●第 48 回日本人工臓器学会大会 Grant-MERA 受賞レポート 金属粉末を用いた微細 porous 表面の作製によるオーダーメイド 加工可能な biolized 血液接触表面の作製 徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部生体材料工学分野 関根 一光 Kazumitsu SEKINE porous 性状金属 scaffold”としての評価を行う。 背景と目的 1. 本邦における人工心臓の適応は，本学会でも活発に議論 また報告されている通りであり，その技術的かつ医療的完 成度によって今後益々の需要が予想される 1) 。 2. 方 法 金属粉体を主原料とする本法では，Ti 及び Ti-6Al-4V を 用いて検討を行っている。これらは，現在広く開発されて 人工心臓の施術においては，例えば左室補助型人工心臓 いる補助人工心臓で多く使われている生体親和性の高い材 について言えば，心尖部などの生体心の侵襲部位と脱血管 料であり，そのような既製カニューレや血液ポンプなどの による生体組織と非生体物質による“つなぎ目”ができる。 表面への修飾付与を視野に入れて検討を行っている。 このような血液欝滞留部位での微小血栓の形成は，心源性 血栓塞栓症の引き金になるため，これらに対する何かしら また，形状作成のバインダー（つなぎ）として，歯科鋳型 作製用熱可塑性樹脂を用いている。 1） 目的条件と金属粉体粒径 の抑制が必要になる。 このような背景から，本研究では，人工物表面への患者 現状での porous 体作製を例に述べる。血管内皮細胞や 自己由来の内膜形成の促進効果を期待し，血液接触表面で 血管内皮前駆細胞，赤血球の侵入を想定して，目的とする ある金属製人工血管について，孔率や孔径，形状，厚みな 孔径を 15μm ∼ 30μm，孔率を 30 ∼ 50％とすると，金属粒 どを調整可能な微細 porous（多孔性）表面を作製する。こ 子が単純立方晶格子で充填された場合には格子論上 40 ∼ れにより血管内皮細胞の足場として早期組織化を促す，ま 70μm（200 mesh）の粒径粒子を用いる必要があるため，使 た自己による生体由来血液接触表面の形成を目的としてい 用金属粉末を超音波式ふるい機にかけ，目的とする粒度分 る。 布の粉体を得る。以上のような手法で，目的とする孔径及 元来我々は，真空プラズマ放電処理（SPS）法による骨代 び孔率を決定し，金属粉体粒径を選定・分別することで， 替インプラントとしての porous 体を作製してきたが 2),3)， 目的とする孔径，孔率での porous 体のオーダーメイド加工 新たな porous 性状の作製方法として，熱可塑性樹脂を Ti が可能である。 や Ti-6Al-4V などの金属粉体に混合することで， 「流動性の 2） 成形方法 確保と不定形形状や薄膜面の作製」「形状作成後の焼成処 本法において，成形性向上のために用いた熱可塑性樹脂 理による樹脂の燃焼と porous 作製」「粉体平均粒径と粉体 は成形後の焼成により，約 600℃付近で燃焼され，焼成完 −樹脂比操作による孔径と孔率の操作」により，図 1 に示 了後には樹脂部位が空気＝ porous 部位となる。金属粉体 すような微小薄膜円筒管の作製にまで至った。この技術に は，焼成温度である 1,000℃付近において個々の粒が“ネッ つ い て， “任意形状でオーダーメイド的に作製可能な キング”と呼ばれる粒子同士での結合成長することで，一 体の porous 体が完成する。 ■著者連絡先 徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部生体材料工 学分野（〒 770-8504 徳島県徳島市蔵本町 3-18-15） E-mail. [email protected] 42 成形は，まずカーボンもしくはセラミックスを用いて目 的とする形状の組み合わせ型ダイスを作製する。例えば円 筒状を作製するのであれば，任意形状の外筒及び内筒のダ 人工臓器 40 巻 1 号 2011 年 (a) (b) 図 1 試作したミニチュア porous 試料 （a）外径 2.3 mm，内径 2.2 mm，長さ 5.0 mm の円筒型試料外観 （b）走査電子顕微鏡像：Ti-6Al-4V 粒子同士のネッキング イスを作製し，内外の筒の隙間に加熱して流動性を高めた 特徴を併せ持つ。そのため，将来的には porous 体としての 粉体−樹脂の混合体を圧入する。冷却後にダイスを外すこ 足場効果と細胞増殖因子での相乗的な効果が期待できる。 とで成形可能である。そのダイスをそのまま焼成炉中でガ これらについては，既存技術の 2- メタクリロイルオキシエ ス置換下かつ適正温度で焼成することにより，焼成体が完 チルホスホリルコリン（MPC）やヘパリンなどのコーティ 成する。現状では，孔径 15μm ∼ 30μm，孔率 30％，粉体 ングを採用する場合でも有効である。 粒径 40μm ∼ 70μm での焼成について，1,000℃，1 時間焼 成条件下において理想的な焼成体を得ている。 また，技術的な障壁は高いが，患者由来の脂肪組織や血 液などから採取した血管内皮前駆細胞から in vitro で組織 3） 焼成後の porous 体評価 化 さ せ，そ の 後 術 式 に 持 ち 込 む，と い っ た 自 己 由 来 の 焼成後 porous 体とした金属試料の物理学的検討として， biolized 表面も見据えている。本法が biolized 血液接触表 目的とする孔径・孔率の円盤状及び円筒状 porous 体を作 面として優れた成果を示せれば，送血管や脱血管のみなら 製し，円盤状試料では圧縮試験を，円筒状試料ではダイア ずより複雑な人工心臓の本体へ，もしくはその一部へ，意 メ ト ラ ル 式 引 張 試 験 を 行 い，強 度 を 測 定 す る。 ま た， 図した porous 性状と厚みでの表面修飾によるオーダーメ porous 体の特徴の一つである空孔率について，He ガス乾 イド型 biolized 血液接触表面の作製への発展 が期待でき 式密度測定機による空孔率を導く。この結果を基に，人工 る。 血管の漏れ率測定を基にした吸水率測定を行う。また， porous 体の付加価値的な特徴である含浸効果の有用性を 図るため，粘性，薬性の異なる薬品での含浸性と徐放性を 4. まとめ 優れた研究成果をあげている人工心臓研究の生体内評 価，また治験や臨床応用に対し，血管内皮誘導を狙ったオー 確認する。 生 体 と の 親 和 性 と 組 織 誘 導 能 評 価 に つ い て は，目 標 porous 性状での焼成体作製を経た後，任意の厚みで作製し た各 porous 体の表面に血管内皮細胞を播種し，組織化まで の形態観察と一定期間経過後の固定∼走査電子顕微鏡 ダーメイドの porous 表面作製技術が，更なる成果の一助と なるよう研究評価し，展開していきたい。 謝 辞 （SEM）像観察を行う。SEM 像観察では，試料の切断面で 今回の Grant-MERA 受賞に際し，選考いただいた本学会 の観察も行うことで，細胞の侵入具合と新生血管の有無を 及び理事役員の先生方，また助成をいただいた企業の方々 確認する。同様に，小中型動物の任意血管へ小口径円筒 に深く感謝申し上げます。 porous 体を埋め込み，一定期間生育後に周囲組織ごと摘 出，切片化の後に病理診断を行う。また，血管内以外にも 筋層及び皮下脂肪組織へ円盤状 porous 体を埋め込み，筋層 のような毛細血管周囲や，脂肪組織のような血管内皮細胞 が少数存在する部位において，porous 体への新生血管の有 無についても確認する。 3. 独創性 Porous 性状表面はバルク体表面と比較して， “表面積の 拡大”と“孔構造”の点で薬物徐放担体として優れるという 文 献 1) Yamane T, Kyo S, Matsuda H, et al: Japanese Guidance for ventricular assist devices/total artificial hearts. Artif Organs 34: 699-702, 2010 2) Sakamoto Y, Asaoka K, Kon M, et al: Chemical sur face modification of high-strength porous Ti compacts by spark plasma sintering. Biomed Mater Eng 16: 83-91, 2006 3) Kon M, Hirakata LM, Asaoka K: Porous Ti-6Al-4V alloy fabricated by spark plasma sintering for biomimetic surface modification. J Biomed Mater Res B Appl Biomater 68: 88-93, 2004 人工臓器 40 巻 1 号 2011 年 43
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