
ドナー#1 HLA : A*02:01, A*26:03, B*39:01, B*15:01, DRB1*04:05, DRB1*0901
ドナー#2 HLA : A*02:01, A*26:03, B*39:04, B*15:01, DRB1*04:03, DRB1*0901
ドナー#3 HLA : A*02:06, A*26:06, B*39:02, B*15:01, DRB1*04:03, DRB1*0901
A‐B‐DR 6抗原適合者数＝21名
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現行の検索システム
適合検索（6/6抗原適合）
6/6抗原適合 0座ミスマッチ
6/6抗原適合 1座ミスマッチ
6/6抗原適合 2座ミスマッチ
6/6抗原適合 3座ミスマッチ
6/6抗原適合 4座ミスマッチ
アリルレベルでは8/8適合例から
理論的には8/8ミスマッチ例まで
が混在可能
ミスマッチ検索（5/6抗原適合）
5/6抗原適合
5/6抗原適合
5/6抗原適合
5/6抗原適合
1座ミスマッチ
2座ミスマッチ
3座ミスマッチ
4座ミスマッチ
アリルレベルでは7/8適合例から
理論的には8/8ミスマッチ例まで
が混在可能
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新しい検索アルゴリズム
#1 6抗原マッチ、DR抗原ミスマッチ、B抗原ミスマッチ、A抗原ミスマッチ毎に
異なる点数が与えられていたランク評価点を廃止し、A‐B‐DR抗原の適合の
有無によらず同一の基礎点を用いる。
#2 それぞれのローカスにアリル（またはアリルコード）レベル、抗原型レベル
での不適合が存在する場合、基礎点からの減点を行う。これらの中にいわ
ゆる「ハイリスク」の不適合が存在する場合にはさらに減点を行う。
#3 それぞれのローカスのアリル（またはアリルコード）が適合している場合
には、加点を行う。
#4 アリル不適合時の減点幅、アリル適合時の加点幅については、ローカス
毎の区別を行わない。
#5 上記のアリル不適合・抗原不適合の減点幅は、HLA‐A, ‐B, ‐C, ‐DRB1の
アリル不適合（抗原不適合を含む）が1組であるドナー（7/8適合ドナー）を
6/8適合ドナーより上位に検索できるように調整する。
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現行の検索システム
適合検索（6/6抗原適合）
6/6抗原適合 0座ミスマッチ
6/6抗原適合 1座ミスマッチ
6/6抗原適合 2座ミスマッチ
6/6抗原適合 3座ミスマッチ
6/6抗原適合 4座ミスマッチ
（アリル適合度 0/8‐8/8）
新しい適合検索
アルゴリズム
( )カッコ内は可能性のある適合アリル数
A‐B‐C‐DR 0座ミスマッチ (8/8)
A‐B‐DR 0座ミスマッチ(6/8‐8/8)
A‐B‐C‐DR 1座ミスマッチ (6/8‐7/8)
A‐B‐DR 1座ミスマッチ(4/8‐7/8)
ミスマッチ検索（5/6抗原適合）
5/6抗原適合 1座ミスマッチ
5/6抗原適合 2座ミスマッチ
5/6抗原適合 3座ミスマッチ
5/6抗原適合 4座ミスマッチ
（アリル適合度 0/8‐7/8)
A, B, DR 3座の抗原レベルでの
適合数を重視
A‐B‐C‐DR 2座ミスマッチ (4/8‐6/8)
A‐B‐DR 2座ミスマッチ (2/8‐6/8)
3−4座ミスマッチ (0/8‐5/8)
A, B, C, DR 4座のアリルレベルでの
適合数を重視
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現行の検索システム
新しい適合検索
アルゴリズム
適合検索（6/6抗原適合）
6/6抗原適合 0座ミスマッチ
6/6抗原適合 1座ミスマッチ
6/6抗原適合 2座ミスマッチ
6/6抗原適合 3座ミスマッチ
6/6抗原適合 4座ミスマッチ
新システムではA‐B‐DR 6抗原適合
ドナーのうち複数のアリル不適合
ローカスを有するドナーは上位に
検索されなくなる。
A, B, DR 3座の抗原レベルでの
適合数を重視
A‐B‐C‐DR 0座ミスマッチ
A‐B‐DR 0座ミスマッチ
A‐B‐C‐DR 1座ミスマッチ
A‐B‐DR 1座ミスマッチ
A‐B‐C‐DR 2座ミスマッチ
A‐B‐DR 2座ミスマッチ
3−4座ミスマッチ
A, B, C, DR 4座のアリルレベルでの
適合数を重視
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現行の検索システム
新システムではA‐B‐DR1抗
原不適合ドナーの中から
アリル不適合ローカス数の
少ないドナーを上位に検索
しやすくなる。
新しい適合検索
アルゴリズム
A‐B‐C‐DR 0座ミスマッチ
A‐B‐DR 0座ミスマッチ
A‐B‐C‐DR 1座ミスマッチ
A‐B‐DR 1座ミスマッチ
ミスマッチ検索（5/6抗原適合）
5/6抗原適合
5/6抗原適合
5/6抗原適合
5/6抗原適合
1座ミスマッチ
2座ミスマッチ
3座ミスマッチ
4座ミスマッチ
A, B, DR 3座の抗原レベルでの
適合数を重視
A‐B‐C‐DR 2座ミスマッチ
A‐B‐DR 2座ミスマッチ
3−4座ミスマッチ
A, B, C, DR 4座のアリルレベルでの
適合数を重視
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新しい適合検索
アルゴリズム
★8/8適合ドナー
A‐B‐C‐DRアリル適合ドナー
★8/8適合の可能性があるドナー
A‐B‐DRアリル適合C座不明ドナー
A‐B‐C‐DR 0座ミスマッチ
A‐B‐DR 0座ミスマッチ
X人検索
★7/8適合ドナー
A‐B‐DRアリル適合C座１組不適合ドナー
A‐B‐DRアリルまたは抗原１組不適合
かつC座適合ドナー
A‐B‐C‐DR 1座ミスマッチ
A‐B‐DR 1座ミスマッチ
Y人検索
★7/8適合の可能性があるドナー
A‐B‐DRアリル1組不適合C座不明ドナー
A‐B‐C‐DR 2座ミスマッチ
A‐B‐DR 2座ミスマッチ
★6/8適合ドナー
3−4座ミスマッチ
Z人検索
問題点：データ管理システムの容量制限（X+Y+Z=100）
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検討が必要な課題
• 0座ミスマッチ、1座ミスマッチのドナーが多数存在する場
合、100名以上の同時検索ができない。
→１座以上ミスマッチ群にさまざまなローカスの不適合ドナー
が混在するため、特定のローカスの不適合ドナーを希望する
場合、十分に候補者を検索しきれない可能性がある。
今後の方針
→HLA‐A/B/C/DRB1座のアリルレベル不適合+C座の抗原レベル不適合を
同列に扱い、次いでDR座の抗原レベル不適合、A/B座の抗原レベル
不適合の順に上位から検索されるように評価点を設定する。
→ミスマッチ検索は引き続き利用可能とする。
今後、自動検索廃止の件とあわせて、「今後の方針」について
骨髄バンク認定施設を対象にパブリック・コメントを求める予定
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自動検索とマニュアル検索の現状
• 自動検索とマニュアル検索の比率（2014年11月）
自動：23％ vs マニュアル：77％
• ただし、上記「自動検索」患者のうち2/3はミスマッチ検
索を同時に実施しており自動検索のみの患者はその
うち1/3弱（全体の8%未満）となり、マニュアル検索実
施の患者数より、はるかに少ない。
• 10年前の患者コーディネートでは、2割がマニュアル
検索であったことを考えると状況が逆転している。
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