注射剤 剤形選択−開発 テー 戦略 Parenteral Dosage Form Selection−Changing Strategies During Development パセオン株式会社 トニー・ピジョン TONY PIDGEON Applied Technology Director, Finished Dose, Patheon Inc. FDA めに TPP ン 案 証明 注射剤 多 ， 他 開発 い 種類 あ 。一次包装 ン ， ー ， ン 複雑 容器 剤形 ， 最近 開発 利点や優位性 気 う い 環境 考慮 う 環境 使用 水溶液 最 望 製剤 十分 用い 他 適切 堅固 ，開発 戦略 い 開発戦略 各段階 論 変化 例 用い 選 用い TPP 。 ．目標製品プロファイル 開始時 明確 定 目標製品 TPP 適切 ，製品 不可欠 あ 。 特性 開発目 方法 Taおgeが Pおodきcが Pおoでle： 作成 あ ユー ニー 開発 応 製品 ー 文書 選択 制 却 良好 計画 成績 場合 。表 製 注射剤 特性 剤形 あ 。 開発 必要条件 い。 考慮 必要 あ ，実施 得 違 時点 ，自社 戦略 変化 物理的形状 及 ，開発戦略 場合 伴い， 重要製品特性 予算 事業計画 開発 う や必要条件 あ 相臨床試験 中 あ ，規格や適切 課題，臨床試験 限 い 多 影響 事項 ユー あ 中 。開発 験 標 記載 。 事業面や財政面 開発 重要特性 あ 伴う技術上 ン い 注射剤TPP 勘案 い 服用 開発 両方 ，製品 発展 剤形 一次包装，内容医薬品 必要 概要 製品 使用 念頭 可能性 動的 。Lambeおが う 関 当該 2 生 ， 明確 ，TPP 変化 ，TPP 更新 示 ， 剤形 。 伴 ，TPP 剤開発者 あ あ ン 再検討 多 変更可能 変更 ，製剤開発者 可能 冷凍保存 形状 中 。本報告 。製品 ，溶解 妥当 開発 間違い 選択肢 保存 び製品 意図 。 う ， ， 当該医薬品 い 観点 ー ， 固形製剤や，冷蔵 必要 択 あ 蓄積 い 製剤開発者 医薬 。通常，室温保存 い形状 凍結乾燥製剤 。製品 あ い 論 。 全体 TPP 出 ，容器内 あ 必要 市場 い 指摘 い 。 保存 知識 あ 。 ，実際 込 各時点 ン あ 形状や， 書 作成方法や有用性 い 関 関 ，TPP 記載 医薬品 ，装着 い あ い場合 品 情報 び使用法 開発 ，開発 ン くeaおable injecがion deviceか や 盛 当該医薬品 ，従来 ， あ 事例研究 TPP 剤形 室型 dきal-chambeお pきmp paがcheか あ 選択可能 い ッ 種類 型注射 ッ ，製剤開発者 目的，利点 発表 1 大 試 。第 当該製品 最後 開発 異 あ 。米国食品医薬品局 Vol.31 No.1 2015 12₉ 売 上市 う。 注射剤 表 剤形選択−開発 テー 戦略 TPPの内容例と開発中に起こ う 開発プログラム中に起 こ う 変更 新 適応症 い 臨床試験 実施 可能性 あ 小児患者 製品特性 適応症 患者 変更例 表 製剤開発者側に起こ う 影響 製剤処方，薬物濃度 び剤形 変更 新 注射剤の各種一次包装の利点と欠点 一次包装 ン 利点 ・ 製品 接触 種類 欠点 材料 ・ 旧式 容器 あ ・ 開封時 粒子 発生 ・ 開封時 恐 あ ・広 受 入 ・ 投与時 操作 必要 い ・必 他社製品 ・ 柔軟 投与 可能 差別化 い 早期 ・ 構成部品 入手 や 開発段階 懸念事項 い い ・ 製造方法 確立 い ・ 製造業者 選択肢 多い ・広 受 入 ・ 投与時 操作 必要 い ・ 製 ・ 柔軟 投与 可能 比 製造上 選択 ・ 製 破損 肢 限 丈夫 ・ 内容医薬品 相互 ・ 層間剥離 懸 作用 可能性 対処 念 い 必要 あ ・ ン ユー ー ・ ー 構成 使いや い 部品 開発課 ・ 製品 差別化 図 題 可能性 あ い製剤処方 製 投与経路 静脈内 IV 注射 皮 下 SC 注射 変更 用量範囲 用量 投与頻度 投与頻度 減量 加 一次包装 ン PFS 変更 反復投与容器 変更 単回／反復投 与容器 投与時 調製 必要性 医療従事者 調製 必要 剤形 調製 必要 い剤形 変更 自己注射 変更 自己注射 ， 医療従事者 注射 保存条件 凍結保存 変更 ６ 月 有効期間 製造場所 冷蔵保存 年 延長 小規模 社内製造 開発・製造受託機関 CDMO 変更 製剤処方 変更 必要 可能性 高い。 注射薬液量 減量 新 い製剤処方，安定 性 再検討 製剤処方 再検討ど賦形 剤 最大 日摂取量 推奨限度値内 あ う 確認 安定性試験，内容医薬 品 構成部品 適合 性 反復投与容器 場 合 保存剤 必要 可能性 あ 。剤形 変更 必要 場 合 あ 剤形変更 PFS 変更 ，製剤開発 び安 定性試験 必要 剤形変更 PFS 変更 ，製剤開発 び安 定性試験 必要 製剤開発 び安定性 試験 製剤開発 び安定性 試験 技術移転 び ー ッ 研究 ッ 製 ン ・ 患者 ン ン 向上 ・ 自己注射 ・ 比 填 少 次包装 最 ，他 広 い。 一次包装 あ 適切 注射剤 必要条件 点 あ 。構成部品 ，製品 克服 使用前 あ 注射剤 適 表 広 欠点 ン ，製品 課題 い い 耐えう あ 。入手 容易 必 変わ い。 い あ ， 。 利点 。 ，特 液剤 ， 使用 い 最 単純 小容量注射剤 SVP Vol.31 No.1 2015 一 あ 対処 あ 選択肢 あ 表面 ，構造 望 一次包装 投与 。例え い あ Tけpe 1 可能性 最 良好 適合性 あ 場合 多 ， 示 ，製 。 ，製剤開発時 ， 吸着 ン 製剤 知 溶液中 失活 い あ 有用 問題 い 慣 可能 選ぶ 変化 ，凝集 あ ，医療従事者 適合性 場合 恐 い 柔軟 内容医薬品 他 必要 。 び凍結乾燥製剤 製 従来 用い 材質 剤開発者 使用 あ 早期臨床試験 。 大部分 薬 市販品 。開発段階 あ あ 種類 一次包装 あ う利点 根本的 い 広 容器 ー 多 現在最 ， 見え 医療従事者 い い 発生 際 SVP 維持 一次包装 あ 130 滅菌工程 開発期間中 注射剤 剤形 際 無菌製剤 使用 示 選択 第一候補 粒子 吸引 剤形 特有 有効期間中無菌性 い。 要条件 剤形 構成部品 ，開封時 ン 。 接触 理想的 ，開発段階 製剤開発者 い 内容医薬品 ，早期開発段階 液 剤形−一次包装 ーン処理 内 容医薬品 適合性 ・ 製造業者 選択肢 過充 限 使用 ，開封時 ．注射剤 ・ 活性 い ン 質 あ 。 失わ う 吸着 ，通常，遮断剤 結合 用い 表面 ，防止 。遮断剤 ， 界面活性剤や 血清 い 。 ，硫酸 表面処理 ソ ベー ニ 場合 あ ， 内側表面 酸化 素 SiO2 層 作 ン 属 ン い い製剤 影響 溶出 受 容器 や い 。 適切 あ 吸着，溶出 実施 製 製 同一 必要 際 あ 。 通 滅菌処理 造 製造 あ 。 普通 ッ 方法 施 ン上 栓 扱いや ， 製造方法 考慮 能性 通常，乾熱 ンネ 栓 使用 最適 ， あ ，医 射剤 充填 送達 。 無菌的 必要 あ 者 ，特 ン 販売量 種類 際 考慮 い栓 使用 ，多 供給業者 あ PFS ，市場 ユー 図 ー 事項 ，内容医薬品 ，吸湿性 問わ ン 施 水分 あ び ン 製剤中 ン ，充填 ，凍結乾燥製剤 賢明 。 ， 場合 可 必要 あ 。 場合供給業者 問い合わ 。 非常 人気 高 ，注 最 伸び い 薬物 理由 ， ，医療従事 在宅投与や緊 2011～2016年 出典：Pre-Filled Syringes: World Market Prospects 2012-2022, Visiongain 図 ，栓 放出 単位 10億本 世界 あ 異 い 保存中 求 あ い 栓 行う。栓 組成 選択 ，製剤開発者 。一方， 製造業者 ， 情報源 あ 重要 CMO 封 反復投与容器 関 製品 。通常， ー 種類 あ あ あ 固定 適合性 吸湿性 製 検討 組成 場合 製 ，充填 ，施 。栓 特 対応 必要 ，例え ，単回投与容器 可能性 搬送 ， い ン 点 委託 ッ ー 。 包装 封 あ 最終製品 あ 完全 種類 製 。 保護 多 ン 用い 問題 あ あ 行わ ， 。 ， ，吸収や 相互作用 あ ニ 。 ン 現状 い 。環状 削減 製 い 内容医薬品 高 輸送 受託製造機関 CMO 限 行 ー COC あ 少 可能性 ，金 pH値 ッ 選択肢 。 製 理由 ， ， ン 。 現在市販 充填装置 薬品製造業者 搬送 果 び発熱性物質除去処理 製 ン あ 製 無菌区域 滅菌 ，高速充填 比 ッ ，内容医薬品 必要 ッ い ン 内容医薬品 選択 市販 ，特 場合 ッ 目 試験 い二 代わ 作 い 反 搬送 い。 大 最終製品 難 あ ー COP や環状 ，見 一方 自動的 問題 同 軽い。 軽減 問題 製 使用 ン 比 通 容易 製 層間剥離 。 製 用い い製剤や緩衝剤処理 防 軽減 多 反応性 役割 腐食 SiO2層 極 ンネ ， ッ 。酸素／ 防 適 い製剤 び20 ン処理 応 層 80 相互作用 処理や 検討 製 比 ン HSA 内容医薬品 ン 競合的 軽減 PFS 市場の成長 Vol.31 No.1 2015 131 注射剤 剤形選択−開発 急時 使用 い テー ，利便性 い ，用量 PFS 医薬品製造業者側 用量 投与 い 戦略 取 違え 他 容器 起 ッ あ 。PFS い あ ，多 場合あ 充填 状態 納入 ， 材質 都合 わ い。PFS 同 液剤，凍結製剤および凍結乾燥製剤の利点と欠点 選択肢 液剤 室温 冷蔵保存 少 注射剤容器 製 非常 PFS外筒 非常 外筒 剤製造業者 表 表示 高い。PFS 滅菌 高 。 過充填量 他 製 あ あ 利点 ，通常 非常 非常 い 必要 製造収率 比 比 ， 製 充填装置 あ 凍結製剤 多い 。 PFS 選択 考慮 必要 適合性 場合，製剤開発者 あ あ 機能 滑 。内容医薬品 。 大 ，外筒 ， ン 維持 外筒 必要 内側表面 相互作用，特 あ 代替 問題 合 。 あ 比 比 必要 対応 試験 見え ， あ 必要 選択肢 比較的少数 特別 発 少 い い形状 あ 。 不可能 あ PFS製剤 商業生産 段階 点 あ 。 劣 延 供給 いう方針 施 必要 実験室研究 件 単純 い 剤形 内容医薬品 開発者 液体 粉末 利点 132 い。一次包装 欠点 供給 考慮 ，開発 中 確認 。製剤 各段階 Vol.31 No.1 2015 剤 比 −70℃ 複雑 い場合 保存 冷蔵保 輸送 やや 現実的 選 ，早期臨床試験 最小限 凍結製剤 場合，実 必要条 初期 削減 早 開始 可能性 製剤 影響 あ 高 いうわ ，製造上 ，輸送条件や保存条件 非常 可能 ， 凍結融解安定性試験 い。 利便性 い場合 少 ，臨床試験 一次包装 ー 。 ，凍結融解操作 注射剤 ユー 製剤開発研究 ，−20℃ あ る事項 ，物流面 達成 ，製剤開発者 有効期間 や 開発 室温保存 液剤 製剤開発研究 上 液剤 。 ， 可能 常 。物流面 ，早期臨床 理 重 検討 択肢 製造 ，研究 。室温保存可能 考 開発 あ 例外 最 相当量 存 ー ン ，液剤 あ ，製造 い。 ．安定性に関 ， 調製操作 複雑 PFS製剤 あ い。少 ， 製造 容易 比 発 あ 最 必要 。 室温保存 場合最 粉末 限 示 い形状 多 保存 判断 欠点 望 。 ，最 え 最 輸送 場 長 あ 形状 利点 あ ，形状 ー い 市販品 い。 。 適 表 ーン や形状 あ 。成長 必要 最 ーン 可能性 必要 高速充填装置 想的 ・開発期間 延長 可能性 あ ・初期 比較的 高い ・製造 複雑 あ ン ユー ー 使い い 。 肉眼 検討 多い。 あ 方法 入手 い場合 慮 ・臨床試験 対 妥当 有効期 間 最 得や い ・輸送 び保存 容 易 う， 製造業者 製造上 臨床試験 大 動 起 代替法 ，PFS 注 あ ，内容医薬品 比 注量 子 開発 ，一般的 製剤開発者 押 ン 場合 必要 凝集 。 方法 適合性 考慮 内容医薬品 質 凍結乾燥製剤 動 ，内容医薬品 ン 問題 子 外筒全体 ーン処理 現 ン 先端 力 ーン ーン粒子 いう点 ， 押 。通常，十分軽い力 ，過剰 処理 異 わ 力 あ 構成部品 欠点 ・液剤 開発 不可能 場合 あ ・臨床開発 実施 必要 十分 安定性 得 い あ ・目的 有効期間 得 多大 製 剤開発資源 必要 可能性 あ ・後期 製品開発／市 販品 不利 ・物流面 輸送，保存 複雑 あ ， ン ユー ー 使い い ・凍結／融解 安 定性 影響 懸念 い点 力 ， 動 ン 確認 同 事項 利点 ・通常，製造 最 い 製造 最 簡単？ ・輸送 び保存 容 易 あ ， ン ユー ー 利便 性 高い ・後 一次包装 変更 や い PFS 変更 ・製剤開発 最小限 済 可能性 あ ・臨床開発 早期開始 役立 ・安定性 い 及 あ 。 い 実施 室温保存可能 。物流面 製 複雑 早期臨床試験 対応可能 あ 問題 。 製剤開発者 ， 可能 最初 実施 妥当 剤形 あ 確保 成績 あ ，医療従事者 造 長時間 ，液剤 開発用 剤形 開発 先延 あ 平行 短縮 図 許 ，早期 開発 いう戦略 可能性 ン 場合，後 。予算 市販用剤形 変更 始 あ 開始 あ 。 ，後 ，投 ，平行開発 考慮 開 い。 ， 薬剤 値 以上 判断 択肢 十分妥 多 ，凍結乾燥製剤 製 必要 大幅 ， 互い 一般的 あ 抑え 十分 一方 ， 利 計画 立 ，開発 活 短縮 可能 あ 選 多い。慎重 持 利点 い 利点 変化 視野 開発期間 開発 多 矛盾 ，戦略的 多い 高い ，注射剤 あ 点 調製操作 い。 製造 まとめ 高い 市販品 凍結乾燥 比 い剤形 与量 ，凍 最 場合 投資 使い 時間 開発 得 開発 比 多い 可能性 。凍結乾燥製剤 液剤 望 期開発 ，臨床開発 あ い点 雑 期開発期間 凍結乾燥製剤 凍結乾燥製剤 液剤 剤形 大 開発 必要 良好 少 開発 び 頼 。 可能性 い 。一般的 有効期間 ，臨床試験 候補 あ 処方 結保存や冷蔵保存 対 い あ ，市販品 凍結乾燥製剤 検討 当 問題 多い ，特 中 早期開発段階 原薬使用量 最小限 。 。 ．開発中 戦略 各一次包装・剤形 発 中 響 欠点 び予算 開発 及 用 原薬量 施可能 試験 あ 開発戦略 種類 適切 臨床試験面 ニー 取 い。例え 者 製剤開発 持 。 う 保存 動 原薬量 時間 最小限 ， う 最小限 時間 適切 日 開始 ，製剤開発 ， 変更 追加研究 成績 得 治験薬 場合， 複雑 影響 削減 剤形 原薬 ，開発活 。 早期臨床開発 場合，後 製剤開発 生 。 わ ， ，市販品 追加研究 必要 場合 ， ン 使用 い。 輸送 利用 ，凍結製剤 物流面 良好 効果的 状況 臨床試験 初期 ，製剤開 いう方針 必要 あ ニー 最小限 供給 。 ，製剤開発 所定 使 可能性 利点 相試験 い 影 ，実 進 事業面 ，第 ー 早期段階 左右 各一次包装・剤形 。事 実施 開発 ，開発 限 左右 ，開発試験 ，特 数 ，開 高い。前述 ，予算 決 影響 非常 実施時期 可能性 発者 重要性 可能性 ，事業戦略 業戦略 変更 利点 変化 ■参考文献 1 US FDA１ Dおafが Gきidance foお Indきかがおけ and Revieく Sがaff. Taおgeが Pおodきcが Pおoでle ? A Sがおaがegic Developmenが Pおoceかか Tool. Maおch１ 2007 2 Lambeおが WJ：Conかideおaがionか in developing a がaおgeが pおodきcが pおoでle foお paおenがeおal phaおmaceきがical pおodきcがか. AAPS Pharm. Sci. Tech., 11：1476-1481 2010 必要 。 ，早期臨床試験 限 。 ， 複 Vol.31 No.1 2015 133
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