東北大学病院臨床研究推進センター Clinical Research, Innovation and Education Center, Tohoku University Hospital 文部科学省橋渡し研究加速ネットワークプログラム ニコチンアミドによる妊娠高血圧腎症の新規治療法の開発 研究概要 プロジェクト責任者：髙橋信行 妊娠高血圧腎症 (preeclampsia, PE) は、妊娠にともなっておこる蛋白尿を伴った高血 圧で、妊婦死亡、胎児死亡、未熟児発生の主因である。根治的薬物療法はなく、胎児胎 盤娩出以外に根治療法はない。我々は、マウスモデルを用いて、ニコチンアミド (Nam) がPEを改善すること、妊娠を維持し、胎児発育不を改善することを明らかにした。 Nam はPEの病態の根幹を治療でき、妊婦に投与可能な初めての薬物である。PMDAの対面 助言に基づき、 Nam測定法の開発とそのバリデーションを終了した。トキシコキネティク スを27年3月終了予定。今後、生殖発生毒性試験を行って、PⅠ/Ⅱ治験を行い、臨床 POC取得を目指す。 薬学研究科 臨床薬学分野 髙橋信行 PE治療の現状と課題 ➣妊娠の5～8％ （日本国内で年間約6万人） に発症。妊娠年齢の上昇に伴い、患者数増加 ➣病因不明で、妊婦死亡・胎児死亡・未熟児発生の主因 ➣根治的薬物療法はなく、降圧薬で母体降圧・救命ができても、血管内皮障害 (endotheliosis) が改善しないため、胎児胎盤系 への血流が減少し、子宮内環境が悪化することが多い。分娩による病的胎盤除去が唯一の治療法。 ➣高血圧のみならず、 endotheliosisを改善し、PEに伴う胎児発育不全・流早産を改善できる薬物治療は医療現場において長 年にわたり渇望されてきた。 非臨床的POC ➣血管内皮増殖因子 （VEGF） 受容体の可溶型アイソフォームsFlt-1 を過剰発現させたマウスにおこるendotheliosis・高血圧 ・蛋白尿・流早産・胎児発育不全をNamが著明に改善することを明らかにした （特許申請済）。 ➣ sFlt-1 上昇を伴わないPEもある。そこで、 血中sFlt-1 上昇を起こさず、trophoblast (栄養芽細胞) の異常による着床不全・ 胎盤発育不全・PEをおこすマウスにおいても、NamがPEおよび妊娠の転機を改善することを明らかにした。 PMDAとの事前面談・対面助言 ➣NamはNam欠乏症や経口摂取の不充分な妊産婦に投与されてきたが、治験開始前にトキシコキネティクス(TK）および生 殖発生毒性試験 ICH-Ⅱ （出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験) を行うよう助言を受けた。 ➣LC-MS/MSを用いた血中Nam定量法を確立し、そのバリデーションを終了した。その結果、TK用採血量を従来の半分にし、 同一動物での経時的採血・AUCの算出が可能であることを明らかにした。 ➣妊娠および非妊娠雌ラットを用いたTKが進行中 （平成27年3月終了見込み） である。 ➣ Nam作用機序の詳細を解明するよう助言を受け、現在研究中である。 薬事承認・保険医療化までの見通し ➣ 橋渡し研究シーズCに応募する。 ➣生殖発生毒性試験 ICH-Ⅱを行う。 ➣ PMDAと治験プロトコールの戦略相談を行い、治験届を提出。 ➣医師主導治験 (Phase Ⅰ/Ⅱ) を行い、臨床的 POC を獲得し、 企業との提携を目指す。 H27 H28 H29 H30 H31 H32 H33 H34 生殖発生毒性試験 PⅠ/Ⅱ治験実施戦略策定 PⅠ/Ⅱプロトコール作成 治験届け提出・治験審査 PⅠ/Ⅱ治験 PⅢ治験実施戦略策定 PⅢプロトコール作成 治験届け提出・治験審査 PⅢ治験 企業交渉 ライセンスアウト 薬事申請・承認 保険医療化
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