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慈恵ICU勉強会 2014/7/29 阿部　建彦
CONTENTS
① INTRODUCTION ② METHOD ③ RESULT ④ DISCUSSION ⑤ CONCLUSION ⑥ EDITORIAL ⑦ ! TAKE HOME MESSAGES ! ① INTRODUCTION
Ø 2011年　PE/DVTガイドライン by AHA 重症度分類 ü  治療の種類 ü  血栓溶解療法の位置づけ ü 
2011.05.31 慈恵ICU勉強会笹倉　渉
重症度分類
•  Massive PE •  Submassive PE ( = Intermediate-‐risk PE ) •  Low-‐risk PE
•  Massive PE ・急性肺塞栓症・持続性の低血圧：sBP<90が最低15分以上持続するか強心剤を必要とする、他の原因例えば不整脈、低容量、敗血症、左心機能低下によらないこと・脈が触知しない・持続性の著名な徐脈：HR<40でショックの症状や所見を伴う •  Submassive PE ：急性のPEで全身性の低血圧を伴わない（sBP>90）が、右室機能障害や心筋壊死を伴うもの右室機能障害とは以下のうち最低一つがあるもの・右室拡張（4-‐chamberでRV/LV>0.9）・ ECHOで右室収縮期機能異常・ BNP上昇（>90pg/ml）・ N-‐terminal pro-‐BNP上昇（>500pg/ml）・ ECG変化（新規cRBBB、前壁中隔ST上昇や低下、T波陰転化）心筋壊死とは・ troponin I（>0.4ng/ml）かtroponin T（>0.1ng/ml） •  Low-‐risk PE 急性PEで先に挙げたMassiveやSubmassive PEを定義する予後
を悪化させる臨床的ﾏｰｶｰが認められないもの Short term mortality 1%程度この群の死亡はageや既往歴など患者個々の因子による
治療の種類
ü Inical Anccoagulacon ü Thrombolysis ü Catheter-‐Based Intervencons ü Surgical Embolectomy ü IVC ﬁlters Recommendacons for Inical Anccoagulacon for Acute PE 1.低分子ﾍﾊﾟﾘﾝ（LMWH）の皮下注、ﾓﾆﾀｰした未分画ﾍﾊﾟﾘﾝ（UFH）のivか皮下注、
ﾓﾆﾀｰしていないが体重補正したUFHの皮下注、fondaparinuxの皮下注による抗
凝固療法を、客観的に診断確定したPE患者に対し禁忌がない限り投与すべき（Class Ⅰ;Level of Evidence A） 2.診断のworkup中、臨床的にPEの可能性が中等度～高度の患者には禁忌がな
い限り抗凝固療法をすべき（ClassⅠ;Level of Evidence C） HITが疑われるような時は、danaparoid,lepirudin,argatroban,bivalirudin等を用い
た抗凝固療法をする。 Warken'n TE; Treatment and preven'on of heparin-‐induced thrombocytopenia Chest.2008;133(suppl):
340S-‐380S
Recommendacons for Fibrinolysis for Acute PE 1.Massive acute PE患者に対しては、出血のﾘｽｸが許容内であれば線溶療
法は妥当（ClassⅡa;Level of Evidence B） 2.Submassive acute PE患者に対しては、予後不良の所見（新たな不安定な
血行動態、悪化する呼吸不全、重篤な右室機能障害、主要な心筋壊死）が
あると判断され、出血のﾘｽｸが低い時は線溶慮法を考慮する（Class Ⅱb;Level of Evidence C） 3.low-‐risk PE患者とsubmassive acute PE患者でも右室機能障害が軽度、心
筋壊死が軽度、臨床所見の悪化がない場合は、線溶療法は勧めない（Class Ⅲ;Level of Evidence B） 4.原因不明の心停止では線溶療法は勧めない（Class Ⅲ;Level of Evidence B）
線溶療法のｱﾙｺﾞﾘｽﾞﾑ
PEを３つにわける
線溶療法の利益を考える
重症度増加の所見の有無を評価する
禁忌を考慮
Alteplaseを投与線溶療法の禁忌
絶対的禁忌脳出血、既知の脳血管病変（AVMなど）、既知の脳内悪性腫瘍、3か月以内
の虚血性脳梗塞、大動脈解離の疑い、活動性出血や出血性素因、最近の
脊髄や脳の手術、放射線学的に明らかな骨折や脳損傷を伴う最近の頭部
顔面外傷相対的禁忌 75歳以上、抗凝固剤の最近の使用、妊娠、圧迫できない血管穿刺、外傷性
ないし長期（10分以上）のCPR、2~4週間以内の内出血、慢性重症ｺﾝﾄﾛｰﾙ不
良な高血圧（sBP>180,dBP>110）、痴呆、3か月以上前の虚血性脳梗塞、3週
間以内の主要な手術 The clinician is in the best posi'on to judge the rela've merits of ﬁbrinolysis on a case-‐by-‐case basis.
Recommendacons for Catheter Embolectomy and Fragmentacon
1. ｶﾃｰﾃﾙによる血栓除去や破砕、外科的血栓除去術はmassive PEで線溶療法の
禁忌がある患者には妥当（ClassⅡa;Level of Evidence C） 2.ｶﾃｰﾃﾙ血栓除去や破砕、外科的血栓除去術はmassive PEで線溶療法後も依然
として不安定な症例では妥当（ClassⅡa;Level of Evidence C） 3.Massive PEで線溶療法が禁忌の患者や線溶療法後も不安定な場合はｶﾃｰﾃﾙ
治療や外科治療ができる施設に搬送も考慮する（ClassⅡa;Level of Evidence C） 4.Submassive PEで新たな血行動態の不安定、呼吸状態の悪化、重症な右室機能
障害、主要な心筋壊死などの予後不良な所見がある場合（ClassⅡb;Level of Evidence C） 5.low-‐risk PE患者やsubmassive PE患者で右室機能障害・心筋壊死が軽度、臨床
的に悪化を認めない場合には、勧められない（ClassⅢ;Level of Evidence C）
Recommendacons on IVC Filters in the Semng of Acute PE 1.成人で確認されたAcute PE（or近位部DVT）患者で、抗凝固療法が禁忌な
いし活動性出血がある患者はIVC ﬁlterを入れるべき（ClassⅠ;Level of Evidence C） 2.抗凝固療法は、以前に抗凝固剤に禁忌ないし活動性出血がありIVC ﬁlter
を入れた患者でも、問題が解消されれば再び行うべき（ClassⅠ;Level of Evidence C）
3.回収可能なIVC ﬁltersを入れた患者は定期的に評価を受けるべき
（ClassⅠ;Level of Evidence C） 4.治療域にある抗凝固療法を施行している患者に再発性のPEが起きたら
IVC ﬁlterは妥当（ClassⅡa;Level of Evidence C） Recommendacons on IVC Filters in the Semng of Acute PEの続き 5.DVTないしPE患者で永久型IVC ﬁlterを必要とする（抗凝固が長期間禁忌）
場合、永久型IVC ﬁlter deviceを選択することは妥当（ClassⅡa;Level of Evidence C） 6.DVTないしPE患者で時間を区切ってのIVC ﬁlterの適応（短期間抗凝固が禁
忌）の場合、回収型IVC ﬂiter diviceを選択することは妥当（ClassⅡa;Level of Evidence C） 7.急性PEで心肺予備能が乏しい場合、massive PEを含め、IVC ﬁlterを考慮し
てもよい（ClassⅡb;Level of Evidence C） 8.抗凝固療法や線溶療法の補助的手段としてroucneにIVC ﬁlterを行うべき
でない（ClassⅢ;Level of Evidence C） ② METHOD
P：Intermediate-‐risk PEの患者に I：Thrombolysisを行うことは C：Anccoagulantと比較して O：死亡率、重篤な出血を改善させるか ② METHOD
ü Study Seleccon •  Data sources：PubMed, the Cochrane Library, EMBASE, EBSCO, Web of Science, and CINAHL databases •  Duracon：2014/4/10まで •  Search terms：。。。 •  RCTs：Thrombolysis vs Anccoagulant Outcome mortality 使用薬剤の種類、投与量の比較はなし •  2 authors, independent, resolved by discussion •  Without language restriccons •  Primary outcome : all-‐cause mortality, major bleeding •  Secondary outcome : risk of a recurrent PE, ICH ・Low-‐risk：血行動態安定、右室障害なし・Intermediate-‐risk：血行動態安定、右室障害あり・High-‐risk：血行動態不安定、sBP<90mmHg ・Unclassiﬁable ＊右室障害: Echo, troponin &BNP
ü Stacsccal Analysis •  信頼区間95% •  I2統計量、Egger’s test、Funnel plotを用いて異
質性の検討を行った •  Intermediate-‐risk PE: 8 trials, Ater 2009: 6 trials •  Subgroup: Age(>65y, <65y), Intermediate-‐risk •  The net clinical beneﬁt = (Tmanc-‐Tmthrom) – weighcng factor x (Tithrom-‐Tianc) ＊Weighcng factor 0.75: ICH = ¾ x mortality •  Type 1: 5%, Type 2: 20% (Power 80%)
③ RESULT
•  Study seleccon •  (1) All-‐cause mortality •  (2) Major bleeding •  (3) ICH •  (4) Recurrent PE •  Subgroup Analysis : (5) Age >65y, <65y, (6) Intermediate-‐risk PE •  The net clinical beneﬁt 72→16RCTs, n=2115 ・Low: 210(9.93%) ・Intermediate : 1499(70.87%) ・High: 31(1.47%) ・Unclassiﬁed : 385(18.2%)
(1) All-‐cause mortality → Lower 2.17% (23/1061) vs 3.89% (41/1054) OR 0.53 (95%CI, 0.32-‐0.88), NNT 59 (95%CI, 31-‐380) ＊A mean duracon of follow-‐up of 81.7 days (2) Major bleeding → Higher 9.24% (98/1061) vs 3.42% (36/1054)
OR 2.73 (95%CI 1.91-‐3.91), NNH 18 (95%CI, 13-‐27) ＊major bleeding includes ICH (3) ICH → Higher 1.46% (15/1024) vs 0.19% (2/1019) OR 4.63 (95%CI, 1.78-‐12.04), NNH 78 (95% CI, 48-‐206) (4) Recurrent PE → Lower 1.17% (12/1024) vs 3.04% (31/1019) OR 0.40 (95% CI, 0.22-‐0.74), NNT = 54
•  Fixed-‐eﬀects modelの結果
•  全ての検定で異質性は認められず •  Random-‐eﬀects modelでも同様の結果が有意
差をもって得られた •  次はSubgroup Analysisについて… (5) >65y Mortality: ns (OR 0.55; 95% CI, 0.29-‐1.05) Major bleeding: higher (OR 3.10; 95% CI, 2.10-‐4.56) <65y Mortality: ns Major bleeding: ns (OR 1.25; 95%CI, 0.50-‐3.14)
(6) <Intermediate-‐risk PE>
Mortality → Lower Major bleeding → Higher 1.39% (12/866) vs 2.92% (26/889) 7.74% (67/866) vs 2.25% (20/889) OR 0.48 (95% CI, 0.25-‐0.92) OR 3.19 (95% CI, 2.07-‐4.92)
The net clinical beneﬁt
•  The net clinical beneﬁt = (Tmanc-‐Tmthrom) – weighcng factor x (Tithrom-‐Tianc) •  Weighcng factor 0.75: ICH = ¾ x mortality Death and Disability from Warfarin-‐Associated Intracranial and Extracranial Hemorrhages The American Journal of Medicine (2007) 120, 700-‐705
•  今回の研究では… All-‐cases: 0.81% (95%CI, 0.65% to 1.01%) Intermediate-‐risk PE: 0.62% (95%CI, 0.57% to 0.67%)
④ DISCUSSION
Ø 今回の研究が、Intermediate-‐risk PEに対しての
Thrombolysisで死亡率を減少させる初めての報告 Ø 既存のガイドラインは、Intermediate-‐risk PEに対する
Thrombolysisで死亡率を改善を調べるのは難しい → イベント数が少なく、RCTが困難 Ø 今回のメタ解析では、Anccoagulant群の死亡率(2-‐3%)
がこれまでの統計(8%)より低い
Ø 以前からMajor bleedingは高齢者でリスクが上がって
いたが、今回も65歳以上で上昇 Ø 65歳以下ではThrombolysisの良い適応 Ø 除外項目：Recent major surgery or trauma; Accve or recent bleeding; Intracranial trauma, hemorrhage, or mass; Severe uncontrolled hypertension; Pregnancy; Recent stroke or transient ischemic azack
Ø 出血性合併症の起こしやすい患者を同定する >75y, recent bleeding, cancer, Cr >1.2mg/dl, anemia, pulmonary embolism PredicOve variables for major bleeding events in paOents presenOng with documented acute venous thromboembolism Thromb Haemost. 2008;100(1):26-‐31.
Ø 最小限の出血リスクで、最大限の効果を引き出すため
に、今後は投与量や投与方法を焦点におく →　全身投与やカテーテルによる投与など Ø Limitacon • 
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循環不安定、大出血の定義がない Primary outcomeの評価時期もばらばら投与量、投与種類もいろいろ個々の研究で信頼区間がサンプル数に対して
大きい •  Low-‐risk PEには推奨しない(全体の<10%) •  患者背景の調査ができていない ⑤ CONCLUSION
Ø Intermediate-‐risk PEに対するThrombolysisは
死亡率を改善させる Ø Major bleedingやICHのリスクは高まるが、65
歳以下ではその限りではない Ø Low-‐risk PEには適応できない ⑥ EDITORIALS
⑥ EDITORIALS
•  AnccoagulantはPEの標準的な治療 •  PEをリスクで分類しThrombolysisの適応を決める High-‐risk PE → Thrombolysis (死亡率が高い) Low-‐risk PE (Stable BP + normal RV) → 外来で診る •  Intermediate-‐risk PE ：Low-‐risk PEに比べ死亡率・再発が多い PEの半数でBNP/Troponinが上昇 → Intermediate-‐risk PEではadverse eventとの相関なし RV dysfunccon + biomarkerでIntermediate-‐riskと分類
•  The net clinical beneﬁt Intermediate-‐risk pacents: 0.62% Wf for af (CHADs 2): 0.97% •  致命的な出血のリスクを減らすために… → 年齢、低用量、カテーテル治療で層別化 •  Anccoagulant群のうち、3.4%が臨床症状が悪化し
Thrombolysisを施行 by PEITHO •  治療戦略として…（特に高齢者） → 標準治療に反応しない症例がThrombolysisに移行 ※標準治療に反応しない症例：10年で24.6%→3.4%に •  65歳以上のIntermediate-‐risk PEはthrombolysisは
避けるべきか？ → リスク分類で65歳以上でも使用できる •  PAカテからの低用量投与は、同様に有効か？ •  PEの患者に適切にThromblycc therapyを行うには、
さらなる研究が必要
⑦ ! TAKE HOME MESSAGES !
² Intermediate-‐risk PEに対してのThrombolysis → 死亡率を改善 (Net clinical beneﬁt: 0.62%) ² ICHのその後は不明 → 社会復帰できていない可能性あり ² 65歳以下でも慎重に行うべき → 個々の症例で出血リスクを考慮する ² Low-‐risk PEには適応なし

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