健常高齢者の認知機能ならびに血漿アミロイド β タンパク42に対する

（45）
第 30 回若手研究者のための健康科学研究助成成果報告書
2013 年度 pp.45～49（2015.4）
健常高齢者の認知機能ならびに血漿アミロイド β タンパク42に
対する運動・認知二重課題トレーニングの効果
横　山　久　代＊，＊＊岡　﨑　和　伸＊，＊＊今　井　大　喜＊，＊＊
鈴　木　明　菜＊
竹　田　良　祐＊
山　科　吉　弘＊
Nooshin Naghavi ＊
宮　側　敏　明＊，＊＊
THE EFFECT OF COGNITIVE-MOTOR DUAL-TASK TRAINING ON
COGNITIVE FUNCTION AND PLASMA AMYLOID β PEPTIDE
42/40 RATIO IN HEALTHY ELDERLY PERSONS
Hisayo Yokoyama, Kazunobu Okazaki, Daiki Imai, Akina Suzuki,
Ryosuke Takeda,Yoshihiro Yamashina, Nooshin Naghavi,
and Toshiaki Miyagawa
Key words: attention, amyloid peptide, exercise, executive function.
緒　言
する。主成分となるアミロイド β タンパク（Aβ）
40ならびに Aβ 42の老人斑への沈着には後者が優
認知機能障害は高齢者の日常生活の自立を困難
先されるため、脳脊髄液中 Aβ 42／40比は AD 進展
にするだけでなく、転倒の危険因子としても確立
の指標として注目を集めている5）。より検査が容
している。かつて Lundin-Olsson et al.6）が、
“Stops
易な血漿 Aβ 42／40比の AD 進展予測因子としての
walking when talking”という単純明快な方法で示
有用性も示唆されている4）。
したように、高齢者では、複数の対象への注意の
以上の理由から、我々は二重課題トレーニング
分散が苦手な場合に転倒しやすくなる。反対に、
が Aβ の代謝を変化させることで認知機能を改善
運動は高齢者の認知症発症・進展リスクを低下さ
するという仮説を立てた。本研究では、認知機能
せる。認知機能の改善に有効な運動の種類や頻
障害のない健常高齢者において、高次脳機能と血
度については十分に分かっていないが、上記の理
漿 Aβ 40、Aβ 42濃度に対する認知・運動二重課
由から、高次脳機能を高めうる二重課題トレーニ
題トレーニングの効果について検討した。
3）
ング、すなわち、認知課題と運動課題を同時にこ
なすような運動の効果について検証する必要があ
る。
研究方法
Ａ．対象と研究デザイン
認知症の最多原因疾患であるアルツハイマー病
運動習慣のない65歳以上の男女を対象とし、慢
（AD）は、神経細胞外への老人斑の沈着を特徴と
性疾患や明らかな認知症を有する者は除外した。
＊　＊＊
大阪市立大学大学院医学研究科運動環境生理学 Environmental Physiology for Exercise, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka,
Japan.
大阪市立大学都市健康・スポーツ研究センター Research Center for Urban Health and Sports, Osaka City University, Osaka, Japan.
（46）
Applicants for
participation
（n = 30）
Screening
Excluded
（n = 3）
reasons:
•
refused to participate
（n = 2）
•
judged to have pre-existing cognitive
dysfunction
（n = 1）
Enrollment &
Randomized（n = 27）
Assigned to single task（ST）
training group（n = 14）
Assigned to dual task（DT）
training group（n = 13）
12-week intervention
Drop out（n = 1）
Drop out（n = 1）
reason:
unable to keep up
with the program
Analyzed（n = 13）
reason:
lack of motivation
Analyzed（n = 12）
図 1 ．研究デザインのフローチャート
Fig.1．Flow chart on the study design.
研究プロトコールは大阪市立大学医学部倫理委員
構成され、総得点（100点満点）と、 8 つに分類
会の承認を得て実施され（承認番号：2719）
、全
される各認知領域、すなわち、記銘と再生、長期
参加者から文書による同意を得た。応募者のスク
記憶、見当識、注意力、言語流暢性・言語理解、
リーニング（2014年 3 月）からデータ解析（同 7
語想起、視空間認知、抽象概念の得点を評価した。
月）までの流れを図 1 に示す。試験を完遂した単
更に、視覚情報処理速度を TMT（脳年齢計 ®，
課題
（ST）群13名、二重課題
（DT）群12名、計25名
エルク）で評価した。
にてデータ解析を行った。
Ｂ．運動プログラム
Ｄ．その他の項目
体脂肪率と下肢筋量は体組成分析計で、大腿四
両群それぞれ別室で、 1 回 1 時間、週 3 回の運
頭筋力はストレインゲージダイナモメータで評価
動を12週間にわたり実施した。 1 回のセッション
した。運動能力として最大一歩幅、タイムドアッ
は、指あそび（15分）、レジスタンス運動（RE，
プアンドゴー（TUG）、開眼片脚立位を測定した。
25分）
、有酸素運動（AE，10分）、ストレッチ（10
早朝空腹時の血漿 Aβ 40・Aβ 42 濃度を市販の
分）で構成された。DT 群のセッションでは、RE
ELISA キット（和光純薬工業）で測定した。
と AE に認知課題を同時に課した（例： 1 ケタの
引き算を行いながらの腿上げなど）。
Ｃ．3 MS とトレイルメイキングテスト（TMT）
Ｅ．統計解析
群ならびに介入の効果について、繰り返しのあ
る 2 元配置分散分析を用いて検討した。各項目の
認知機能を日本語版 Modified Mini-Mental State
平均値の群間比較には対応のない t 検定を使用し
examination
（3MS）で評価した。試験は15の質問で
た。各群での介入による変化は対応のある t 検定
（47）
Ｂ．認知機能の変化（表 2 ）
を用いて評価した。有意水準は P < 0.05に設定し
介入後、 3 MS の総得点は両群で改善し、介入
た。
×群の交互作用を認めた（P = 0.002）。各認知領
結　果
域について、注意力（P = 0.003）と抽象概念（P
Ａ．体組成、身体機能、運動能力における変化
= 0.049）の 2 領域に有意な介入×群の交互作用
介入後、BMI は両群で減少、大腿四頭筋力と
を認めた。注意力は DT 群でのみ改善し、介入後
最大一歩幅は両群で増加し（表 1 ）、介入後の数
の注意力（P = 0.008）、抽象概念（P = 0.038）に
値に差はなかった。その他の項目については両群
おける得点は DT 群で大きかった。TMT につい
で変化を認めなかった。
ては、両群で変化を認めなかった。
表 1 ．12週間の運動介入前後における対象の臨床的特徴、体組成、筋力ならびに運動能力
Table 1．Clinical characteristics, body composition, muscular strength, and motor ability, before and after a 12-week intervention.
ST group
baseline
post
baseline
post
intervention
group
intervention
× group
1/12
－
1/11
－
－
－
－
（M/F）
Gender
P
DT group
Age
（years）
74.2 ∓ 3.4
－
74.2 ∓ 4.3
－
－
－
－
Education
（years）
12.0 ∓ 1.8
－
11.9 ∓ 1.7
－
－
－
－
SBP
（mmHg） 144 ∓ 15
137 ∓ 22
138 ∓ 18
140 ∓ 16
0.504
0.779
0.274
DBP
（mmHg）
82 ∓ 11
84 ∓ 12
79 ∓ 7
0.163
0.849
0.163
BMI
（kg/m2） 21.7 ∓ 2.9
21.3 ∓ 3.0a
24.2 ∓ 4.5
23.8 ∓ 4.2a
0.001
0.105
0.629
Body fat
（%）
26.4 ∓ 6.6
25.3 ∓ 5.8
30.5 ∓ 6.6
30.2 ∓ 5.4
0.273
0.074
0.544
Leg muscle mass
（kg）
8.2 ∓ 1.6
7.7 ∓ 1.5a
9.1 ∓ 2.2
9.0 ∓ 1.9
0.075
0.146
0.200
Quad. muscle strength （kg）
24.1 ∓ 6.6
28.5 ∓ 6.2a
24.9 ∓ 6.5
28.8 ∓ 7.4a
<0.001
0.824
0.755
97.3 ∓ 14.6
107.7 ∓ 12.1
94.4 ∓ 15.8
100.0 ∓ 16.1a
<0.001
0.349
0.210
（cm）
MSL
82 ∓ 7
a
b
TUG
（sec）
5.82 ∓ 1.38
5.54 ∓ 1.00
5.84 ∓ 1.31
5.93 ∓ 1.10
0.442
0.664
0.138
Single-leg standing
（sec）
71.7 ∓ 48.3
83.3 ∓ 46.8
68.2 ∓ 43.3
78.8 ∓ 42.4
0.084
0.816
0.939
All values are presented as n or mean ∓ SD. a: P < 0.05 within the group. b: P < 0.05 between the groups.
M; male, F; female, SBP; systolic blood pressure, DBP; diastolic blood pressure, BMI; body mass index, MSL; maximal step length,
TUG; Timed Up & Go test.
表 2 ．The Modified Mini-Mental State examination（3MS）とトレイルメイキングテスト（TMT）の結果
Table 2．The results of the Modified Mini-Mental State examination（3MS）and the Trail-Making Test（TMT）
.
ST group
（full marks） baseline
P
DT group
post
baseline
post
intervention
group
intervention
× group
3MS total scores
（100） 90.6 ∓ 2.2
93.0 ∓ 2.5a
89.3 ∓ 1.7
97.8 ∓ 0.5a
<0.001
0.501
0.002
Registration & recall
（21） 20.0 ∓ 0.5
20.7 ∓ 0.2
18.8 ∓ 0.8
20.6 ∓ 0.3
0.009
0.242
0.229
Long-term memory
（5）
a
5.0 ∓ 0.0
4.8 ∓ 0.2
4.9 ∓ 0.1
5.0 ∓ 0.0
0.448
0.448
0.113
Temporal & spatial orientation （20） 18.8 ∓ 0.9
18.5 ∓ 1.1
18.4 ∓ 0.8
19.8 ∓ 0.3
0.246
0.701
0.105
5.7 ∓ 0.4
5.5 ∓ 0.5
5.1 ∓ 0.5
7.0 ∓ 0.0a,b
0.010
0.392
0.003
Verbal fluency & understanding （21） 20.5 ∓ 0.1
20.4 ∓ 0.2
20.3 ∓ 0.3
21.0 ∓ 0.0a,b
0.012
0.808
0.162
Attention
（7）
Word retrieval
（10）
8.3 ∓ 0.6
9.5 ∓ 0.3
9.6 ∓ 0.2
9.8 ∓ 0.1
0.011
0.073
0.078
Visuospatial skills
（10）
9.9 ∓ 0.1
9.7 ∓ 0.3
9.7 ∓ 0.1
10.0 ∓ 0.0a
0.547
0.766
0.110
Abstract meaning
（6）
2.5 ∓ 0.5
3.5 ∓ 0.4
2.6 ∓ 0.4
4.7 ∓ 0.3
<0.001
0.280
0.049
TMT（seconds）
－
69.6 ∓ 10.9
78.0 ∓ 15.4
70.2 ∓ 4.8
71.0 ∓ 3.7
0.334
0.568
0.257
a
a
a,b
All values are presented as mean ∓ SE. a: P < 0.05 within the group. b: P < 0.05 between the groups.
（48）
ST group
Registration
& Recall
4
DT group
12
5
5
4
5
Long-term
memory
4
Temporal
&
Spatial
orientation
5
4
3
3
3
3
2
2
2
2
Total score
1
1
1
1
*
0
0
0
0
-1
-1
-1
-1
10
8
5
6
4
3
4
5
Verbal fluency
&
Understanding
4
Word retrieval
5
4
5
Visuospatial
skills
4
3
3
3
2
2
2
2
2
1
1
1
1
0
0
0
0
0
-1
-1
-1
-1
Attention
*
Abstract
meaning
図 2 ．両群における12週間の運動介入による3MS の得点の変化
Fig.2．The absolute changes in the scores of 3MS following the 12-week intervention in both groups.
The absolute changes in the scores of“attention”
（1.9 ∓ 0.5 vs －0.2 ∓ 0.4, P = 0.004, 95% CI 0.75-3.39）
as well as in
the total score
（8.5 ∓ 1.6 vs 2.4 ∓ 0.9, P = 0.004, 95% CI 2.25-9.98）were greater in the DT group than in the ST group.
The horizontal bars represent means ∓ SE. *: P < 0.01.
plasma Aβ 42/40 ratio
1.0
ST group
DT group
= 0.007，DT 群：前14.5±0.9 pmol/l，後20.5±1.9
0.6
0.2
0.0
両群で介入後血漿 Aβ 40濃度は増加し（ST 群：
前14.4±1.1（SE）pmol/l，後20.5±1.8 pmol/l，P
0.8
0.4
Ｃ．Aβ 40、Aβ 42の変化
*
*
pmol/l，P = 0.002）、血漿 Aβ 42濃度は減少した（ST
群：前 8.0 ± 1.3 pmol/l，後 3.0 ± 0.6 pmol/l，P =
0.003，DT 群：前 8.0 ± 1.5 pmol/l，後 5.0 ± 1.1
pmol/l，P = 0.170）。
0 wk 12 wk
0 wk
12 wk
図 3 ．運動介入前後における血漿アミロイド β タンパク
（Aβ）
42／40比
Fig.3．Plasma amyloid β peptides
（Aβ）42 ／ 40 ratio before and
after the intervention.
Significant decreases in Aβ 42/40 ratio were found in both
groups following the training
（ST group: 0.63 ∓ 0.13 to 0.16 ∓
0.03, P = 0.001; DT group: 0.60 ∓ 0.12 to 0.25 ∓ 0.06, P =
0.044）, although the post-intervention value was not different
between the groups.
介入後、Aβ 42／40比は両群で低下した（ST 群：
前0.63±0.13（SD），後0.16±0.03，P = 0.001，DT
群：前0.60±0.12，後0.25±0.06，P = 0.044，図 3 ）。
群の主効果、介入×群の交互作用は、いずれにお
いても認めなかった。
考　察
本研究の結果より、認知・運動二重課題トレー
ニングは高齢者の認知機能の改善においてより有
介入による 3 MS の総得点の変化量（8.5±1.6
益であるが、血漿 Aβ 42／40比はトレーニングの
vs. 2.4±0.9, P = 0.004）に加え、注意力における
タイプにかかわらず低下したことから、その優位
得点の変化量（1.9±0.5 vs. －0.2±0.4, P = 0.004）
性は Aβ 代謝の変化を直接的には介さないことが
は DT 群で大きかった（図 2 ）
。
示唆された。
他の生活習慣病や心血管疾患と同様、身体活動
（49）
は認知症発症予防の鍵を握る。過去の介入研究に
としての有用性や運動による認知機能改善にかか
おいても、運動が認知機能や脳の形態、特に海馬
わるメカニズム究明のために、今後の研究結果の
容積に好影響をもたらすことが報告されてい
蓄積が待たれる。
る。運動の認知機能改善効果に関するエビデン
2）
スは集積してきており、二重課題トレーニングの
有益性を示した本成績は、より認知機能改善効果
の高い運動プログラム構築に寄与するものとなっ
参考文献
1）Adlard PA, Perreau VM, Pop V, Cotman CW（2005）
: Voluntary exercise decreases amyloid load in a transgenic
model of Alzheimer＇s disease. J Neurosci, 25, 4217-4221.
2）Erickson KI, Voss MW, Prakash RS, Basak C, Szabo A,
た。
最も基礎的な高次脳機能である注意力に対し
て、過去にも運動による改善効果が示されてき
た。各領域の課題遂行に必要な海馬の部位や、運
動で活性化される脳の領域に不均一性が存在す
ることは、運動の効果が各認知領域で異なるこ
7）
とを説明しうるが、DT 群のプログラム内容、す
なわち注意力の切り替えを要する多くの課題を含
めたことも、特に注意力の改善をもたらした可能
性がある。
Chaddock L, Kim JS, Heo S, Alves H, White SM, Wojcicki
TR, Mailey E, Vieira VJ, Martin SA, Pence BD, Woods
JA, McAuley E, Kramer AF（2011）: Exercise training increases size of hippocampus and improves memory. Proc
Natl Acad Sci U S A, 108, 3017-3022.
3）Etgen T, Sander D, Huntgeburth U, Poppert H, Forstl H,
Bickel H（2010）
: Physical activity and incident cognitive
impairment in elderly persons: the INVADE study. Arch
Intern Med, 170, 186-193.
4）Graff-Radford NR, Crook JE, Lucas J, Boeve BF,
Knopman DS, Ivnik RJ, Smith GE, Younkin LH, Petersen
当初、DT 群で自然経過による血漿 Aβ 42／40比
RC, Younkin SG（2007）
: Association of low plasma Abe-
の低下が緩徐になると予測したが、血漿 Aβ 42／
ta42/Abeta40 ratios with increased imminent risk for mild
40比は両群で等しく低下した。このことは、二重
課題トレーニングによる広範な認知領域での改善
は、Aβ 代謝を介さないことを示唆する。運動は
cognitive impairment and Alzheimer disease. Arch Neurol,
64, 354-362.
5）Jensen M, Schroder J, Blomberg M, Engvall B, Pantel J,
Ida N, Basun H, Wahlund LO, Werle E, Jauss M,
アミロイド前駆タンパクの代謝を修飾するとされ
Beyreuther K, Lannfelt L, Hartmann T（1999）: Cerebro-
るが、 2 種のアミロイドタンパク、Aβ 40と Aβ
spinal fluid A beta42 is increased early in sporadic Alz-
1）
42の代謝や、バイオマーカーとしての役割におけ
る相違点も含め、今後の検討が必要である。
総　括
認知・運動二重課題トレーニングは単課題ト
レーニングと比べ、高齢者のより広範な認知機能
領域を改善する点で有益であること、その改善効
果は Aβ 代謝の変化を直接的には介さないことが
示された。血漿 Aβ 濃度の AD のバイオマーカー
heimer＇s disease and declines with disease progression.
Ann Neurol, 45, 504-511.
6）Lundin-Olsson L, Nyberg L, Gustafson Y（1997）
:“Stops
walking when talking”as a predictor of falls in elderly
people. Lancet, 349, 617.
7）Rosano C, Venkatraman VK, Guralnik J, Newman AB,
Glynn NW, Launer L, Taylor CA, Williamson J, Studenski
S, Pahor M, Aizenstein H（2010）
: Psychomotor speed and
functional brain MRI 2 years after completing a physical
activity treatment. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 65, 639647.

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