慈恵ICU勉強会 2014/7/29 阿部 建彦 CONTENTS ① INTRODUCTION ② METHOD ③ RESULT ④ DISCUSSION ⑤ CONCLUSION ⑥ EDITORIAL ⑦ ! TAKE HOME MESSAGES ! ① INTRODUCTION Ø 2011年 PE/DVTガイドライン by AHA 重症度分類 ü 治療の種類 ü 血栓溶解療法の位置づけ ü 2011.05.31 慈恵ICU勉強会 笹倉 渉 重症度分類 • Massive PE • Submassive PE ( = Intermediate-‐risk PE ) • Low-‐risk PE • Massive PE ・ 急性肺塞栓症 ・ 持続性の低血圧 :sBP<90が最低15分以上持続するか強心剤を必要 とする、他の原因例えば不整脈、低容量、敗血症、 左心機能低下によらないこと ・ 脈が触知しない ・ 持続性の著名な徐脈 :HR<40でショックの症状や所見を伴う • Submassive PE :急性のPEで全身性の低血圧を伴わない(sBP>90)が、右室機能 障害や心筋壊死を伴うもの 右室機能障害とは以下のうち最低一つがあるもの ・ 右室拡張(4-‐chamberでRV/LV>0.9) ・ ECHOで右室収縮期機能異常 ・ BNP上昇(>90pg/ml) ・ N-‐terminal pro-‐BNP上昇(>500pg/ml) ・ ECG変化(新規cRBBB、前壁中隔ST上昇や低下、T波陰転化) 心筋壊死とは ・ troponin I(>0.4ng/ml)かtroponin T(>0.1ng/ml) • Low-‐risk PE 急性PEで先に挙げたMassiveやSubmassive PEを定義する予後 を悪化させる臨床的マーカーが認められないもの Short term mortality 1%程度 この群の死亡はageや既往歴など患者個々の因子による 治療の種類 ü Inical Anccoagulacon ü Thrombolysis ü Catheter-‐Based Intervencons ü Surgical Embolectomy ü IVC filters Recommendacons for Inical Anccoagulacon for Acute PE 1.低分子ヘパリン(LMWH)の皮下注、モニターした未分画ヘパリン(UFH)のivか皮下注、 モニターしていないが体重補正したUFHの皮下注、fondaparinuxの皮下注による抗 凝固療法を、客観的に診断確定したPE患者に対し禁忌がない限り投与すべき (Class Ⅰ;Level of Evidence A) 2.診断のworkup中、臨床的にPEの可能性が中等度~高度の患者には禁忌がな い限り抗凝固療法をすべき (ClassⅠ;Level of Evidence C) HITが疑われるような時は、danaparoid,lepirudin,argatroban,bivalirudin等を用い た抗凝固療法をする。 Warken'n TE; Treatment and preven'on of heparin-‐induced thrombocytopenia Chest.2008;133(suppl): 340S-‐380S Recommendacons for Fibrinolysis for Acute PE 1.Massive acute PE患者に対しては、出血のリスクが許容内であれば線溶療 法は妥当(ClassⅡa;Level of Evidence B) 2.Submassive acute PE患者に対しては、予後不良の所見(新たな不安定な 血行動態、悪化する呼吸不全、重篤な右室機能障害、主要な心筋壊死)が あると判断され、出血のリスクが低い時は線溶慮法を考慮する (Class Ⅱb;Level of Evidence C) 3.low-‐risk PE患者とsubmassive acute PE患者でも右室機能障害が軽度、心 筋壊死が軽度、臨床所見の悪化がない場合は、線溶療法は勧めない (Class Ⅲ;Level of Evidence B) 4.原因不明の心停止では線溶療法は勧めない (Class Ⅲ;Level of Evidence B) 線溶療法のアルゴリズム PEを3つにわける 線溶療法の利益を考える 重症度増加の所見の有無を評価する 禁忌を考慮 Alteplaseを投与 線溶療法の禁忌 絶対的禁忌 脳出血、既知の脳血管病変(AVMなど)、既知の脳内悪性腫瘍、3か月以内 の虚血性脳梗塞、大動脈解離の疑い、活動性出血や出血性素因、最近の 脊髄や脳の手術、放射線学的に明らかな骨折や脳損傷を伴う最近の頭部 顔面外傷 相対的禁忌 75歳以上、抗凝固剤の最近の使用、妊娠、圧迫できない血管穿刺、外傷性 ないし長期(10分以上)のCPR、2~4週間以内の内出血、慢性重症コントロール不 良な高血圧(sBP>180,dBP>110)、痴呆、3か月以上前の虚血性脳梗塞、3週 間以内の主要な手術 The clinician is in the best posi'on to judge the rela've merits of fibrinolysis on a case-‐by-‐case basis. Recommendacons for Catheter Embolectomy and Fragmentacon 1. カテーテルによる血栓除去や破砕、外科的血栓除去術はmassive PEで線溶療法の 禁忌がある患者には妥当(ClassⅡa;Level of Evidence C) 2.カテーテル血栓除去や破砕、外科的血栓除去術はmassive PEで線溶療法後も依然 として不安定な症例では妥当(ClassⅡa;Level of Evidence C) 3.Massive PEで線溶療法が禁忌の患者や線溶療法後も不安定な場合はカテーテル 治療や外科治療ができる施設に搬送も考慮する(ClassⅡa;Level of Evidence C) 4.Submassive PEで新たな血行動態の不安定、呼吸状態の悪化、重症な右室機能 障害、主要な心筋壊死などの予後不良な所見がある場合(ClassⅡb;Level of Evidence C) 5.low-‐risk PE患者やsubmassive PE患者で右室機能障害・心筋壊死が軽度、臨床 的に悪化を認めない場合には、勧められない(ClassⅢ;Level of Evidence C) Recommendacons on IVC Filters in the Semng of Acute PE 1.成人で確認されたAcute PE(or近位部DVT)患者で、抗凝固療法が禁忌な いし活動性出血がある患者はIVC filterを入れるべき (ClassⅠ;Level of Evidence C) 2.抗凝固療法は、以前に抗凝固剤に禁忌ないし活動性出血がありIVC filter を入れた患者でも、問題が解消されれば再び行うべき (ClassⅠ;Level of Evidence C) 3.回収可能なIVC filtersを入れた患者は定期的に評価を受けるべき (ClassⅠ;Level of Evidence C) 4.治療域にある抗凝固療法を施行している患者に再発性のPEが起きたら IVC filterは妥当 (ClassⅡa;Level of Evidence C) Recommendacons on IVC Filters in the Semng of Acute PEの続き 5.DVTないしPE患者で永久型IVC filterを必要とする(抗凝固が長期間禁忌) 場合、永久型IVC filter deviceを選択することは妥当 (ClassⅡa;Level of Evidence C) 6.DVTないしPE患者で時間を区切ってのIVC filterの適応(短期間抗凝固が禁 忌)の場合、回収型IVC fliter diviceを選択することは妥当 (ClassⅡa;Level of Evidence C) 7.急性PEで心肺予備能が乏しい場合、massive PEを含め、IVC filterを考慮し てもよい (ClassⅡb;Level of Evidence C) 8.抗凝固療法や線溶療法の補助的手段としてroucneにIVC filterを行うべき でない (ClassⅢ;Level of Evidence C) ② METHOD P:Intermediate-‐risk PEの患者に I:Thrombolysisを行うことは C:Anccoagulantと比較して O:死亡率、重篤な出血を改善させるか ② METHOD ü Study Seleccon • Data sources:PubMed, the Cochrane Library, EMBASE, EBSCO, Web of Science, and CINAHL databases • Duracon:2014/4/10まで • Search terms:。。。 • RCTs:Thrombolysis vs Anccoagulant Outcome mortality 使用薬剤の種類、投与量の比較はなし • 2 authors, independent, resolved by discussion • Without language restriccons • Primary outcome : all-‐cause mortality, major bleeding • Secondary outcome : risk of a recurrent PE, ICH ・Low-‐risk:血行動態安定、右室障害なし ・Intermediate-‐risk:血行動態安定、右室障害あり ・High-‐risk:血行動態不安定、sBP<90mmHg ・Unclassifiable *右室障害: Echo, troponin &BNP ü Stacsccal Analysis • 信頼区間95% • I2統計量、Egger’s test、Funnel plotを用いて異 質性の検討を行った • Intermediate-‐risk PE: 8 trials, Ater 2009: 6 trials • Subgroup: Age(>65y, <65y), Intermediate-‐risk • The net clinical benefit = (Tmanc-‐Tmthrom) – weighcng factor x (Tithrom-‐Tianc) *Weighcng factor 0.75: ICH = ¾ x mortality • Type 1: 5%, Type 2: 20% (Power 80%) ③ RESULT • Study seleccon • (1) All-‐cause mortality • (2) Major bleeding • (3) ICH • (4) Recurrent PE • Subgroup Analysis : (5) Age >65y, <65y, (6) Intermediate-‐risk PE • The net clinical benefit 72→16RCTs, n=2115 ・Low: 210(9.93%) ・Intermediate : 1499(70.87%) ・High: 31(1.47%) ・Unclassified : 385(18.2%) (1) All-‐cause mortality → Lower 2.17% (23/1061) vs 3.89% (41/1054) OR 0.53 (95%CI, 0.32-‐0.88), NNT 59 (95%CI, 31-‐380) *A mean duracon of follow-‐up of 81.7 days (2) Major bleeding → Higher 9.24% (98/1061) vs 3.42% (36/1054) OR 2.73 (95%CI 1.91-‐3.91), NNH 18 (95%CI, 13-‐27) *major bleeding includes ICH (3) ICH → Higher 1.46% (15/1024) vs 0.19% (2/1019) OR 4.63 (95%CI, 1.78-‐12.04), NNH 78 (95% CI, 48-‐206) (4) Recurrent PE → Lower 1.17% (12/1024) vs 3.04% (31/1019) OR 0.40 (95% CI, 0.22-‐0.74), NNT = 54 • Fixed-‐effects modelの結果 • 全ての検定で異質性は認められず • Random-‐effects modelでも同様の結果が有意 差をもって得られた • 次はSubgroup Analysisについて… (5) >65y Mortality: ns (OR 0.55; 95% CI, 0.29-‐1.05) Major bleeding: higher (OR 3.10; 95% CI, 2.10-‐4.56) <65y Mortality: ns Major bleeding: ns (OR 1.25; 95%CI, 0.50-‐3.14) (6) <Intermediate-‐risk PE> Mortality → Lower Major bleeding → Higher 1.39% (12/866) vs 2.92% (26/889) 7.74% (67/866) vs 2.25% (20/889) OR 0.48 (95% CI, 0.25-‐0.92) OR 3.19 (95% CI, 2.07-‐4.92) The net clinical benefit • The net clinical benefit = (Tmanc-‐Tmthrom) – weighcng factor x (Tithrom-‐Tianc) • Weighcng factor 0.75: ICH = ¾ x mortality Death and Disability from Warfarin-‐Associated Intracranial and Extracranial Hemorrhages The American Journal of Medicine (2007) 120, 700-‐705 • 今回の研究では… All-‐cases: 0.81% (95%CI, 0.65% to 1.01%) Intermediate-‐risk PE: 0.62% (95%CI, 0.57% to 0.67%) ④ DISCUSSION Ø 今回の研究が、Intermediate-‐risk PEに対しての Thrombolysisで死亡率を減少させる初めての報告 Ø 既存のガイドラインは、Intermediate-‐risk PEに対する Thrombolysisで死亡率を改善を調べるのは難しい → イベント数が少なく、RCTが困難 Ø 今回のメタ解析では、Anccoagulant群の死亡率(2-‐3%) がこれまでの統計(8%)より低い Ø 以前からMajor bleedingは高齢者でリスクが上がって いたが、今回も65歳以上で上昇 Ø 65歳以下ではThrombolysisの良い適応 Ø 除外項目 :Recent major surgery or trauma; Accve or recent bleeding; Intracranial trauma, hemorrhage, or mass; Severe uncontrolled hypertension; Pregnancy; Recent stroke or transient ischemic azack Ø 出血性合併症の起こしやすい患者を同定する >75y, recent bleeding, cancer, Cr >1.2mg/dl, anemia, pulmonary embolism PredicOve variables for major bleeding events in paOents presenOng with documented acute venous thromboembolism Thromb Haemost. 2008;100(1):26-‐31. Ø 最小限の出血リスクで、最大限の効果を引き出すため に、今後は投与量や投与方法を焦点におく → 全身投与やカテーテルによる投与など Ø Limitacon • • • • 循環不安定、大出血の定義がない Primary outcomeの評価時期もばらばら 投与量、投与種類もいろいろ 個々の研究で信頼区間がサンプル数に対して 大きい • Low-‐risk PEには推奨しない(全体の<10%) • 患者背景の調査ができていない ⑤ CONCLUSION Ø Intermediate-‐risk PEに対するThrombolysisは 死亡率を改善させる Ø Major bleedingやICHのリスクは高まるが、65 歳以下ではその限りではない Ø Low-‐risk PEには適応できない ⑥ EDITORIALS ⑥ EDITORIALS • AnccoagulantはPEの標準的な治療 • PEをリスクで分類しThrombolysisの適応を決める High-‐risk PE → Thrombolysis (死亡率が高い) Low-‐risk PE (Stable BP + normal RV) → 外来で診る • Intermediate-‐risk PE :Low-‐risk PEに比べ死亡率・再発が多い PEの半数でBNP/Troponinが上昇 → Intermediate-‐risk PEではadverse eventとの相関なし RV dysfunccon + biomarkerでIntermediate-‐riskと分類 • The net clinical benefit Intermediate-‐risk pacents: 0.62% Wf for af (CHADs 2): 0.97% • 致命的な出血のリスクを減らすために… → 年齢、低用量、カテーテル治療で層別化 • Anccoagulant群のうち、3.4%が臨床症状が悪化し Thrombolysisを施行 by PEITHO • 治療戦略として…(特に高齢者) → 標準治療に反応しない症例がThrombolysisに移行 ※標準治療に反応しない症例:10年で24.6%→3.4%に • 65歳以上のIntermediate-‐risk PEはthrombolysisは 避けるべきか? → リスク分類で65歳以上でも使用できる • PAカテからの低用量投与は、同様に有効か? • PEの患者に適切にThromblycc therapyを行うには、 さらなる研究が必要 ⑦ ! TAKE HOME MESSAGES ! ² Intermediate-‐risk PEに対してのThrombolysis → 死亡率を改善 (Net clinical benefit: 0.62%) ² ICHのその後は不明 → 社会復帰できていない可能性あり ² 65歳以下でも慎重に行うべき → 個々の症例で出血リスクを考慮する ² Low-‐risk PEには適応なし
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