KANAGAWA CANCER CENTER 神奈川県立がんセンター 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 「前立腺癌について」 薬：癌と上手につきあっていく 神奈川県立がんセンター 泌尿器科 水野 伸彦 がん治療の目標は？ がんを治す（根治） がんの進行を抑える がんによる症状を和らげる（緩和） 薬物療法の役割 KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 がんの薬物療法 がんに対する薬＝抗がん剤 ？ 副作用？、入院が必要？ 頻回の点滴？ 効果はあるの？ 抗がん剤もありますが、 前立腺癌は男性ホルモン依存 ⇒ホルモン療法が開発 KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 今日の内容 ホルモン療法（内分泌療法） 抗がん剤治療（抗がん化学療法） KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 ホルモン療法の適応 5 前立腺癌初期治療のアルゴリズム 転移のある場合 前立腺癌細胞検出 病期診断 手術・放射線療法など の根治的治療の補助・ 併用療法として 限局性癌 局所進行癌 遠隔転移有する癌 重篤な合併症・高齢な どの理由で根治的治療 が施行できない早期・ 中期癌の場合 低リスク 中間リスク 高リスク 超高リスク 手術療法 手術療法 PSA監視療法 放射線療法 ホルモン療法 放射線療法 ホルモン療法 ホルモン療法 ：主たる治療法 ：症例によっては主たる治療法になり得る又は他の治療の補助的治療として用いることがある。 日本泌尿器科学会編：前立腺癌診療ガイドライン2012年版，p.6、p.86 KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 男性ホルモンの作用 KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 前立腺癌と男性ホルモンの関係 7 前立腺癌の殆どは “（男性）ホルモン依存性” 精巣（睾丸） 男性ホルモンを 栄養源にして 増殖する。 副 腎 精巣（睾丸） テストステロン （95％） 癌細胞の 増殖を促進 副腎性 アンドロゲン （5％） 東邦大学医療センター佐倉病院 KANAGAWA CANCER CENTER 鈴木啓悦 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 ホルモン療法（内分泌療法） 8 男性ホルモンの働きを抑えて、 前立腺癌細胞の増殖を抑制する“全身的”な治療法 特 徴 ・身体への負担が比較的 少ない ・多くの患者さんに有効 適 応 ・進行癌には、年齢にか かわらず第一選択の治 療となる ・早期癌でも、手術や放 射線治療を行わない患 者さんに選択されるこ とが多い 東邦大学医療センター佐倉病院 KANAGAWA CANCER CENTER 鈴木啓悦 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 各種ホルモン療法の作用機序 LH-RH 視床下部 エストロゲン薬 ステロイド性 抗アンドロゲン薬 LH-RHアゴニスト LH-RHアンタゴニスト ACTH LH 精巣 9 副腎 下垂体 T T 5αR DHT 精巣摘出術 前立腺 AR 非ステロイド性 抗アンドロゲン薬 ステロイド性 抗アンドロゲン薬 CRH：副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、ACTH：副腎皮質刺激ホルモン、LH-RH：性腺刺激ホルモン放出ホルモン、 LH：性腺刺激ホルモン、DHT: ジヒドロ テストステロン、AR: アンドロゲン受容体 KANAGAWA CANCER CENTER 東邦大学医療センター佐倉病院 鈴木啓悦 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 ホルモン療法の種類 10 いわゆる去勢 男性ホルモンの 作用を抑制 男性ホルモンの分泌を抑制 種類 除睾術 （精巣摘出手術） LH-RH※アゴニスト/ 女性ホルモン薬 アンタゴニスト 抗男性ホルモン薬 （抗アンドロゲン薬） 効果は同等 方法 手術で精巣（睾丸） を 取り除く 外来で皮下注射 （１または3か月ごと） 経口投与 経口投与 ほてり、性機能低下など 浮腫、女性化乳房、 ほてり、 主な （アゴニストだと投与直 性機能の低下、長 女性化乳房、ほてり、 性機能低下、睾丸がな 副作用 後に一過性の骨痛増強・ 期投与による心血 性機能低下、肝機能障 くなることへの精神的 排尿困難などがみられる 管系の副作用、肝 害など ストレスなど ことがある） 機能障害など ※ LH-RH：性腺刺激ホルモン放出ホルモン KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 用いられるくすり A. LH-RHアナログ：①LH-RHアゴニスト（皮下注射） 商品名： 酢酸ゴセレリン（ゾラデックス®、ゾラデックスLA®） 酢酸リュープロレリン（リュープリン® 、リュープリンSR ®） B. LH-RHアナログ：②LH-RHアンタゴニスト（皮下注射） 商品名： デガレリクス（ゴナックス®） C. 抗アンドロゲン剤： （経口薬） ①ステロイド性 商品名： 酢酸クロルマジノン（プロスタール®） ②非ステロイド性 商品名： ビカルタミド（カソデックス® ） フルタミド（オダイン® ） D. エストロゲン製剤、ステロイド剤 商品名： エストラサイト®、デカドロン®など ホルモン併用（去勢＋抗アンドロゲン薬）療法 12 と去勢単独の比較・・多施設前向き比較試験 局所進行 リンパ節転移例 骨・臓器転移例 全生存 ～Stage C/D1～ 全生存 ～Stage D2～ 1.0 1.0 0.8 0.8 全生存率（％） 全生存率（％） 0.6 0.6 0.4 0.4 CAB（n=59） 0.2 CAB（n=43） 0.2 LH-RHアゴニスト単独（n=57） LH-RHアゴニスト単独（n=44） Log-rank test: P = 0.0041 Log-rank test: P = 0.8335 0 0 0 1 2 3 4 5 観察期間（年） 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 観察期間（年） Akaza H, et al.Cancer. 2009; 115: 3437-45. KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 ホルモン療法は注射と飲み薬の併用が多い （CAB療法/MAB療法） 精巣摘出でも同等 LH-RHアゴニスト 抗男性ホルモン薬 LH-RHアンタゴニスト 精巣（睾丸） 精巣（睾丸） 精巣からの男性ホルモンの分泌を 抑制 前立腺内における男性ホルモン の働きをブロック 副作用の出現状況などにより、どちらか単独になることもあります。 KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 ホルモン療法の効果は？ 14 日本人の限局・局所進行性前立腺癌に対するホルモン療法の効果 生存率 100 全生存率（％） 80 60 癌特異的生存 全生存 期待生存率曲線 40 20 症例数 0 151 0 123 95 76 48 15 2 4 6 8 10 12 観察期間（年） 根治的前立腺全摘除術を予定していないT1b-T3の日本人前立腺癌患者151例を対象に、少なくとも2年間のLH-RHアゴニスト 単独療法、あるいはCAB療法（LH-RHアゴニスト＋抗アンドロゲン薬）を行い、その有用性を検討した。 観察期間10.4年（中央値）。 Akaza H, et al. BJU Int. 2006; 98: 573-9 KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 ホルモン療法の副作用 筋力↓ 15 転倒 骨折 骨粗鬆症 アンドロゲン↓ 男性更年期症状 貧血 ＢＭＩ↑ 性欲障害 射精障害 勃起障害 内臓脂肪蓄積 インスリン抵抗性 耐糖能異常 脂質代謝異常 高血圧 動脈硬化 心血管系疾患 金沢大学大学院医学系研究科がん医科学専攻集学的治療学（泌尿器科学） KANAGAWA CANCER CENTER 並木幹夫 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 間欠的ホルモン療法 16 治療と休止を交互に施行する。 治療 休止 治療 休止 治療 休止 長所 １．休薬期間中は性機能回復の可能性あり ２．医療費の軽減 ３．骨粗鬆症の予防 ４．全般的QOLの改善（ホットフラッシュの減少、身体機能の改善など） 短所 １．予後に及ぼす影響については結論が出ていない ２．確立した方法論ができていない （どういう病期の患者さんにすべきか？） （どのような周期・タイミングで治療と中断をすべきか？） KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 去勢抵抗性前立腺癌 内分泌療法 開始 前立腺癌 細胞発生 細胞増殖 ホルモン感受性細胞 内分泌療法 耐性 ホルモン 感受性細胞 死滅 ホルモン 非感受性細胞 増殖 薬を使ってい るのに、PSA があがってき たゾ、、 ホルモン非感受性細胞 時間経過 ・・・いつかホルモン療法は効果がなくなる KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 初回ホルモン療法後の治療 PSA ＞50％低下 平均 反応期間 転移性前立腺癌 100％ LH-RHa 除睾術 CAB療法 36ヵ月 60〜80％ 抗アンドロゲン剤 追加 抗アンドロゲン剤 追加 Antiandrogen withdrawn 4〜6ヵ月 25〜40％ 30〜40％ 40〜60％ 50〜70％ 抗アンドロゲン剤の交替 Antiandrogen withdrawal 二次内分泌療法 （副腎由来テストステロン抑制、低用量DES注）、ステロイドなど） 化学療法や新規薬剤など 4〜6ヵ月 5〜6ヵ月 4〜8ヵ月 10〜12ヵ月 EAUガイドライン（2011）より改変 KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 抗男性ホルモン剤除去症候群 （アンチアンドロゲン） がんの性格が変化したために抗男性ホルモン剤が男性ホルモン受容 体を刺激し、がんの進行の原因となってしまう場合がある 概念図 抗男性ホルモン剤を中止することで一時的に病状が軽快する 持続期間は半年程度のことが多い KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 似通った成分の薬でもまた効果を示すことがある 再燃癌に対する抗アンドロゲン（AA）剤交替療法の成績（国内報告） AA剤交替後のPSA反応性別にみた 癌特異的生存（n=232） NASA-PC Study Group 100 AA剤交替後のPSA反応 90 癌特異的生存率（％） PSA 低下なし 38.8％ PSA ≧50％低下 35.8％ PSA 0〜50％低下 25.4％ 70 60 50 PSA ≧50％低下 40 PSA ＞0〜＜50％低下 30 PSA 低下なし 20 vs p＜0.0001 vs p＜0.005 10 log-rank test 0 n=232 約６割が 効果あり KANAGAWA CANCER CENTER 80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 初回MAB療法再燃後の期間（年） Suzuki H, et al: J Urol, 180（3）, 921-927, 2008. 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 ホルモン療法のながれ LH-RHαまたは除睾術±抗ア ンドロゲン剤 間欠療法 抗アンドロゲン除去症候群の 観察 抗アンドロゲン剤交替 女性ホルモン、ステロイドなど KANAGAWA CANCER CENTER 抗がん剤 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 今日の内容 ホルモン療法（内分泌療法） 抗がん剤治療（抗がん化学療法） ドセタキセル KANAGAWA CANCER CENTER カバジタキセル 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 抗がん剤治療・・細胞そのものを攻撃 メリット デメリット 抗がん剤はどのようにして 使われるようになるか？ ドセタキセルの投与法 25 国内臨床試験における投与スケジュール ドセタキセル 70mg/㎡ プレドニゾロン 連日経口投与 5mg×2回/日（経口） 1日目 8日目 15日目 22日目 29日目 1コースを3週（21日）毎に繰り返す 朝 プレドニゾロン 時間以上 1 1日目 ドセタキセル 5mg 経口投与 70mg/㎡ 生理食塩液又は5%ブドウ糖液 点滴静注 250又は500mL 2日目以降 昼 プレドニゾロン 5mg 経口投与 朝・昼 プレドニゾロン 5mg×2 経口投与 多くの場合入院せずに 外来で実施可能 KANAGAWA CANCER CENTER Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004; 351: 1502-1512 Naito S, et al. Jpn J Clin Oncolo. 2008; 38: 365-372 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 ドセタキセル投与試験の結果 ・・・TAX 327（海外第３相試験） 無作為化 再燃前立腺癌 n=1,006 ドセタキセル75mg/m2/3週＋プレドニゾン5mg×2回/日（n=335） ドセタキセル30mg/m2/週＋プレドニゾン5mg×2回/日（n=334） ミトキサントロン12mg/m2/3週＋プレドニゾン5mg×2回/日（n=337） 1.0 生存期間中央値（範囲） 0.8 ドセタキセル3週毎群（n=335） 19.2ヵ月（17.5～21.3） 生存率 0.6 ドセタキセル毎週群（n=334） 17.8ヵ月（16.2～19.2） ミトキサントロン群（n=337） 16.3ヵ月（14.3～17.9） ∗ ∗ハザード比=0.79（95%信頼区間=0.67～0.93） p=0.004（log-rank test） 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 追跡期間（年） KANAGAWA CANCER CENTER 4 5 6 7 Berthold, D. et al.: J Clin Oncol, 26（2), 242, 2008. 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 ドセタキセルの効果・副作用 27 ・・本邦での結果 症例数 43 完全奏効 0 有害事象（％） 全体 重篤なもの 全身倦怠感 23 (53.5) 食欲低下 28 (65.1) 1 (2.3) 11 (25.6) 1 (2.3) 部分奏効 19 便秘 安定 14 発熱性の好中球減少 7 (16.3) 7 (16.3) 進行 6 好中球減少を伴う感 染症 4 (9.3) 4 (9.3) 判定不能 4 脱毛 奏効率（%） 19/43 (44.2%) 紅斑／落屑 38 (88.4) 8 (18.6) 1 (2.3) 白血球減少 42 (97.7) 35 (81.4) 好中球減少 41 (95.3) 40 (93.0) リンパ球減少 34 (79.1) 13 (30.2) 貧血 14 (32.6) 1 (2.3) 臨床検査値異常 Naito S, et al. Jpn J Clin Oncol. 2008; 38: 365-72 KANAGAWA CANCER CENTER タキソテールⓇ製品情報概要 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 種々のドセタキセル投与法 Publication ≧50% PSA decline Died Median survival (months) 28-day cycle: T (P) 100 mg/m2 i.v., weekly; E 10 mg/kg/day p.o., days 22 to +2 relative to TC; C AUC 6 (30 min) i.v., weekly 36/56 (64%) 45 (80%) 21 28-day cycle: T (P) 100 mg/m2 i.v., weekly; E 10 mg/kg/day p.o., daily; C AUC 6 i.v., day 1 30/30 (100%) 23 (77%) 21 Phase I/II 28-day cycle: T (P) 100 mg/m2 i.v., weekly; E 500–1500 mg/m2 i.v., weekly; C AUC 6 (30 min) i.v., day 1 19/30 (63%) 28 (93%) 16 Phase II 21-day cycle: T (D) 70 mg/m2 i.v., day 2; E 840 mg/day p.o., days 1–5; C AUC 5 i.v., day 2 23/40 (58%) 28 (70%) 17 Phase I 28-day cycle: T (D) 20–43 mg/m2 i.v., days 2, 9 and 16; E 420 mg/day p.o., days 1–5, 8–12 and 15–19; C AUC 5 or 6 i.v., day 2 18/30 (60%) 8 (27%) 18 Phase II 28-day cycle: T (P) 80 mg/m2 i.v., days 2, 9 and 16; E 840 mg/day p.o., days 1–3, 8–10 and 15–17; C AUC 2 i.v., days 2, 9 and 16 50/84 (60%) 52 (62%) 15 Phase II 28-day cycle: T (D) 30 mg/m2 i.v., weekly; E 10 mg/kg/day p.o., daily; C AUC 6 i.v., day 1 38/40 (95%) 11 (28%) 27 214/310 (69%) 195 (63%) 18 Design Kelly, et al. Urakami, et al. Solit, et al. Oh, et al. CALGB Oh, et al. DF/HCC Berry, et al. Kikuno, et al. 28 Phase II Regimen • 間隔や1回の投与量を変えたり、他の 薬剤と併用など種々の投与法が行わ れています • 病院によって採用している方法に多 少の差異はありますので担当の医師 に聞いてみてください All T, taxane; E, estramustine; C, carboplatin; PSA, prostate-specific antigen; P, paclitaxel; p.o., by mouth; AUC, area under the curve (mg min/ml); CALGB, Cancer and Leukemia Group B; D, docetaxel; DF/HCC, Dana-Farber/Harvard Cancer Center. Regan MM, et al. Ann Oncol. 2010; 21: 312-318 KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 従来はここまででしたが、、 初回内分泌療法 間欠療法 去年から使えるようになりました 抗アンドロゲン除去症候群 抗アンドロゲン剤交替 エンザルタミド 二次内分泌療法 アビラテロン 抗がん剤（ドセタキセル） 緩和療法 KANAGAWA CANCER CENTER カバジタキセル 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 去勢抵抗性前立腺癌に対する 新規治療薬 エンザルタミド（経口薬） アンドロゲン受容体の核移行および転写因子としても DNA結合を阻害する アビラテロン（経口薬） CYP17を選択的に遮断し、強力に持続性のアンドロゲン 合成を阻害する ステロイドの併用が必要 カバジタキセル（注射薬） タキサン骨格を持つ抗がん剤 投与スケジュールはドセタキセルと同様だが、入院での投 与が望ましい エンザルタミド（イクスタンジ®） KANAGAWA CANCER CENTER 1日1回内服 主な副作用は倦怠 感・疲労・食欲減 退・ほてり・血小板 減少など てんかん等の痙攣性 疾患又はこれらの既 往歴のある患者は痙 攣発作を起こす恐れ がある 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 アビラテロン（ザイティガ®） アビラテロン＋プレドニゾン併用郡 アビラテロン＋ プレドニゾン併用郡 KANAGAWA CANCER CENTER 1日1回内服 ステロイドを併用 主な副作用は倦怠 感・疲労・食欲減 退・高血圧・浮 腫・低K血症・肝 機能障害など すでに肝臓が悪い 場合は使えない場 合がある 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 カバジタキセル（ジェブタナ®） カバジタキセル投与群の 全生存期間(OS)中央値は15.1ヶ月でした カバジタキセル投与群 3週に1回点滴 基本は入院 主な副作用 カバジタキセル投与群 カバジタキセル投与群 好中球減少症 44例(100％) 発熱性好中球減少 24例(54.5％) 疲労 24例(54.5％) 悪心 21例(47.4％) 下痢 20例(45.5％) 食欲減退 16例(36.4％) 貧血 13例(29.5％) 味覚異常 12例(27.3％) カバジタキセル投与群 KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 新規治療薬の有効例 もし薬がでていなければ・・ 607.6 ドセタキセル エンザルタミド 387.4 293.1 PSA 256.5 108.9 87.1 65.4 47.2 13.2 014年2月 2014年3月 2014年4月 2014年5月 2014年6月 2014年7月 8.8 18.6 2014年8月 2014年9月 42.3 ただし、デメリットが出る場合も・・ 出典：産経ニュース sankei.com この薬剤に限らずその他の薬物も同様にデメリットを有する （たとえ以前から使われている薬でも） どの薬も全員が恩恵を受けられるというわけではない 新規薬剤・・期待される治療 免疫療法 Sipuleucel-T（プロベンジ®)・・国内は未承認 ペプチドワクチン アイソトープ薬剤（放射性同位元素） アルファラジン ・・治験（当院参加中） ・・骨転移例 分子標的薬 cabozantinib そのた臨床試験 KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 がんペプチドワクチン （当院参加治験） 日本で開発を進めている、世界初の試みである、 テーラーメイド型がんペプチドワクチンの治験を実施中で す。 ３人に1人は偽薬（プラセボ）が投与されます。医師、治験 スタッフ、患者さんの誰も実薬か偽薬か知らされない状態で 実施しています。 ※実薬とプラセボのどちらの場合にも、 BSC（ベスト・ サポーティブ・ケア）治療を併用して実施しています。 治験の対象となる方（一部抜粋） ①年齢 20～85歳 ②前立腺癌と診断された方 ③ドセタキセル治療後に悪化した方 KANAGAWA CANCER CENTER 第6回 市民公開講座 「がんを知る」 まとめ・・納得した治療を受けるために 治療方針は医師だけで決めるものではな く、患者さんに全て決めさせるものでも ない。 治療にはメリットだけでなくデメリットもある 個々の全身状況・社会状況によっても変わる 医師が治療に関する情報を提供し、患者 さんは自分の考え・希望をつたえ、意見 をすりあわせて治療方針を決定してく。 ⇒ shared decision making まとめ・・納得した治療を受けるために 自分の病気について理解するように努める 外来で不明な点を質問・セカンドオピニオン 書籍・インターネットなどのメディア・患者会など 自分の気持ち・考えを整理し、伝える 治療を受けるうえで何を優先するか考えておく 伝える相手は医師だけでなく、看護師やソーシャル ワーカーなどでもOK（チーム医療で多くの職種が 治療に参加しています） 何を希望するか伝えてもらえないとわからない ・・・だまって座ればピタリとあたるというのは難しい
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