外科術後MRSA感染症に対する併用化学療法外科

VOL.39
NO.9
外科術後MRSA感
883
染症に対する併用化学療法
外科術後MRSA感
染症に対する併用化学療法
の臨床的および細菌学的研究
上寺
祐之・佐藤
富良・粟根
康行
東京都立府中病院外科*
山
崎
悦子・水
口
同臨床検査科
国
雄
横
田
健
順天堂大学医学部細菌学教室
(平成3年6月10日
Methicillin-resistant
Staphylococous
受付・平成3年7月5日
受理)
aureus(MRSA)は,強
毒菌であるとともに,多
剤耐
性化しやすい菌種である。そのため単剤による治療は無効なことが多く,多剤併用療法が実施
されている。今回,1988年6月
MRSA感
染症の46例
から1990年6月
までの期間に当科で経験した外科術後
を細菌学的および臨床的に検討した。また,1989年11月
感染症対策ガイドラインを作製し,それを基本とした治療を実施したので,そ
用療法例(実
Inhibitory
施前10例,実
Concentration
施後8例)に
Index(FIC
tory Concentration(MIC)の
果,次
ついて,MRSAに
index)の
変化,臨
よりMRSA
の前後の2剤併
対する併用薬剤のFractional
測定,併
用による各薬剤のMinimal
Inhibi-
床的背景因子および臨床効果を比較検討した。その結
の結論が得られた。
(1)消
化器外科術後MRSA感
(2)グ
ラム陰性菌や嫌気性菌との混合感染例は9例
Aeuaomonas
(3)グ
aemginosaと
ラム陰性菌,嫌
はMRSA感
染症は,Compromised
hostに多発していた。
に認められ,特
にMRSAと
の混合感染は5例であった。
気性菌との混合感染例を考慮し,第2世
代セフェム系薬剤+IPM/CS
染症に対する有効な併用療法の一つであると考えられた。
(4)併用療法の評価をFIC indexのみで行うことは不充分であり,「併用により少なくとも
一つの抗菌剤のMICが
ブレイクポイント以下になること。」という判定条件を付け加えるこ
とにより,よ
Key
り正確な判定が可能になると考えられた。
words:MRSA,併
用療法,混
Methicillin-resistant Staphylococcus
合感染,FIC
aureus(MRSA)
は,細胞壁の構成要素であるペニシリン結合蛋白が変化す
ることにより,多剤耐性化した黄色ブドウ球菌である1∼3)。
MRSAは,菌
自体が強毒菌であり,速やかに薬剤耐性を
獲得するので,MRSA感
染症の治療はきわめて困難なも
のとなっている。MRSA感
index,併
用時MIC
学療法の工夫を含むMRSA感
製,実施し,ほぼ満足すべき結果を得たと考えられる。そ
こで,今回,当院外科において施行された2剤併用療法に
ついて臨床的および細菌学的に検討し,若干の知見を得た
ので報告する。
I.対
染症の対策の要点は,次の3
点である。(1)院内感染対策を励行する。(2)外科手術後に
1.対
は,ブドウ球菌に強い抗菌剤を投与する。(3)多剤耐性
1988年6月
MRSA感
染症に対しては有効な併用化学療法を強力に施
行する4)。都立府中病院外科においても,MRSA感
流行が数回起こったが,1989年11月,早
*東京都府中市武蔵台2 -9-2
染症の
期診断・併用化
染症対策ガイドラインを作
象および方法
象
から,1990年6月
までの期間に都立府
中病院外科で発生した術後MRSA感
び,こ
染症46例
れらの症例から得られた菌株39株
MRSAの
およ
である。
定義は,methicillin(DMPPC)のMini-
CHEMOTHERAPY
884
mal Inhibitory Concentration(MIC)が12.5μg/ml
以上のS.aureusと
法
1)術
後MRSA感
るために,年
位,混
混合感染は9例
Pseudomonas
染症の臨床的背景を明らかにす
齢,性
別,原
疾患,基
合感染の有無,MRSA検
た抗菌剤,MRSAの
礎疾患,感
染部
出時に使用されてい
治療に用いられた抗菌剤,お
よ
び臨床成績を検討した｡
2)保
存し得た39症
剤に対するMICを
て,測
株を用いて,各種抗菌
日本化学療法学会標準法に従っ
arbekacin
(ABK),
minocycline
vancomycin
(VCM),
fosfomycin
(FOM),onoxacin(OFLX)で
3)2剤
5)MRSA検
spp.1例
であった。
出時に使用されていた抗菌剤の延べ
使用例数
は,piperacillin(PIPC)14例,cefazolin
て単独時および併用時のMICを
例,CMZ1例,latamoxef(LMOX)2例,cefmenoxime(CMX)2例,ceftizoxime(CZX)1例,
例,cefuzonam(CZON)2例,FOM3例,AMK2
例,dibekacin(DKB)8例
であった。「第3世
6)MRSA感
例から得られ
症例で使用された抗菌剤につい
Concentration
aerogenes1例,Enterococcus
中9例
代」セ
で使用されていた。
染症の治療に用いられた抗菌剤の延
べ使用例数は,PIPC2例,CMZ18例,CTM5例,
併用療法が施行された18症
Inhibitory
Bacteroides fragilis1例,E.coli1例,Enterobacter
フェム系抗生剤は46例
ある。
を用いて,各
coliと
cefoperazone(CPZ)3例,ceftazidime(CAZ)1
cefamandole
(CMD),
cefmetazole
(CMZ),
imipenem/cilastatin
(IPM/CS),
amikacin
た18株
で認められた。検出された菌は
aeruginosa5例,Escherichia
(CEZ)10例,cephalothin(CET)1例,CTM7
例39菌
定した。用いた抗菌剤は,cefotiam(CTM),
(AMK),
(MINO),
1991
った。
した。
2.方
SEPT.
測定し,Fractional
index(FIC
cefaclor(CCL)1例,CZON2例,IPM/CS16例,
AMK10例,netilmicin(NTL)2例,MINO4例,
VCM内
index),す
な
わち
2剤
服2例,FOM5例,OFLX9例,で
併用療法は18例
された。2剤
あった。
に,3剤
併用療法は3例
に施行
併用療法の内容は,CMZ+FOM3例,
CMZ+AMK2例,CMZ+MINO1例,FOM+
OFLX1例,IPM/CS+OFLX1例,CZON+
MINO2例,CMZ+IPM/CS4例,CTM+IPM/
CS4例
を求めた。
FICindexが0.5以
加効果,1.0以
下を相乗効果,0.5∼1.0を
上を拮抗効果とした。そしてこれら18
症例の臨床的背景,治
推移およびFIC
療効果と,併用によるMICの
indexに
1.術
後MRSA感
染症の臨床的背景
1)術
後MRSA感
染症46例
であった。年齢分布は26歳
あり,平均年齢は60歳
2)原
疾患は食道癌1例,胃
発性肝癌1例,食
腹膜炎1例,イ
レウス2例,腸
癌2例,閉
から82歳
癌16例,胃
女性
までで
1例,腸
ml,AMK:6.25,6.25μg/ml,ABK:0.39,1.56
3.2剤
痩1例,傍
2剤
直腸腫瘤1
創1例
礎疾患は,慢性肝障害6例,肝
尿病3例,イ
併用療法の臨床効果の検討をするために症例を
まず,MRSA感
染症対策ガイドラインを作製した以
であ
果(0.5以
転移3例,他
テロイド使用中)2
レウス3例,そ
の他4例
であり,
に基礎疾患が合併していた。
染症は,腹腔内膿瘍26例,肺
炎3例,腎
孟腎炎1例,皮
炎3例,膿
下膿瘍12例
あった。
併用化学療法の臨床効果の細菌学的検討
前と以後に大きく分け,さ
46例中22例
4)感
それぞれ,CMZ:50,100μg/
1.56μg/ml,OFLX:6.25,100μg/mlで
潰瘍4例,
道・胃静脈瘤3例,
原病(ス
布を示し
μg/ml,MINO:0.39,12.5μg/ml,VCM:0.78,
塞性動脈硬化症1例,褥
臓器癌の併発5例,膠
例,糖
測定結果
各種抗菌剤に対する累積MIC分
IPM/CS:25,100μg/ml,FOM:>400,>400μg/
性は33例
った。
3)基
であっ
ml,CMD:25,25μg/ml,CTM:100,200μg/ml,
であった。
大腸癌12例,原
例,乳
中,男
2.MICの
た。MIC50,MIC90は
果
併用療法の内容はCMZ+
た。
Fig.1に
ついて検討した。
II.結
は13例
相
であった。3剤
FOM+AMK2例,CMZ+MINO+AMK1例
胸
であ
効果(1.0以
下),相
らにFIC
加効果(0.5∼1.0)お
上)を
indexで
相乗効
よび拮抗
示した症例に分けて記載する。抗
菌剤の有効あるいは無効のブレイクポイントは
MINOを0.39μg/mlと
μg/mlと
1)MRSA感
例(Table1)
し5),そ
の他の薬剤
は12.5
した6)。
染症対策ガイドライン作製以前の症
VOL.39
NO
.9
外科術後MRSA感
Fig.1.
Susceptibility
lin-resistant
1989年11月
以前には,MRSA感
distribution
針がなく,CMZ+FOM
FOM+OFLX
of clinical
Stapvlococcus
aureus
染症対策ガイド
ラインは作製されていなかった。そのため,一
定の方
3例,CMZ+AMK
1例,CZON+MINO
2例,
2例,CMZ+
MINO
1例,IPM/CS+OFLX
Table
1に,こ
景,単
独時および併用時のMIC,FIC
臨床的背
indexを
示し
た。
胃静脈瘤,大
手術,結
CMZ
腸癌,肝
硬変症に対して,Hassab氏
腸切除術を施行した。単独時のMICは,
100μg/ml,FOM
100μg/ml,併
3.13μg/ml,FOM
6.25μg/mlで
用により両者のMICは
た。FIC
用時のMIC
あり,併
ブレイクポイント以下となっ
indexは0.094で
あり,腹腔内膿瘍は速やか
に治癒した。
症例1.70歳
男性,腹
症例4.65歳
腔内膿瘍,IPM/CS+
女性,皮
下膿瘍,CMZ+AMK
慢性関節リウマチ(RA)の
OFLX
ステロイド治療中に胃
潰瘍から大量出血し胃切除術を施行した。術後に広範
肝硬変症を伴った原発性肝癌に対して肝左葉切除術
を施行した。単独時のMICはIPM/CS
12.5μg/mlで
μg/ml,OFLX
MICは
of methicil-
(2)相加効果を示した症例
(1)相乗効果を示した症例
0FLX
isolates
.
はCMZ
1例が行われていた。
れら10例(No.1∼10)の
885
染症に対する併用化学療法
あり,併
3.13μg/mlで
6.25μg/ml,
用時はIPM/CS
1.56
ったが,併
用により,そ
のMICは
さらに低下した。
あった。抗菌剤の投与後2日
目に
37℃ 以下に解熱し,腹腔内膿瘍は速やかに治癒した。
症例2.
59歳女性,腹
出血性胃潰瘍に対して胃切除術を施行した。単独時
以下となった。FIC
indexは0.156で
12.5μg/ml
ブレイクポイント
あり,腹腔内膿
男性,腹
6.25μg/ml,併
3.13μg/mlで
なった。FIC
腔内膿瘍,CMZ+FOM
用時は
あった。併
なり,AMKのMIC
indexは0.625で
あり,皮下膿
瘍は速やかに治癒した。
症例5.
26歳男性,筋
肉皮弁移植部位の広範な皮
下膿瘍,CMZ+MINO
移植部位に広範な皮下膿瘍が発生した。単独時の
併用時はCMZ
た。FIC
50μg/ml,MINO
50 μg/mlで
25μg/ml,MINO
12.5μg/mlで
indexは0.75で
あり,
あっ
相加効果を示していた。し
かし抗菌剤の投与後も大量の排膿が持続した。そこで
ポピドンヨードによる局所の24時
瘍は速やかに治癒した。
症例3.66歳
も1/2と
MICは,CMZ
6.25μg/ml,FOM
となり,併用により両者のMICは
1.56μg/ml,AMK
難治性の褥創部に筋肉皮弁を有茎移植したところ,
腔内膿瘍,CMZ+FOM
のMICは,CMZ200μg/ml,FOM100μg/ml,併
用時のMICはCMZ
12.5μg/ml,AMK
CMZ
用によりCMZのMICが1/8に
あった。IPM/CSの
単独時も併用時もブレイクポイント以下であ
FIC indexは0.5で
な創部の皮下膿瘍を形成した。単独時のMICは
CMZ
間持続灌流療法を
施行した。ポビドンヨードによる治療を開始して約1
886
CHEMOTHERAPY
SEPT,1991
VOL.39
NO .9
ヵ月後,膿
外科術後MRSA感
染症に対する併用化学療法
瘍は完全に治癒した。
887
療法として,第2世
代セフェム系抗菌剤(CMZ,
(3)拮抗効果を示した症例
CTM)(4g/日)+IPM/CS(2な
症例6.73歳
7日間前後行った。Table
女性,後
腹膜膿瘍,CMZ+FOM
尿管癌術後に後腹膜膿瘍を生じ,Hartman氏
を施行した。P
aemginosaと
た。単独時のMICはCMZ
手術
の混合感染例であっ
100μg/ml,FOM
クポイント以下にならなかった。FIC
熱せず,大
併発した。そこで大量輸血,種
配糖体系薬剤,カ
症例1.53歳
男性,腹
腔内膿瘍,CTM+IPM/CS
は,CTM
200μg/ml,IPM/CS
25μg/mlで
用時はCTMI
々の抗潰瘍剤,ア
った。併用により,両者のMICは
ルバペネム製剤,グ
ミノ
ロブリン製剤,
月後に治癒退院し
た。
indexを
胃癌に対して胃切除術を施行した。単独時のMIC
量の上部消化管出血を
中心静脈栄養等にて治療し,約4か
2.5μg/ml,IPM/CS
以下になり,特
あり,併
1.56μg/mlで
あ
ブレイクポイント
にIPM/CSのMICは1.56μg/mlに
まで低下した。FIC
indexは0.125で
あった。抗菌剤
の投与により,腹痛は消失し排膿量も著明に減少し
症例7.
49歳男性,腹
腔内膿瘍,CMZ+AMK
た。
胃癌に対して胃切除術を施行した。単独時のMIC
は,CMZ
はCMZ
FIC
独投与時および併用時のMIC,FIC
(1)相乗効果を示した症例
100μg/
ブレイ
indexは1.125
投与を
の臨床的背
示した。
800
μg/mlで,併
用時はCMZ
100μg/ml,FOM
mlであった。併用によっても,両者のMICは
であった。術後,解
景,単
いし1g/日)の
2にこれら8例
50μg/ml,AMK
3.13μg/mlで,併
50μg/ml,AMK
3.13μg/mlで
indexは,2.0で
症例2.
用時
あった。
あった。中心静脈栄養等の併用
により速やかに治癒した。
症例8.
56歳男性,皮
MICはFOM
25μg/ml,OFLX
6.25μg/mlで,併
用時はFOM
25μg/ml,0FLX
3.13μg/mlで
た。併用によりFOMのMICは
症例9.
あっ
変化しなかったが,
低下した。FIC
indexは1.5
た。併用後もMICは
であったが,抗
0.39μg/mlで
不変であり,FIC
菌剤投与後6日
ブレイクポイント以
下であったが,併
らに低下した。FIC
indexは0.159で
用により,さ
あり化学療法開始後,約1週
87歳
男性,MRSA腸
炎,CTM+IPM/
前立腺肥大症手術後,MRSA腸
用
あっ
indexは2.0
目に37℃ 以下に解熱
MRSA腸
炎に対して,VCMの
もにCTMとIPM/CSの
MICは,CTM
炎となった。
内服を開始するとと
投与を施行した。単独時の
400μg/ml,IPM/CS
あり,併用時はCTM
12.5μg/mlで
3.13μg/ml,IPM/CS
mlで
し,治癒した。
ポイントの境界線上にあったが,併
81歳女性,腹
は,CZON
100μg/ml,MINO
た。FIC
0.39μg/mlで
50μg/ml,MINO
indexは1.013で
0.2μg/mlで
あったが,腹
あり,
あっ
腔内膿瘍は速
やかに治癒した。
2)MRSA感
例(Table
化学療法開始後,約10日
2)
染症ガイドラインを
作製して実施した。P.aeruginosaお
よび嫌気性菌と
の混合感染も考慮に入れ,MRSA感
染症の併用化学
0.2μg/
単独時はブレイク
用により両者の
indexは0.024で
目に便中のMRSAは
あり,
消失
した。
症例4.80歳
男性,腎
盂腎炎,CTM+IPM/CS
大腸癌の多発性肝転移にて入院中,腎
aemginosaと
時のMICは,CTM
mlで
以後,MRSA感
著しく低下し,FIC
した。P
染症対策ガイドライン作製以後の症
1989年11月
あった。IPM/CSのMICは
MICは
腔内膿瘍,CZON+MINO
胃癌に対して胃切除術を施行した。単独時のMIC
併用時はCZON
間で
消失した。
し,抗菌剤投与前に存在していた低血圧症状も消失
症例10.
あっ
た。単独時のIPM/CSのMICは
症例3.
0.39μg/mlで,併
400μg/ml,MINO
あり併用時
0.1μg/mlで
CS
胃癌に対して胃切除術を施行した。単独時のMIC
時はCZON
注ポートの埋め
0.78μg/mlで
3.13μg/ml,IPM/CS
MRSAは
腔内膿瘍,CZON+MINO
400μg/ml,MINO
100μg/ml,IPM/CS
は,CTM
下膿瘍は速やかに治癒した。
51歳女性,腹
は,CZON
大腸癌の多発性肝転移に対して,動
込み術を施行した。この周囲に感染を生じたので動注
CTM
大腸癌に対して大腸切除術を施行した。単独時の
であったが,皮
癌剤動注用ポートの感染,
ポートを体外に取り出した。単独時のMICは,
下膿瘍,FOM+OFLX
OFLXのMICは1/2に
70歳男性,抗
CTM十IPM/CS
200μg/ml,IPM/CS
あり,併用時はCTM
μg/mlで
12.5μg/
25μg/ml,IPM/CS
あった。IPM/CSのMICは
クポイントの境界線上にあったが,併
は著しく低下し,FIC
盂腎炎を発生
の混合感染例であった。単独
indexは0.141で
0.2
単独時はブレイ
用によりMIC
あった。併用
888
CHEMOTHERAPY
SEPT,1991
VOL.39
NO .9
外科術後MRSA感
染症に対する併用化学療法
日で解熱し,血清クレアチニン値 ,
も正常化した。熱発時に昏濁していた意識も
889
療法により,数
イドラインを作製実施し,さ
BUN値
の工夫により1990年6月
清明化した。
しながら,MRSAの
症例5.
獲得はきわめて早く,またP
41歳男性,膿
胸,CMZ+IPM/CS
肝硬変症による食道・胃静脈瘤に対して食道離断術
を施行した。単独時のMICは,CMZ
25μg/mlで
ml,IPM/CS
あり,併
6.25μg/mlと
50μg/ml,
用によりCMZ
なり,FIC
25μg/
indexは0
μg/ml,IPM/CS
は0.63で
腔内膿瘍,CMZ+IPM/CS
なり,併
用によりCMZ
6.25
なった。FIC
index
3.13μg/mlと
で解熱し,治癒
した。
50歳男性,腹
剤投与では充分な
より1990年6月
の期間に延べ21例
の併用化学療法が施行されていた。しかしながら,ガ
12.5μg/ml,
あり,併用療法施行後3日
症例7.
っていた。そのような状況下で,単
療法が治療の中心になってきていた11)。我々の施設で
性膵炎を合併した胃癌に対して胃全摘術
25μg/mlと
腔内膿瘍,CMZ+IPM/CS
イドライン作製以前には確固たる方針がなく,様々な
様式の併用化学療法が試行錯誤的に行われており,必
ずしも満足する結果が得られていなかった。また,ガ
イドライン作製時の1989年
投与,ABKの
療に難
使用も不可能であったので,治
CMZ+IPM/CSの
ば経験的推量により,
併用化学療法を思いつき,臨床応
用すると共に基礎的研究を行った。第1例
CMZ
良好であったので,臨
CMZ
FIC
50μg/mlで
25μg/ml,IPM/CS
あり併用時は
12.5μg/mlで
indexは0.75で
あった。
あり,併用療法により速やかに
治癒した。
症例8.
女性,腹
腔内膿瘍,MRSA腸
炎
CMZ+IPM/CS
腸的ポリープ切除術を
施行した。単独時のMICはCMZ
CS 50μg/mlで
あり,併
25μg/mlで
た。MRSA腸
50μg/ml,IPM/
用時はCMZ
あり,FIC
間で,排膿,下
た。便中のMRSAも
内服も併用した。
消失した。
が産生されることにより β-ラクタム剤に
強毒菌でありtoxic
MRSA感
代セフェ
併用療法を実施した。
shock
syndromeの
本来,
原因とされる
素を産生し得るので8),治療が後手に回れ
染症は瞬時に重篤化する。
染症の治療の要点は,本
して,一
症を発生させな
度発生した場合は,可及的に早期
発見をし,有効な化学療法を強力に施行することであ
る。我々の施設では,数
経験されたが1989年11月
耐性菌の出現を防止する目的で抗結核剤の併用療法が
(Multiple
Drug
や12)Compromised
Resistant
P
多剤耐性緑膿菌
aeruginosa)の
hostの増加に伴い,一
出現
般細菌感染
症に対する併用化学療法が脚光を浴びている。しか
し,臨床薬理学的考察に基づく抗菌剤投与法の研究は
く残されている。併用療法を考えるにあたっては,拮
伝子が組み込ま
対する耐性を獲得したものである7)。MRSAは
いこと,そ
イドライン作製以後は,第2世
ム系抗生剤+IPM/CSの
遅れており,明らかにしなければならない問題が数多
察
MRSAは,S.aureusにmecA遺
ば,MRSA感
あっ
痢が消失し,解熱し
III.考
TSST-1毒
良好な基礎的かつ臨床的
効果が発表されたので,臨床応用をさらに推進した。
施行されている。近年,MRSAや
12.5μg/ml,
indexは0.75で
炎に対してVCMの
併用療法後約1週
れPBP-2′
目の結果が
を追加した。またほぼ
併用化学療法の歴史は古く,結核菌感染症に対して
大腸ポリープ癌に対して,経
IPM/CS
床例3例
同時期にCTM+IPM/CSの
すなわち,ガ
39歳
ほと
静脈内
渋していた。そこで,半
胃癌に対して胃全摘術を施行した。P.aeruginosa
後半には,MRSAは
んどの抗菌剤に耐性を獲得しており,VCMの
との混合感染例であった。単独投与時のMICは,
50μg/ml,IPM/CS
染
て膿胸の消失が確
を施行した。単独時のMICは,CMZ
IPM/CS
中心とし
症に対する最適な化学療法の選択はきわめて困難にな
も,1988年6月
糖尿病,慢
aeruginosaを
た混合感染例も散見されるようになり,MRSA感
効果を得ることが難しいことも報告され10),併用化学
認された。
64歳男性,腹
各種抗菌剤に対する薬剤耐性の
.75
であった。併用療法施行後のCTに
症例6.
期診断法
科術後MRSA
感染症をほぼコントロールすることができた9)。しか
(2)相加効果を示した症例
IPM/CS
らにMRSA早
までには,外
回のMRSA感
からMRSA感
染症の流行が
染症対策ガ
抗作用を示さない薬剤の組み合わせ方13),抗菌剤の投
与順序14),併用療法の有効性の評価法,混
合感染の併
存などについて15)考慮しなければならない。今回,
当院外科で経験した術後MRSA感
染症について臨床
的背景および薬剤感受性を検討するとともに,2剤
併
用療法を施行した18例
について併用療法の臨床的効
果と併用によるMICの
推移,FIC
討し,よ
indexと
を比較検
り理想的な併用化学療法のあり方について考
察した。
1.術
後MRSA感
術後MRSA感
染症の臨床的背景
染症は,男
性にやや多く発生する傾
向が認められたが,年
齢分布,原
疾患には特徴的な所
められた。そのうち,慢
に併存疾患が認
療が奏効するとは考えられなかった。現に,MRSA
性肝障害,肝
転移例,他臓器
感染症の治療には,18例
傾向があった。したがって,望
hostに
多発する
菌的作用よ
しろ殺菌的作用を持つ薬剤による治療である
他の菌の混合感染例は,46例
認められた。P.aeruginosa
例,E.coli
MINO,FOM,OFLXが
中心に投与されていた。2
すべて治撤した。これは,MRSAに
1例であり,グ
中,9例
に
5例,E.coli+B.fragilis
1例,E.aerogenes
剤が併用されていたこと,早期診断法を工夫したこ
1
1例,Enterococcus
ラム陰性桿菌と嫌気性菌が混合
たことなどによると考えられた。
3.
2剤併用療法の検討
CMZとFOMの
組み合わせは,MRSA感
3例の治療に嗣いた。症例2,3で
内容による術野の汚染は避けがたい。そのため,腸
のMICが100μg/mlで
内の細菌であるP.aeruginosa,E.coliを
FOMのMICは
グラム陰性桿菌と嫌気性菌には,常
中心とした
に気をつけていな
ければならない。混合感染を伴ったMRSA感
染症の
FIC
indexも0.156,0.094と
よってもCMZとFOMのMICは
らに β-ラクタマーゼに安定なもので
MRSA感
は,FOMのMICは800μg/m1で
期の第3世
あり併用に
ブレイクポイント
以下にはならなかった。臨床効果の面から見ても,衛
後数週間解熱せず,重
染症の流行の原因として,初
強い槽乗効果を示して
いた。臨床効果もきわめて良好であった。しかし,症
例6.で
なければならないと考えられるの。
よび
ブレイクポイント以下になっており,
は,グ
気性菌に対しても抗菌スペク
は単独時のFOM
あり併用によりCMZお
存在を考慮にいれると,併用療法に用いるべき抗菌剤
ラム陰性桿菌,嫌
染症に対
する併用療法として最も有名な処方である鋤。我々も
感染の主要な細菌であった。消化器外科手術では,腸
トルを持ち,さ
比較的強い抗菌
と9),病棟と細菌検査室との連絡がスムーズに行われ
と考えてよい。
MRSAと
併用療法と3例の3
剤併用療法および3剤併用療法が施行された症例では
ましい化学療法は,重
要臓器に与える副作用が少なく,かつ,静
の2剤
剤併用療法が行われ,CMZ,IPM/CS,AMK,
テロイド内服事などが大部分を占め,諸
家の報告のごとく16),compromised
りも,む
どであ
性化もかなり進行しており,単独投与では治
中22例
基礎疾患については,46例
癌の併発,ス
CMD,IPM/CS,AMK,MINO,OFLXな
るが,耐
見は認められなかった。
spp.
SEPT,1991
CHEMOTHERAPY
890
症感染症の影響と考えられる大
量の上部消化管出血が合併しており,CMZ+FOMは
代セフェム系抗生剤の乱用と,院内感染が指摘されて
あまり有効ではなかったと考えられた。著者の一人で
いる。しかしMRSA検
ある横田は,FOMのMICが200μg/ml以
出時に使用されていた抗菌剤
の延べ使用数をみると第3世
46例中9例
代セフェム系抗生剤は
で使用されていたのみであり,当院にお
下の症例
についてはCMZとFOMの
併用は有効であるが,
FOMのMICが400μg/ml以
上の症例では無効であ
いては院内感染の方がより重要な要因ではないかと推
るとしている21)。我々の経験した3症例の臨床治療成
察された18)。1989年11月
績の結果も,この理論を裏付けるものであった。
以後,MRSA感
染症対策
ガイドラインを作製し,その対策にあたったところ,
1990年6月
までにMRSA感
ことにほぼ成功したので,院
は,compromised
内感染の対策を立てるこ
な治療法とされている19).CMZとAMKの
が2例
とは有用であったと考える。
2.術
後MRSA感
染症の細菌学的検索
保存し得た39菌
測定しFig.1に
VCMの
効果は時間依存性で,MICを
above
MIC)と
示した。 β-ラ
相関し,ア
越える時間
ミノ配糖体系薬剤,
キノロン系薬剤の効果は総投与量,す
(area under
the curve)が
クタム剤,
なわちAUC
相関するとされている19)。
hostに
対する併用療法として有効
あり,CMZはcephamycin系
組み合わせであると考えられた。現に,ス
内服患者を含む2例
例4.で
は併用によりAMKのMICも
ブレイクポイントの1/8に
しており,FIC
indexも
FIC
り,VCMは
入手不可能であ
内服のみが許可されている状態であっ
た。つぎに有効と考えられた抗菌剤は,CMZ,
ったく変化しておらず
拮抗作用を示していた。しかしながら
AMKのMICは3.13μg/mlで
好であったので,AMKが
る。
まで低下
相加効果を示していた。症例
与ではABK,VCMが
回の研究の時点ではABKは
半減し,また
CMZのMICも
indexも
テロイド剤
での治療結果は良好であった。症
7.では併用によりMICは,ま
し,今
抗菌
剤であるので嫌気性菌に対しても有効であり,有効な
これらの知見と血中濃度分布などから考案し,単独投
最も有効と考えられる。しか
併用療法
において施行された。当院のAMKのMIC50
は6.25μg/mlで
株を用いて各種抗菌剤に対する
MIcを
(Time
β-ラクタム剤とアミノ配糖体系薬剤の組み合わせ
染症をコントロールする
あり,治療結果も良
有効であったと考えられ
VOL.39
NO .9
外科術後MRSA感
FOMとOFLXの
併用は,1例
に行われていた。併
用によりOFLXのMICは3.13μg/mlに
り,FIC
indexは1.5で
891
染症に対する併用化学療法
なってお
はあったが有効であった。こ
れは表層感染の症例なので,抗
菌剤の効果というより
も外科的処置が有効であったという可能性も考えられ
る。FOM,OFLXの
ように経口薬を併用する場合に
は,経口薬の血中濃度のピーク値は血管内投与に比べ
て低いのでFIC
MICの
indexの
ような相対比ではなく,
変化で検討すべきであると考えられる。
IPM/CSとOFLXの
併用は,肝硬変症を伴った原
発性肝癌例に施行された。併用により,MICは
とも著しく低下し,FIC
indexも0.5で
両者
あり,臨床効
果も著明であった。IPM/CS,OFLXは
両者とも,
広域スペクトルを持ちグラム陰性桿菌,嫌
気性菌にも
有効であるので消化器外科術後の混合感染症例に対し
て有効であると考えられる。
MINOを
用いた併用療法は3例
そのうち,症
例9.10.で
はFIC
で行われていた。
Fig. 2. Combination effect of cefmetazole and
imipenem/cilastatin
sodium against MRSA.
indexは2.0と1.013
であり,拮抗作用であったがMINOのMICは
単独
時および併用時ともに0.39μg/ml以
下であり,臨床
IPM/CSのMICは
効果も良好であった。逆に症例5.で
はFIC
いた。FIC
indexは
あり,臨床的にも無効であっ
た。
合感染例においてもIPM/CSが
混
有効であり治療に成
功していた。
MINOはMRSAの
治療薬として有効なものとされ
ている。MINOとCZON,CMZ,FOM等
よるMICの
下になって
ありきわめて強
い相乗効果を示していた。また,P.aeruginosaの
0.75で相加効果を示していたが併用時のMINOの
MICは,12,5μg/mlで
すべて1.56μg/ml以
indexも0.024∼0.159で
推移を見ると,ほ
の併用に
とんど変化しておら
ず,松本22)が報告しているようにMINOと
他剤の併
用は,少なくとも拮抗作用を示さないと考えられる。
さらに血中濃度の分析からMICの
は0.2∼0.39μg/mlと
ブレイクポイント
注
近,測
CMZ+IPM/CSの
併用は,4例
について実施され
た。4例中1例
は,P
ったが全例,良
好な臨床効果が得られ,MRSA感
症は治癒した。FIC
aeruginosaと
の混合感染であ
indexは0.63∼0.75と
であったが,Fig.2に
示すように,併
染
相加効果
用により,
少なくとも片方がブレイク
indexは,MICの
比の
くまでも相対的な指標である。最
定法の進歩により,薬剤の血中濃度の測定が容
易になり,体内動態の解析から薬物療法を検討するよ
うになってきており,時
above
MICや
間依存性の因子としての
総投与量の指標としてのAUCが
注目されている。そのため併用療法の効果を検討する
上でも,単
目すべきである。
CMZ,IPM/CSのMICが
用いられている。FIC
値の和であり,あ
Time
されているので5),MINOを
用いた併用療法の効果判定には,MINOのMICに
併用療法の効果を判定する基準としては,FIC
indexが
に相対的な値であるFIC
indexの
いるのではなく,絶対値であるMICの
みを用
値を用いる必
要があると考えられる。今回検討した18例
の2剤
併
用例においても,臨床効果が無効であったと考えられ
る症例5.のFIC
indexは,0.75と
いた。また,症例7.8.9.10.で
ぞれ,2.0,1.5,2.0,1.013で
相加効果を示して
は,FIC
indexは
それ
拮抗効果を示してい
ポイント以下になっており,良好な臨床効果の裏付け
たが,投
になっている。また,IPM/CSはP.aemginosaに
がブレイクポイント以下であり,臨床的に治癒してい
著効を示し,CMZはB.fragilisに
CMZ+IPM/CSの
有効であるので,
組み合わせは消化器外科術後の混
CTM+IPM/CSは4例
で用いられ,良
た。以上のことから併用化学療法を検討する際には,
FIC
MIC値
合感染例にも有効であろう。
好な治療成
績を示していた。細菌学的実験結果でも,併用により
与された薬剤のうちのどちらか一方のMIC
indexの
みでなく,併用により少なくとも一方の
がブレイクポイント以下になるという判定基
準をも十二分に参考にすべきであると考えられた。
本論文の要旨は第36回
日本消化器外科学会(1990,
7月,東
SEPT.1991
CHEMOTHERAPY
892
京)に
菌)。診断と治療76:
おいて発表した。また本研究の一部は
平成元年度および2年
度東京都衛生局臨床研究費(元
衛病開第128号,2衛
病開第113号)に
12)竹
均,
よって行われ
文
島田
3)
5)
日本臨床44:
耐性機構から見た対策。順天堂
15)
岩井重富,
佐藤
10,
毅,
1990
阿久津昌久,
国松正彦,
新井尚之,
西川
田中
松本慶蔵,
木村久男,
1989
野口行雄,
宇塚良夫,
西岡きよ: 点滴静注用Minocyclineに
横田
Journal
本田一
関する研
of Antibiotics27:
横田
健: MRSA
shock
syndrome
上寺祐之,
2: 163∼168,
佐藤富良,
雄: MRSA感
(TSS)
の1例
20)
渡辺忠洋,
35∼40,
柴田雄介,
戸塚恭一,
菊池
菅野治重: MRSA
1991
Utsui
Y,
深田
1989
(メチシリン耐性黄色ブドウ球
Ohya
T:
and
aureus.
1982
山崎悦子,
21)
水口国男: 東京都
染症の検討。日
1990
S,
横田
Magaribuchi
Antibacterial
in
activity
combination
with
cephem-resistant
T,
of
195∼
Tajima
M,
cefmetazole
fosfomycin
against
Staphylococcus
Agents
Chemother
30:
1986
健: 新しいMRSAの
の領域6:
22)
215∼219,
Antimicrob
917•`922.
清水喜八郎: MRSAA感
染症における併用療法についての検討。最新医学
44: 2515∼2521,
196,
methicillin-and
1991
賢,
322∼332,
佐藤富良,
清水喜八郎: 抗菌薬療法の焦点。総合臨床40:
alone
水口国
染症早期診断のための迅速診断法およ
片平潤一,
上寺祐之,
Yokota
。日本外科
山崎悦子,
び早期治療法の検討。JARMAM3:
長谷川裕美,
19)
1990
粟根康行,
313∼322,
五島嵯智子: 複数菌感染の基礎的諸問題。Progress
本外科感染症研究2:
1990
武藤康彦, 斎藤英昭, 山下
厳, 大盛芳路, 小堀鴎
一郎
, 森岡恭彦, 奥住捷子: 救命し得た食道癌術後
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA)
による
小原共雄: 順天堂医院にお
立府中病院外科におけるMRSA感
(メチシリン耐性黄色
2535∼2539,
265∼275,
染症。順天堂医学34:
in Medicine2:
18)
1989
日比谷一郎,
田中日
1988
302
17)
1220∼1229,
渡辺一功,
けるMRSA感
健: 耐性菌の問題と抗菌薬の使いかた。Medi-
平松啓一,
智子,
16)
亨,
隆: 術後感染
1991
感染症研究,
11)
清水喜八郎: β ラクタムとテトラサイクリンの併用。
1987
1∼5,
横
1990
合併症の実態と対策。消化器外科14:
toxic
10)
1623∼1627,
由良二郎: 術後の重症感染症とその治療。MedicaNews1273号:
瀬分
津村祐昭,
14)
出和,
ブドウ球菌)。月刊薬事32:
9)
沖田光昭,
宮本勝也,
ment
cal Practice6:
8)
今村裕司,
五島嵯智子: 併用の基礎的問題。抗生物質の使い方
-基礎編-105∼124
, 1989
1988
究。The
Japanese
∼306 , 1974
7)
1988
藤本三喜夫,
日本医事新報No.3451:
565∼570,
334∼342,
1383∼1388,
節,
13)
1986
横田
陽,
6)
2112∼2121,
療法。日本臨床45:
健: MRSAの
村上義昭,
学会誌51:
紺野昌俊: メチシリン耐性ブドウ球菌感染症の化学
医学34:
4)
献
馨: メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
(MRSA)。
2)
児玉
山
隆: 外科病棟における院内感染としての
Pseudomonas
aeruginosaの
検討。日本臨床外科医
た。
1)
末芳生,
松本慶蔵,
1149∼1156,
他
基礎的展開。化学療法
1990
(33施設および関連施設):
ミノサイ
クリンの黄色ブドウ球菌性感染症に対する臨床効
果。化学療法の領域6:
160∼172,
1990
VOL.39
NO .9
CLINICAL
外科術後MRSA感
AND BACTERIOLOGICAL
CHEMOTHERAPY
EVALUATION
IN POST
OPERATIVE
METHICILLIN-RESISTANT
Yushi
Uetera1),
Yamazaki2),
PATIENTS
WITH
A UREUS
INFECTIONS
Tomiyoshi
Kunio
OF COMBINATION
STAPHYLOCOCCUS
(MRSA)
Etsuko
893
染症に対する併用化学療法
Sato1),
Mizuguchi2)
Yasuyuki
Awane1),
and Takeshi
Department of Surgery, Tokyo Metropolitan
Fuchu city, Tokyo, Japan
Yokota3)
Fuchu Hospital,
1)
Clinical Laboratory, 2)
Tokyo Metropolitan Fuchu Hospital
Department of Bacteriology, Juntendo Medical College.
3)
We have experienced
46 cases of postoperative
MRSA infections,
including: intraabdominal
abscess 26; wound infection 12; pneumonia
3; enterocolitis
3; pyothorax
1; and pyelonephritis
1.
Eighteen patients were treated by combination
chemotherapy
with two antibiotics and its efficacy
was analyzed in terms of clinical results and fractional inhibitory concentration
(FIC) index. From
June 1988 to October, 1989, the combination
chemotherapy
used to treat 10 cases was as follows:
cefmetazole
(CMZ)+fosfomycin
(FOM) 3; CMZ+amikacin
(AMK) 2; cefuzonam
(CZON)+
minocycline
(MINO) 2; CMZ+MINO
1; imipenem/cilastatin
(IPM/CS)+ofloxacin
(OFLX)
1;
and FOM+OFLX
1. The FIC indexes of the isolates in 8 of these cases showed 3 synergistic,
1
additive and 4 antagonistic,
but the combination
chemotherapy
was clinically effective in all cases.
In 2 cases, however, the combination chemotherapy
was clinically ineffective, one being additive and
the other antagonistic.
However, in these cases the MICs of both of the paired antibiotics were above
the break point. From November 1989 to June 1990, 4 cases each were treated with CMZ+IPM/CS
and cefotiam
(CTM)+IPM/CS.
In all cases, the MIC of at least one of the antibiotics fell below the
break point, and the clinical course was uneventful.
The CMZ+IPM/CS
conbination
showed
additive action, whereas CTM+IPM/CS
was synergistic.
In evaluating the clinical efficacy of
combination chemotherapy,
not only the FIC index but also the fact that the MIC of at least one of
the antibiotics must be below the break point, should be taken into account.

Download Report