熊本大学学術リポジトリ Kumamoto University Repository System Title Temozolomide 含有 Fibrin glue の抗腫瘍効果 Author(s) 穴井, 茂雄 Citation Issue date 2014-03-25 Type Thesis or Dissertation URL http://hdl.handle.net/2298/31344 Right 寺主イ立言命 3 ζ 担〉室柔 Tedimolzome romut-inA( 含有 nirbiF tceffe fo nirbif eulg eulg gniatnoc の抗腫瘍効果 )edimolzet 穴井茂雄 熊本大学大学院医学教育部博士課程専攻脳神経外科学 指導教員 倉津純一教授 熊本大学大学院医学教育部博士課程医学専攻脳神経外科学 -6 - 学位論文抄録 [目的 JGlioblastoma(GBM) は、放射線治療や化学療法に抵抗性で、その平均生存期間は約 41 か月と予後不良で ある 。 Temozlomide は、神経穆芽腫に対して治療効果が報告され、第一選択の化学療法薬として現在使 )ZMT( 用されている。ただし、脳血流関門や薬物動態の影響で経口投与、静脈投与した化学療法薬の脳への移行率は 低いとされている 。 Fibrin れているが、 drug で TMZ glue 製剤は、脳神経外科の手術において硬膜の補強や止血目的で通常用いら )GF( のツールとしても研究されている 。FG 製剤を利用し、腫蕩組織へ局所的に高濃度 delivery を投与できれば、全身投与による副作用を抑制しつつ治療効果を上げられると我々は考えた。我々は悪 含有 FG 性神経修腫に対する TMZ 細胞株 )GM78U( [方法 JGBM の抗腫蕩効果を検討した。 (TMZ-FG) 、当施設で樹立した 2 つの悪性神経謬腫細胞株 (K-GICs1 への感受性を WST-8 した。それぞれの培養細胞の TMZ asay を行った。 ni ortiv 高速液体 クロマトグラフィー )CLPH( 、K-GICs2) を本研究で使用 で調べた。 FG に混入した TMZ の漏出を調べるため の結果も参考にして ni ovi で FG に混入する TMZ 濃度を決定した。前述の 3 つの細胞株をヌード、マウスの皮下に移植し、 3 系統の皮下腫療モデ、 ルを作成した。 移植から 7 日後、各系統を 6 群 mahS( 口投与)に分け、 OP ，FG ，TMZ-FG only を行った。また免疫不全のないマウス脳表に TMZ-FG blot する影響 を免疫染色、 Nisl 染色を行し 1 検討した。 [結果]実験に使用した 3 つの細胞株は、 TMZ が徐方女性に漏出することを確認した。WST-8 に決定した。全系統の皮下腫蕩において、 TMZ 群においては、 TMZ TMZ-FG が autophagy 経口投与， TMZ-FG+TMZ 経 経口投与および FG 留置術を行い、隔日腫蕩径を計測した。一定期間の観察後、皮下腫蕩 TMZ を摘出し免疫染色、 Western TMZ ，蒸留水経口投与， TMZ 経口投与群よりも TMZ-FG 、apo tosi 、 senscen により濃度依存性に増殖を抑制された。HPLC 、HPLC asay を留置し、正常脳に対 において TMZ-FG の結果をもとに FG に混入する TMZ から の濃度を 1 mM 治療群は他群に比べ有意に皮下腫療の増大を抑制した。TMZ 治療 群が腫蕩の増大を抑制する傾向がみられた。免疫学的評価では による影響を腫蕩組織に与えることを確認した。 体重減少、創 部治癒不全、感染などの副作用は認めず、死亡したマウスも認めなかった。急性期および慢性期においても、 TMZ-FG を留置した正常脳に大きな炎症、脱髄、浮腫は認めなかった。 [考察 3J 系統全ての皮下腫蕩モデルで、 TMZ-FG かった。TMZ-FG は腫蕩増大を抑制し、さらに TMZ が経口投与に比べ、より多くの TMZ を腫蕩組織に到達させると考えられた。FG に混入すること により徐放性が得られ持続性局所的に腫蕩組織へ適切な濃度の TMZ た正常脳組織に対する副作用も認めなかった。 しかも TMZ [結論]皮下腫蕩モデ 、 ノレを用いて TMZ も認めず、 GBM に対する新しい Drug 経口投与よりもその効果は強 を投与することができると考えられた。 ま 本来の抗腫蕩効果を維持できることが確認された。 - FG の抗腫蕩効果を確認した。正常脳、創部、全身状態への大きな副作用 delivery として TMZ-FG sytem 回 7- の可能性を示した。
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