GastroPlus™ 9.0 製品資料

薬物動態解析・製剤設計支援ソフトウェア
ミシガン大学Gordon Amidon教授らのグループが開発したCompartmental Absorption and Transit（CAT）モ
デルを発展させた、Advanced Compartmental Absorption and Transit（ACAT）モデルをベースとした、薬物
動態・製剤設計支援用シミュレーションソフトウェアです．静脈、経口、口腔内、眼、経鼻、経肺投与時の薬物の挙
動や血中移行を解析・予測することで、医薬品研究開発におけるモデリング＆シミュレーションをサポートします．
Overview
ヒト及び動物における薬物の吸収挙動の解析やPharmacokinetics/Pharmacodynamicsの予測及びシミュ
レーションを行います．
生体内での複雑な相互作用（溶出や溶解、安定性、タンパク結合、代謝、トランスポーター、摂食による生理
学状態の変動など）を考慮して薬物吸収を表現するため、薬物挙動を理論的に考察することができます．吸収
スクリーニング、薬物のPKに与える影響とそのメカニズムの解明、製剤開発・設計、IVIVC評価、臨床試験の
推測など、創薬の初期から開発まで広く利用可能なソフトウェアです．
GastroPlus™9.0マニュアルより抜粋
ACAT モデル*:
CATモデルで考慮されていなかった、溶出、pH依存の溶解、コントロールリリース、胃または大腸での
吸収、小腸代謝、担体輸送、漏出/分泌、PKや各部位の表面積、influx/effluxトランスポーターの密度
など小腸に関する多くの要素を考慮し、複雑な生体内での薬物挙動をin silicoで表現するために
Simulations Plus社で開発されたモデルです．
＊ ACATモデルでは、9つのコンパートメントそれぞれに4つのサブコンパートメント（Unreleased, Undissolved, Dissolved, Enterocyte）を割
振っています．Unreleasedはコントロールリリース製剤の投与時のみに利用されます．薬物は放出されてDissolved（液中に溶出する）か
Undissolved（固形粒子）となります．Undissolvedの薬物は、Undissolvedのまま次のコンパートメントに移動、もしくはDissolvedに移動し
ます．Dissolvedの薬物は、吸収されるか次のコンパートメントに移動、分解されるか、再度Undissolvedに移動（析出）します．Undissolved
とDissolvedの薬物は小腸を一次輸送で移動し、移動過程の最後までに吸収や分解がなければ、大腸から排出される形となります．
Features
- 生理学的なモデルによる動態解析：
ヒト、ビーグル、アカゲザル、ラット、マウス、ミニブタ（摂食後、絶食時）
ウサギ、ネコ（絶食時のみ）
カニクイザル（摂食後のみ）
- 絶食状態と摂食状態を経時的に変化させFood Effectの解析
- ユーザーが測定した膜透過性（Caco2/MDCK/人工膜)をヒト膜透過性（Peff）に変換するPeff Converter
- pH変化による溶解度とlogDモデルによる生理学的モデル解析
- 1,2,3コンパートメントモデルの薬物動態解析
- 経口（即放、コントロールリリース）、口腔（Buccal、Sublingual、Gingiva）、IV投与によるシミュレーション
- Paracellularルートを考慮した吸収シミュレーション
- 腸肝循環の解析
- 溶出速度（粒子サイズ及び粒子密度）を考慮した消化管吸収の解析
- 古典的核生成理論に基づくメカニスティック析出モデル
- Nano粒子の吸収シミュレーション
- pH依存の溶出速度（Z-Factor）を考慮したシミュレーション
- 各パラメータの影響を解析するParameter Sensitivity Analysis機能
- バーチャルトライアルによるポピュレーション解析
Advantages
- 候補薬剤の挙動（動物やヒト）を高速に解析することが可能です．
- 吸収に影響するパラメータ考察が可能です．
- 溶出性の異なる製剤の吸収変化を評価可能です．
- 溶解度、脂溶性、イオン化といった物理化学的パラメータの変化による吸収への影響を瞬時に評価可能です．
- 絶食時と摂食後の吸収の違いを評価可能です．
- 病態モデルでのシミュレーションが可能です．
- 毒性試験での適切な投薬量見積もることが可能です．
- First in Human試験の投与量を推定することが可能です．
GastroPlus™は、in-vitroからin-vivoの予測、生理学的薬物動態モデル（Physiologically-Based PharmacoKinetics Model）のモデリングにおいて、世界トップの性能評価を受けており、製薬企業トップ30社のほとんどでご
利用をいただいています．また、米国、FDA（Food and Drug Administration）でも利用されており、医薬品申
請に大きなAdvantageを得ることができます．
GastroPlus™ for Discovery
医薬品の探索ステージでは多くの候補化合物を種々の特性でスクリーニングします．GastroPlus™は、経口吸収性のポテ
ンシャルを探るツールとしても利用することが可能です．また、バッチモードを用いることにより、多くの化合物のFaを
短時間で計算することができます．
必要なパラメータが不足している場合でも、構造を指定するだけでパラメータを予測し自動的に入力することも可能です
（ADMET Predictor™モジュールが必要です）．
Parameter Sensitivity Analysis機能を使うことで、吸収に影響を与えるパラメータを評価することができます．
例えば、吸収に影響の無いパラメータを調べることで、実験回数を減らすことが可能になります．また、ケミスト
とのディスカッションの材料としてもご利用いただけます．
GastroPlus™ for Development
開発段階では、探索段階に比べ候補化合物数が大幅に少なくなる反面、データは一層増加します．また、課題となるもの
も変化します．吸収に関しては、バイオアベイラビリティや製剤の影響、あるいは、コントロールリリースの設計などに
変わっていきます．GastroPlus™は下記のような課題に対処することができます．
・投与剤形の評価・デザイン
「粒径、粒子密度や拡散係数の変化」が及ぼす「吸収の変化」を予測することができます．
・様々なコントロールリリースプロファイルの影響評価
GastroPlus™にはリリースパーセント-時間の表やワイブル関数パラメータを入力することができます．こ
の機能で種々のリリースプロファイルでの門脈までの総吸収-時間の予測が可能です（初回通過効果、分布容
積、クリアランスを入力すれば血中濃度-時間曲線が予測されます）．リリースプロファイルの変化による吸
収率を評価検討することで製剤デザインが可能となり、製剤開発において、理想的な血中濃度プロファイル
を得たい場合にもご利用いただけます．
・生理学的変化の評価
近年、溶解性と膜透過性の低い医薬品の場合、個体差を考慮した吸収予測を行う必要があると言われていま
す．このような医薬品では消化管での挙動について、他の医薬品に比べ生理学的パラメータや物理化学的パ
ラメータに伴う吸収の変化を詳細に調べる必要があります．
GastroPlus™では、小腸通過時間と全体的な膜透過を自動的に分布させ、確率論的シミュレーションを行う
ことが可能です．また、ユーザーが直接パラメータを入力することもできるため各パラメータの違いによる
吸収の変動を評価することができます．また、血中濃度の生理学的な個体差への影響ができるだけ小さくな
るように製剤やコントロールリリースプロファイルを考察することも可能です．
Option Modules
研究の内容に合わせて次のようなオプションモジュールが用意されています．オプションモジュールを組合わせることで
より詳細な解析が可能となります．
Optimization：
吸収率（Fa）、バイオアベイラビリティ（BA）や血中濃度時間曲線（Cp-time）データ、製剤溶出データなどの実
測値とシミュレーションによる計算値の間のフィティングを行い、パラメータの最適化を図るモジュールです．こ
のモジュールを使うことにより、下記のことが可能となります．
• 吸収モデルを構築
• 血漿濃度-時間曲線からin vivo放出時間を解析
• 理想的な血漿濃度-時間曲線に達するコントロールリリースプロファイル構築や製剤デザイン
PDPlus™：
PDPlus™は、標準的なPharmacoDynamics（PD）モデルと実際のPDをフィッティングさせ、投与量、投与形
態、製剤や投与計画を評価するための解析モジュールです．
PDモデルの種類、PD作用部位やPD作用のキネティックスを決めるパラメータを含む、新しいPDテーブルを生成し
ます．PDモデルと実測の効果データとのフィティングは簡易かつ迅速に行うことができます．ダイレクトリンク
（セントラルコンパートメントが作用コンパートメントの場合）およびインダイレクトリンク（作用コンパートメ
ントがセントラルコンパートメントと分かれている場合）のすべてのモデルついてフィティングを行い、最適モデ
ルの自動選択を行います（Optimization モジュールが必要となります）．
IVIVCPlus™：
in vitroでの溶出データとin vivoでの溶出データ、またはin vitroの溶出と絶対バイオアベイラビリティーとの相関
を比較確認するモジュールです．この相関を用いて、溶出データのみでCp-timeプロファイルの予測に利用できま
す．デコンボリューションに下記の5つの手法が搭載されています．
• Mechanistic Absorption Model
• Wagner-Nelson （1-compartment model）
• Loo-Riegelman （2-compartment model）
• Loo-Riegelman （3-compartment model）
• Numerical Deconvolution
PKPlus™：
BolusやInfusionといった静注の血漿薬物濃度－時間曲線から1～3コンパートメントPKモデルのパラメータを迅速
に算出します．線形および非線形のモデルをサポートしています．
PDPlus™
IVIVCPlus™
Option Modules
Metabolism & Transporter：
Metabolism and Transporterモジュールは、Vmax、Km値を入力することにより、小腸および肝臓での飽和代謝、
influxとeffluxタンパクによる飽和担体輸送を薬物の体内挙動に反映させるモジュールです．
PBPKモデルを使用する際に、PBPK組織コンパートメントでの飽和酵素代謝、influx、efflux輸送も反映されま
す． Vmax、Km値は各酵素に対して入力します．in vitroの値から変換するツールも含まれています．代表的な
CYP、UGTのヒト、イヌの消化管各部位での発現分布量が予め設定されています．
PBPKPlus™：
生理学的薬物動態モデル（Physiologically-Based PharmacoKinetics Model）のモジュールです．in vitroの測
定値とin silicoによる予測値を統合して血漿と組織の濃度-時間プロファイルを予測します．組織は必要に応じて定
義することができます．デフォルトの組織は下記の通りです．
・脂肪
・動脈血
・脳
・小腸
・心臓
・肺
・肝臓
・皮膚
・黄色骨髄
・精巣
・静脈血
・腎臓
・脾臓
・赤色骨髄
・筋肉
すべての組織は潅流制限（perfusion-limited）モデルまたは透過制限（permeability-limited）モデルです．
このモジュールには、さらにPEAR Physiology（Population Estimates for Age-Related Physiology）が内蔵
されており、生理学的モデルパラメータ（組織重量、組織容量、潅流速度など）を計算することができます．対応
している生理学モデルは下記の通りです．
・ヒト（欧米人/アジア人、男性/女性、年齢）
・1歳以下の乳児（欧米人/アジア人、男性/女性、週齢、妊娠期間）
・ラット・イヌ・マウス・サル
組織分配係数は、logP、血漿タンパク結合およびpKaから算出します．腎臓のモデルは、糸球体濾過と再吸収を含
みます．PBPKPlus™を使うことで、動物からのスケールアップによるヒト薬物動態の早期段階の予想に威力を発揮
します．
Biologics Module：
静脈内投与や皮下投与後のモノクローナル抗体（mAb）のPBPKシミュレーションを行うモジュールです．
含まれるモデルは下記の通りです．
• 対流輸送と液相エンドサイト―シス
• 新生児のFcレセプターへのmAb結合
• mAbの体内動態に関するターゲットレセプター結合の影響
このモジュールには、PBPKPlusTMが必要となります．
ADMET Predictor™：
GastroPlusTMが必要とする物理化学、薬物動態パラメータおよびCYP代謝速度パラメータを化学構造から予測
するためのモジュールです．
ADMET Predictor Properties Module：
・pKa
・Solubility-vs-pH profile
・logD-vs-pH profile
・FaSSIF、FeSSIF、FaSSGF溶解度・Diffusion coefficient
・BBB permeation
・Human Peff
・Corneal permeability (Rabbit)
・Plasma protein binding
・Volume of distribution
・Blood:plasma concentration ratio
・P-gp, OATP1B1阻害
ADMET Predictor Metabolism Module：
・CYP代謝速度（Vmax、Km、CLint）
Option modules
DDI：
薬物と代謝物の薬物間相互作用（Drug-Drug Interaction）を予測するモジュールです．使い易いインターフェー
スで定常状態及びダイナミックDDIの計算を行います．すでに報告されているKi値やPK/PBPKモデルなど関連する
パラメータが含まれている標準化合物のデータベースを搭載しています．また、ユーザー自身のパラメータを入力
することでもDDIを予測することもできます．
DDI モジュールの主な機能：
• トランスポーターが関与するDDIの予測．
• 代謝およびトランスポーターによる阻害の予測．
• 最も信頼性のあるACATモデルとリンク．
• コンパートメントモデルとPBPKモデルの両方で使用可能．
• 新規化合物または代謝物による競合的阻害あるいは時間依存性阻害のシミュレーションが可能．
• ヒト、ビーグル、ラット、マウス、アカゲザル、カニクイザル、ウサギ、ネコのDDIのシミュレーションが可能．
• 人種による酵素発現量の違いを説明可能．
• in vitroアッセイ（rCYP、ミクロゾームなど）から代謝分画（fm値）の計算．
• ダイナミックDDIシミュレーションの代謝部位計算濃度を用いて阻害剤の影響を予測可能．
• 同じ酵素による複数の基質クリアランスの影響も予測可能．
Additional Dosage Routes：
経口投与、静脈投与以外の投与ルート-眼、肺（経鼻および吸入）、皮膚、口腔での薬物動態をシミュレーションし
ます．これらのモデルは世界的大手製薬企業と共同で開発されました．
Ocular Model
このモデルによる投与形態は、以下の通りです．
•点眼薬（局所、溶液または懸濁液）
•IVT（硝子体内注射）
•硝子体内または結膜下インプラント
in vivoデータを入力し、シミュレーション結果と比較することができます．
Pulmonary (intranasal/Respiratory) Model
速放性溶液、速放性懸濁液による経鼻または吸入での投与となります．生理学モデルは、ヒトおよびラットとな
り、肺のモデルは、Advanced ICRP 66沈積モデル（Smith et al., 1999, LUDEP, website）でAPIと担体粒子
の各々のコンパートメントでの沈積分画を計算します．さらに粘液繊毛輸送、粘液と組織結合、リンパ管輸送、
全身吸収ついても評価が可能です．
Dermal/Subcutaneous Model
Transdermal Compartment Absorption and Transit (TCATTM）Modelにより、液状（溶液、ローション、
懸濁液）、半固形（ゲル、クリーム、ローション、ペースト）での投与および皮下注射後の薬物吸収と薬物動態
のシミュレーションを行います．ヒトの６つの異なる部位（腕、足、腹部、背中、顔、頭皮）の生理学モデルが
搭載されています．
Oral Cavity Model
Oral Cavity Compartment Absorption and Transit (OCCATTM) Modelで口腔内投与後の薬物吸収と薬物動
態のシミュレーションを行います．口腔粘膜の各部位における生理学的な違いが考慮されています．
生理学モデルとして、ヒト、サル、イヌ、ウサギが用意されています．
Modules
GastroPlus モジュール
モジュール概要
Optimization
パラメータの最適化
Metabolism & Transporter
代謝とトランスポーターの影響を加味
PBPKPlus
PBPKモデル構築
Metabolism & Transporter
Drug-drug Interaction
薬物間相互作用予測
Metabolism & Transporter
Biologics
抗体医薬のPBPKモデリング
PBPK
PDPlus
PDモデル構築
Optimization
PKPlus
PKデータ計算
IVIVCPlus
IVIVC解析
Additional Dosage Route1)
経口投与以外の投与ルート
・Ocular Model
眼投与（点眼、眼注射、インプラント）
・Pulmonary Model
経肺、経鼻投与
・Dermal Model
経皮投与、皮下注射
・Oral Cavity Model
口腔内投与
ADMET Predictor
構造からパラメータを予測
・Physicochemical
物理化学パラメータ予測
・Metabolism
代謝酵素および代謝速度予測
1)
必要モジュール
Optimization
AP-Physicochemical
4つのモデルの内、2つを選択いただきます．3モデル以上必要な場合は、ご相談ください．
製品に関するより詳しい説明は、弊社ウェブサイト（http://www.northernsc.co.jp/）、
または、Simulations Plus 社のサイト（http://www.simulationsplus.com/）をご覧ください．
デモンストレーションおよび無料トライアルを承っております．詳細は弊社までお問い合わせください．
ノーザンサイエンスコンサルティング株式会社
http://www.northernsc.co.jp/
E-mail: [email protected]
〒060-0003 札幌市中央区北3条西3丁目 1-47 ヒューリック札幌NORTH33ビル
TEL : 011-223-7456
FAX : 011-223-7457
Sep. 2015

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