静脈血栓塞栓症の新しい抗凝固療法 - 中島内科循環器科メンタルクリニック

静脈血栓塞栓症の新しい抗凝固療法
- Current Status and Future Directions 三重大学大学院循環器・腎臓内科学
村瀬病院肺塞栓・静脈血栓センター中村真潮
本日の講演内容
VTEの診断のポイント
従来のVTE治療の現状と課題
VTEに対するNOACの有用性
～Hokusai-VTE試験の結果から
NOACによるVTE治療の新展開
VTEにおける病診連携
for Hakodate Atherosclerosis Forum
本日の講演内容
VTEの診断のポイント
従来のVTE治療の現状と課題
VTEに対するNOACの有用性
～Hokusai-VTE試験の結果から
NOACによるVTE治療の新展開
VTEにおける病診連携
for Hakodate Atherosclerosis Forum
肺塞栓症の致死率の変遷
- 若干改善したものの未だ予後は悪い (%)
35
30
Total Mortality
Mortality with Shock
25
Mortality without Shock
20
15
11.2%
10
5
0
94.01 97.10
97.11 00.10
00.11 03.08
Sakuma M, Nakamura M, et al.
Intern Med 2006. etc.
03.09 06.08
2011
Ota M, Nakamura M,
et al. JCS 2014.
VTE：診断が遅れることが多い
致死的PEの70%以上が
剖検診断
約80%のDVTは
無症候性
1. Stein PD, et al. Chest 1995;108:978–81.
2. Lethen H, et al. Am J Cardiol 1997;80:1066–9.
3. Sandler DA, et al. J R Soc Med 1989;82:203–5.
血栓塞栓の遊離は
一回だけではない
複数回の塞栓により
致死的となる
“Herald Emboli”
White Rabbit as the Red Queen's herald
from the first edition of _Alice in Wonderland_.
肺血栓塞栓症の診断手順
Step 1
（スクリーニング）
Step 2
（ベッドサイド）
Step 3
（確定診断）
Step 4
（カテーテル治療時）
疑診（症状、所見、素因、発症状況、
胸部X線、心電図、動脈血ガス、D-dimer）
心エコー
下肢静脈エコー
肺シンチグラム
胸部造影CT
肺動脈MRA
肺動脈造影
急性肺血栓塞栓症の症状・身体所見
呼吸困難 205 (73%)
胸痛
141 (53%)
不安感
68 (31%)
冷汗
68 (31%)
失神
62 (27%)
動悸
59 (26%)
発熱
29 (13%)
咳嗽
33 (15%)
血痰
13 (6%)
(N=309 in JaSPER)
Stein Manganelli
(1991)
(1995)
頻呼吸
ラ音
頻脈
IIp亢進
発熱
喘鳴
IV音 (+)
頸静脈怒張
73 %
59 %
28 %
21 %
11 %
8%
6%
59 %
24 %
41 %
40 %
20 %
31%
胸部X線
急性肺血栓塞栓症、23yo, M
肺動脈造影
正面像
側面像
胸部X線
発症前
発症後
広汎型急性肺血栓塞栓症の発症時心電図
M.I. 27yo male
陰性T波
S1
Ⅰ
aV R
V1
V4
Ⅱ
aV L
V2
V5
aV F
V3
V6
Q3
Ⅲ
T3
急性肺血栓塞栓症の心電図の経時的変化
発症前
発症時
Negative T in V1-3,
RBBB, S1Q3T3,
RAD,
D ダイマーの肺血栓塞栓症診断における有効性
報告者
検査法
n
感度
特異度
陽性
的中率
陰性
的中率
Perrier
(1996)
ELISA
308
99
50
47
99
de Moerloose
VIDAS
(1996)
195
100
30
44
100
Wells
(1996)
SimpliRED 1177
83
68
35
96
Ginsberg
(1995)
SimpliRED
94
68
38
98
86
（%）
肺血栓塞栓症の診断手順
Step 1
（スクリーニング）
Step 2
（ベッドサイド）
Step 3
（確定診断）
Step 4
（カテーテル治療時）
疑診（症状、所見、素因、発症状況、
胸部X線、心電図、動脈血ガス、D-dimer）
心エコー
下肢静脈エコー
肺シンチグラム
胸部造影CT
肺動脈MRA
肺動脈造影
ハードルが高い
早期診断のポイント
～まずは、疑うこと！～
• 症状
• 原因不明の息切れ、呼吸困難、片足の腫脹（特に下腿）
• 所見
• 頻脈、SpO2低下、Dダイマー上昇（特異度は低い）
• 初期検査
• 胸部単純XP、心電図：前回との変化
• 胸部単純XPが正常にも拘らず、SpO2の低下
• 患者背景
•
•
•
•
癌（抗癌剤、ホルモン療法）
自己免疫性疾患（ステロイド）
エストロゲン製剤（若年＝ピル、高齢＝骨粗鬆）
急な歩行頻度の低下
肺血栓塞栓症の診断手順
Step 1
（スクリーニング）
Step 2
（ベッドサイド）
Step 3
（確定診断）
Step 4
（カテーテル治療時）
疑診（症状、所見、素因、発症状況、
胸部X線、心電図、動脈血ガス、D-dimer）
心エコー
下肢静脈エコー
肺シンチグラム
胸部造影CT
肺動脈MRA
肺動脈造影
急性肺血栓塞栓症の心エコー
（重症例において有効）
左室径／右室径＜1.0
RV
右心内血栓
下肢静脈エコー
femoral vein
popliteal vein
下腿は熟練必要
（急性期には不要）
anterior tibial vein
posterior tibial vein
peroneal vein
gastrocnemius vein
soleus vein
APTE 40yo female
APTE 43yo male
Multislice CT
三重県二見浦夫婦岩
夏至の日の出
本日の講演内容
VTEの診断のポイント
従来のVTE治療の現状と課題
VTEに対するNOACの有用性
～Hokusai-VTE試験の結果から
NOACによるVTE治療の新展開
VTEにおける病診連携
for Hakodate Atherosclerosis Forum
肺塞栓症の治療アルゴリズムの1例
急性肺血栓塞栓症
の診断
下大静脈フィルター挿入
その他の
治療注2）
yes
合併症を
有する？注1）
yes
残存DVT
あり？注8）
no
no
抗凝固療法
継続
抗凝固療法開始
no
循環動態
安定？注3）
yes
no
右心機能障害
あり？注7）
yes
呼吸循環サポート
残存DVT
あり？注8）
no
yes
循環虚脱
状態？注4）
no
下大静脈フィルター挿入
yes
PCPS装着注5）
血栓溶解療法の
出血リスクあり？
yes
抗凝固療法単独 or
カテーテル治療
no
血栓溶解療法 or
カテーテル治療 or
外科的血栓摘除術注6）
血栓溶解療法 or
カテーテル治療
（循環器病の診断と治療に関するガイドラインより）
VTE 治療の基本は抗凝固療法
-これまでの日本の治療迅速に効果を
発揮する薬剤
未分画ヘパリン
本邦では1.5-2.5
（エビデンスなし）
700-1,500単位/時間
APTT 1.5-2.5倍
ワーファリン
PT-INR 2.0-3.0 (1.5-2.5)
発症
5日
10日
15日
3ヶ月～
未分画ヘパリン/ワルファリンでは
発症初期のVTE再発頻度が高い
95%CI （80日時点）
9
8
Ｖ
Ｔ
Ｅ
再
発
累
積
発
生
率
( )
％
95%CI （20日時点）
7
未分画ヘパリン持注/
ビタミンK拮抗薬
6
5
リビパリン1日1回s.c./
ビタミンK拮抗薬
4
3
リビパリン1日2回s.c./
ビタミンK拮抗薬
2
1
リビパリン
0
= 低分子量ヘパリン
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
無作為化からの期間（日）
Breddin HK et al. N Engl J Med. 2001;344:626-31.
Xa阻害薬を使用した新しい抗凝固療法
（2011年効能追加）
Xa阻害薬（皮下注）
フォンダパリヌクス
（50kg未満 5mg、50～100kg
7.5mg、100kg超 10mg）
ワルファリン
PT-INR 2.0-3.0
発症
5日
10日
15日
3ヶ月～
VTEの治療後の再発率
- JAVA Study -
5%
The Japan VTE Treatment Registry
Cumulative recurrence rate
4%
n = 1076
Recurrent VTE
3%
2%
Recurrent DVT
1%
Recurrent PE
0%
-30
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
390
Days after VTE diagnosis
Cumulative incidence for all recurrent VTE (……), recurrent PE with or without DVT (-) and
recurrent DVT alone (- - - ).
(Nakamura M, et al. Circ J 2014, 78)
ワーファリン投与と VTE再発率
- JAVA Study ワルファリン投与中の
VTE再発率
ワルファリン投与終了後の
VTE再発率
10%
10%
9%
9%
VTE再発率は 2.8/100人年
7%
7%
6%
6%
5%
4%
5%
4%
3%
3%
2%
2%
1%
1%
0%
-30
0
30
60
90
VTE再発率は 8.1/100人年
8%
累積再発率
累積再発率
8%
120 150 180 210 240 270 300 330 360 390
診断後日数
0%
-30
0
30
60
90
120 150 180 210 240 270 300 330 360 390
ワーファリン投与終了後日数
n = 1076
(Nakamura M, et al. J Cardiol 2015, in press)
VTE治療中の出血性合併症の発現時期
- JAVA Study (%) 50
45
n = 1076
(10)
Major bleeding
40
35
All bleeding
(19)
30
25
20
(4) (10)
15
(7)
10
(2)
(4)
(1)
5
(3)
(7)
(2)
(2)
(1)
(4)
(2)
(4)
(1)
0
0
≦7
8-14
15-21
22-30
31-90
91-150
151-210 211-270
271≦
初回VTE診断後日数 ( ) number of subject
(Nakamura M, et al. Circ J 2014, 78)
抗凝固療法の継続期間は？
The Duration of Anticoagulation Trial (DURAC)
Schulman S: N Engl J Med,1995 & 1997
DURAC I
6 週間 vs 6 ヶ月間
20
累
積
再
発
率
DURAC II
6 ヶ月間 vs 半永久
30
ワルファリン投与
6週間群
6ヶ月間群
20
10
10
(%)
6ヶ月間群
半永久群
0
0
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
（月間）
0
6
12
18
24
30
（月間）
36
42
48
VTEに対する抗凝固療法は３ヶ月間を目処
危険因子の種類
危険因子が可逆的である場合
特発性の静脈血栓塞栓症
先天性凝固異常症
癌患者
再発を来たした場合
抗凝固療法の継続期間
3ヶ月間
少なくとも3ヶ月間
（リスクとベネフィットを
勘案して決定）
より長期間
（JCSガイドライン2009）
福岡県桜井二見浦夫婦岩
夏至の夕日
本日の講演内容
VTEの診断のポイント
従来のVTE治療の現状と課題
VTEに対するNOACの有用性
～Hokusai-VTE試験の結果から
NOACによるVTE治療の新展開
VTEにおける病診連携
for Hakodate Atherosclerosis Forum
主な新規経口抗凝固薬の臨床試験
VTE prophylaxis
Prevention of
cerebral
embolism
Secondary
prevention of VTE
(treatment)
RE-NOVATE
RE-LY
RE-COVER
Rivaroxaban
RECORD
ROCKET AF
EINSTEIN
Apixaban
ADVANCE
ARISTOTLE
AMPLIFY
Edoxaban
STARS
ENGAGE AF
HOKUSAI
Dabigatran
Edoxaban
•
•
•
•
•
Oral direct factor Xa inhibitor
Linear and predictable pharmacokinetics (PK)
~60% oral bioavailability
Rapid onset of action
Aryl
binding
Plasma elimination
site
half-life of 10 to 14 hrs.
S1 pocket
Ogata K et al. J Clin Pharmacol. 2010;50:743-753.
Hokusai-VTE Trial Design
N = 8292
439 sites in 37 countries
Edoxaban*
sham INR
Objectively confirmed VTE
Stratified randomization:
• DVT/PE
• Dose of edoxaban
• Risk factors
R
INR
Warfarin (INR2-3)
initial heparin
placebo warfarin
placebo edoxaban
Day
1-5
Day
6-12†
3M
Patients followed for
12-months or until study
closure regardless of
treatment duration
*Dose was halved to 30 mg in patients perceived to be at higher risk for bleeding based on predefined criteria.
†During
days 6–12, edoxaban or placebo edoxaban was initiated after heparin was discontinued.
DVT, deep vein thrombosis; INR, international normalized ratio; PE, pulmonary embolism; VTE, venous thromboembolism.
Raskob G, et al. J Thromb Haemost. 2013;11:1287-94.
12 M
Cumulative Event Rate (%)
Primary Efficacy Outcome – Symptomatic
Recurrent VTE
Edoxaban
Warfarin
HR
(n / N)
(n / N)
(95% CI)
130 / 4118
146 / 4122
0.89
3.2%
3.5%
(0.70–1.13)
4.0
mITT
Overall
Warfarin
3.0
Edoxaban
P < 0.001 for non-inferiority
2.0
1.0
TTR : 63.5%
0.0
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
3692
3683
3524
3519
3358
3367
3190
3184
2918
2936
Time to Event (days)
Number at Risk
Edoxaban 4118
Warfarin
4122
4050
4055
4024
4023
4002
4001
3985
3992
3974
3975
CI, confidence interval; HR, hazard ratio; VTE, venous thromboembolism.
Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013;369:1406-15.
3959
3962
3885
3864
Cumulative Event Rate (%)
Primary Safety Outcome – Clinically
Relevant Bleeding*
Edoxaban
Warfarin
HR
(n / N)
(n / N)
(95% CI)
14
349 / 4118
423 / 4122
0.81
12
8.5%
10.3%
(0.71–0.94)
10
Warfarin
P = 0.004 for superiority
Edoxaban
8
6
4
TTR : 63.5%
2
0
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
330
360
2043
2007
1904
1883
1767
1754
1650
1613
1241
1212
Time to Event (days)
Number at Risk
Edoxaban 4118
Warfarin
4122
3840
3757
3695
3627
3587
3522
3382
3313
3308
3218
3038
2979
*Clinically relevant bleeding = composite of major or clinically relevant non-major bleeding.
CI, confidence interval; HR, hazard ratio.
Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013;369:1406-15.
2192
2165
用量調整因子有無別の安全性
用量調整因子に該当して減量した群においても全体と同様の安全性を示しました。
 大出血又は臨床的に重要な出血の発現率（安全性解析対象集団）
全体
用量調整
因子なし
用量調整
因子あり
リクシアナ群
ワルファリン群
8.5％
10.3％
（349/4,188例）
（423/4,122例）
8.6％
9.7％
（291/3,385例）
（331/3,403例）
7.9％
12.8％
（58/733例）
（92/719例）
用量調整因子
• CLCR 30mL/min以上50mL/min以下
• 体重60kg以下
• P糖蛋白阻害作用を有する薬剤（ベラパミル、キニジン、ドロネダロン注）の併用
注：ドロネダロンは国内未承認
ハザード比
［95％信頼区間］
0.81
0.87
0.62
0.00
0.50
1.00
リクシアナが
好ましい
1.50
ワルファリンが
好ましい
対象：急性症候性深部静脈血栓症又は急性肺血栓塞栓症患者8,240例
方法：非経口抗凝固薬投与後48時間以内にリクシアナ群（4,118例）、ワルファリン群（4,122例）に無作為化した。リクシアナ群に非経口抗凝固薬を少なくとも
5日間投与後、リクシアナ群は60mgを1日1回、ワルファリン群は非経口抗凝固薬投与中から投与を開始し、PT-INR 2.0～3.0で管理した。リクシアナ群
で無作為時に、CLCRが30mL/min以上50mL/min以下、体重が60kg以下、P糖蛋白阻害作用を有する薬剤（ベラパミル、キニジン）の併用のいずれかに
該当した場合は、投与量を半量に減量した。
安全性：副作用は、リクシアナ群25.0％（1,029/4,118例）、ワルファリン群32.9％（1,358/4,122例）に認められた。主な副作用は、鼻出血（リクシアナ群3.3％、
ワルファリン群4.3％）、月経過多（リクシアナ群2.1％、ワルファリン群1.4％）、肝酵素上昇（リクシアナ群2.0％、ワルファリン群1.7％）であった。
承認評価資料
The Hokusai-VTE Investigators.: N Engl J Med 369（15）: 1405-1415, 2013（一部改変）
39
Bleeding Outcomes
East Asian
Edoxaban
n = 563
Non-East Asian
Warfarin
n = 538
HR
(95% CI)
P value
0.56
(0.40–0.78)
<0.001
Warfarin
n = 3584
HR
(95% CI)
P value
293 (8.2)
330 (9.2)
0.88
(0.75–1.03)
0.113
Edoxaban
n = 3555
Primary safety
outcome:
clinically relevant
bleeding*
56 (9.9)
93 (17.3)
Major bleeding
9 (1.6)
14 (2.6)
47 (1.3)
52 (1.5)
Clinically
relevant
non-major
bleeding
47 (8.3)
83 (15.4)
251 (7.1)
285 (8.0)
148 (26.3)
197 (36.6)
747 (21.0)
859 (24.0)
Any bleeding
*Clinically relevant bleeding = composite of major or clinically relevant non-major bleeding.
CI, confidence interval; HR, hazard ratio.
(Nakamura M, et al. J Thromb Haemost 2015, in press)
二見浦夫婦岩の月の出
本日の講演内容
VTEの診断のポイント
従来のVTE治療の現状と課題
VTEに対するNOACの有用性
～Hokusai-VTE試験の結果から
NOACによるVTE治療の新展開
VTEにおける病診連携
for Hakodate Atherosclerosis Forum
より長期間の再発予防
JAVA Study
初回来院時：VTEのリスク因子－２
全体
解析対象症例
症候性PE
DVT
1076
(100.0%)
338
(100.0%)
738
(100.0%)
VTE発症時
なし
465
(43.2%)
141
(41.7%)
324
(43.9%)
の合併疾患
心臓疾患
72
(6.7%)
22
(6.5%)
50
(6.8%)
呼吸不全
49
(4.6%)
19
(5.6%)
30
(4.1%)
重症感染症
30
(2.8%)
8
(2.4%)
22
(3.0%)
重症外傷
7
(0.7%)
3
(0.9%)
4
(0.5%)
重症熱傷
0
(0.0%)
0
(0.0%)
0
(0.0%)
骨折
49
(4.6%)
14
(4.1%)
35
(4.7%)
妊娠
13
(1.2%)
1
(0.3%)
12
(1.6%)
経膣分娩（14日以内）
3
(0.3%)
0
(0.0%)
3
(0.4%)
帝王切開（14日以内）
3
(0.3%)
3
(0.9%)
0
(0.0%)
精神科疾患
69
(6.4%)
38
(11.2%)
31
(4.2%)
VTEの既往
66
(6.1%)
21
(6.2%)
45
(6.1%)
血栓性素因
44
(4.1%)
12
(3.6%)
32
(4.3%)
下肢麻痺
32
(3.0%)
10
(3.0%)
22
(3.0%)
下肢静脈瘤
45
(4.2%)
11
(3.3%)
34
(4.6%)
28
(2.6%)
8
(2.4%)
20
(2.7%)
中心静脈カテーテル
43
(4.0%)
8
(2.4%)
35
(4.7%)
不動状態
225
(20.9%)
65
(19.2%)
160
(21.7%)
その他
134
(12.5%)
51
(15.1%)
83
(11.2%)
（複数選択）
経口避妊薬・ホルモン補充療法
Cumulative incidence of recurrent thromboembolism separately
in patients with idiopathic (unprovoked) and secondary VTE
Haematologica 2007;92:199-205
癌に合併したVTEの治療
JAVA Study
初回来院時：VTEのリスク因子－１
全体
解析対象症例
なし
手術の有無
あり
（3ヵ月以内）
不明
1週間未満
手術からVTE発症まで
1週間以上1ヵ月未満
の期間
1ヵ月以上3ヵ月以内
なし
VTE発症時の癌の有無あり
不明
癌の臓器
（複数選択）
呼吸器
上部・下部消化管
肝胆膵
乳ガン
血液
中枢神経
泌尿・生殖器
骨肉腫
その他
症候性PE
DVT
1076
(100.0%)
338
(100.0%) 738
(100.0%)
876
192
8
(81.4%)
(17.8%)
(0.7%)
280
56
2
(82.8%)
(16.6%)
(0.6%)
596
136
6
(80.8%)
(18.4%)
(0.8%)
64
93
35
(33.3%)
(48.4%)
(18.2%)
28
19
9
(50.0%)
(33.9%)
(16.1%)
36
74
26
(26.5%)
(54.4%)
(19.1%)
750
290
36
(69.7%)
(27.0%)
(3.3%)
249
78
11
(73.7%)
(23.1%)
(3.3%)
501
212
25
(67.9%)
(28.7%)
(3.4%)
40
56
29
14
13
13
130
1
15
(13.8%)
(19.3%)
(10.0%)
(4.8%)
(4.5%)
(4.5%)
(44.8%)
(0.3%)
(5.2%)
19
16
12
2
1
5
29
0
4
(24.4%)
(20.5%)
(15.4%)
(2.6%)
(1.3%)
(6.4%)
(37.2%)
(0.0%)
(5.1%)
21
40
17
12
12
8
101
1
11
(9.9%)
(18.9%)
(8.0%)
(5.7%)
(5.7%)
(3.8%)
(47.6%)
(0.5%)
(5.2%)
(Nakamura M, et al. Circ J 2014, 78)
Mechanisms of Thrombosis in Cancer
Rak J, et al. Cancer Res 2006; 66
Survival with Venous Thrombotic Event and Cancer
Sørensen HT, et al. N Engl J Med. 2000, 343.
Survival in patients with solid tumors according to the presence or absence of
metastatic disease
LMWH
Warfarin
Lee, A. Y.Y. et al. J Clin Oncol; 23:2123-2129 2005
CHEST 2015
147:475-483
初期治療の充実
発症初期からの経口薬治療
外来での治療開始
新しい抗凝固療法
従来の抗凝固療法
未分画
ヘパリン
フォンダ
パリヌクス
発症
5日
ワルファリン
新規経口抗凝固薬
10日
15日
3ヶ月～
家庭治療の方が再発は少ない
- DVTに対する家庭治療と入院治療との比較患者数
相対リスク
入院治療
のリスク
家庭治療の
リスクの差
死亡率
1,708
0.72
(0.45-1.15)
46/1,000
-13 /1,000
(-25 , +7)
静脈血栓
塞栓再発
1,708
0.61
(0.42-0.9)
74/1,000
-29 /1,000
(-7 , -43)
大出血
1,708
0.67
(0.33-1.36)
21/1,000
-7/1,000
(-14 , +8)
(9th ACCP Guidelines. Chest 2012)
Cumulative incidence of recurrent VTE according to the entry diagnosis
JAVA Study
10%
9%
n = 1076
Cumulative recurrence rate
8%
7%
6%
Initial PE (with or without DVT)
5%
4%
3%
Initial DVT alone
2%
1%
0%
-30
0
30
60
90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390
Days after VTE diagnosis
Symptomatic PE with or without DVT(—) or DVT alone (- - -). The risk of recurrence for patients with
initial diagnosis of PE (with and without DVT) was significantly higher than those with of isolated DVT
(cox-proportional hazard).
(Nakamura M, et al. Circ J 2014, 78)
三重県横山から志摩英虞湾の風景
2016年主要国首脳会議（サミット）
三重県・伊勢志摩
三重県志摩英虞湾
夕暮れ風景
開催決定
本日の講演内容
従来のVTE治療の現状と課題
VTEに対するNOACの有用性
～Hokusai-VTE試験の結果から
NOACによるVTE治療の新展開
VTEにおける病診連携
for Hakodate Atherosclerosis Forum
逆紹介のポイント
• NOAC投与例は紹介しやすい
• 注意事項（抗血小板薬との併用や定期採血の
必要性など）を明示
• VTE発症1ヶ月前後が適応か
• 出血や再発のリスクが安定する
• 特発例や持続リスク例はよい適応
• リスクをしっかりと伝える
• NOAC減量や中止の時期も示唆
• 場合によっては病院でも定期管理
• 特に紹介先が循環器でない場合
クリニックでの管理
• 1～2ヶ月毎の定期受診
• 定期的にHbやCr、場合によってはDダイマーを測定
• 長期投与の際はNOAC減量を考慮
• リスクベネフィットを勘案し、6～12か月以降はNOAC
減量を検討
• NOACを中止した場合でもしばらくフォロー
• 特に中止1～2ヶ月後の再発に注意
• NOAC服用中の再発では他疾患合併を考慮
• 特に癌の発生を最も疑う
知らないと見えない
条件がよくないと見えない
（中野赳）
二見浦夫婦岩夏至の日に富士山から昇る太陽

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