Roila - Cipomo

IL RAZIONAMENTO DELLE
RISORSE: COME AFFRONTARLO
Fausto Roila
Oncologia Medica, Terni
IL PROBLEMA
- CRISI ECONOMICA DEI PAESI
INDUSTRIALIZZATI
- COSTI SEMPRE PIU’ ELEVATI DELLA
INNOVAZIONE (nuove tecnologie, nuovi
farmaci)
COSTO DEI FARMACI ANTITUMORALI:
C’E’ UN RAZIONALE?
( Cox MC, J Clin Oncol 2004; 22: 962-63)
Il prezzo di un nuovo farmaco è
UNA VARIABILE INDIPENDENTE
che viene attribuito in base a quanto le industrie
farmaceutiche reputano che il mercato possa
sopportare
IL PROBLEMA
- RISCHIO: Costi non sostenibili da alcun
servizio sanitario nazionale
- CONSEGUENZE: razionamento
USO RISORSE ECONOMICHE IN ONCOLOGIA
(commissione 2013 del Ministero della Salute)
Obiettivo: individuare gli accertamenti diagnostici
di non documentata efficacia e non renderli più
rimborsabili (evitando cosi consumi di risorse non
giustificati)
- markers tumorali
- esami di follow up
- utilizzo ingiustificato della PET-TC, TC, RM
- …………………………………..
…..….E PER NON FAR RAZIONARE I
NUOVI FARMACI CHE SI PUO’ FARE?
GLI ATTORI
- GLI ENTI REGOLATORI (FDA, EMA)
- L’INDUSTRIA FARMACEUTICA
- GLI ONCOLOGI-EMATOLOGI
- I FARMACISTI OSPEDALIERI
- IL SSN
- LE ASSOCIAZIONI DEI PAZIENTI
GLI ENTI REGOLATORI: FDA, EMA
- STRETTI LEGAMI CON INDUSTRIA
FARMACEUTICA (gli enti sono sovvenzionati in
larga parte dall’industria, concordano gli studi per
ottenere l’approvazione del nuovo farmaco……)
SOLUZIONI:
- Rendere realmente indipendenti gli enti
regolatori
- Proibire i conflitti di interesse
GLI ENTI REGOLATORI: FDA, EMA
- USO DI ENDPOINT SURROGATI PER
APPROVARE NUOVI FARMACI
- USO DEL PLACEBO
EFFETTI DEL TRATTAMENTO SUL
CANCRO (ATTIVITA’)
- Risposta completa o parziale e durata della risposta
(ORR)
- Tempo alla progressione (TTP)
- Tempo al fallimento della terapia (TTF)
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
- Sopravvivenza libera da malattia (DFS)
- Tempo alla progressione dei sintomi del cancro
- Tempo alla comparsa dei sintomi (in pts asintomatici)
EFFETTI DEL TRATTAMENTO SUL
PAZIENTE (EFFICACIA)
- Sopravvivenza globale (OS)
- Qualità di vita (QoL)
OS versus PFS
- OVERALL SURVIVAL: tempo dalla randomizzazione alla
morte per ogni causa valutata secondo il criterio di
intenzione a trattare (intention to treat).
E’ precisa, facile da misurare, senza rischio di errori
Svantaggi:
-
Richiede studi con maggior numero di pts
-
richiede follow-up più lunghi
-
terapie successive alla progressione possono confondere i
risultati cosi’ come il crossover dei trattamenti
OS versus PFS
- PROGRESSION FREE SURVIVAL: tempo dalla
randomizzazione alla progressione della malattia o morte
per ogni causa (≠ dal TTP che non include la morte).
Richiede un più piccolo numero di pts e più breve
follow-up; non è affetta dalle terapie successive e dal
crossover
Svantaggi: endpoint surrogato della OS non validato
sufficientemente; non precisamente misurato;
soggetto a bias di valutazione se studi non in cieco, se
visite e valutazioni malattia asimmetriche nei 2 bracci
OS versus PFS
- Una misura di outcome (come la PFS) per essere
validato come un buon endpoint surrogato richiede che
sia strettamente ed in modo consistente correlato con
l’endpoint definitivo (OS) e, quando questo è stato
stabilito, la PFS (l’endpoint surrogato) dovrebbe predire
il beneficio del trattamento sulla OS
-
Questa relazione dovrebbe essere dimostrata per ogni
tipo di tumore e per ogni trattamento
OS versus PFS
-
L’evidenza che la PFS sia un endpoint surrogato
validato della OS in differenti neoplasie metastatiche
è variabile (apparentemente dimostrata nel ca colonretto e ovaio ma non nel ca mammella metastatico)
(Korn EL, J Clin Oncol 2011; 29: 2439-42)
PFS: UN ENDPOINT
SURROGATO DELLA OS?
-
Modelli statistici hanno suggerito che la correlazione
tra OS e PFS è più debole in malattie con una più
lunga sopravvivenza (> 12 mesi) post progressione
(SPP), mentre è un buon endpoint surrogato quando la
SPP è < 12 mesi (Broglio KR, J Natl Cancer Inst 2009; 101:
1642-1649)
-
Questo è stato confermato analizzando la
correlazione tra PFS e OS nei bracci di controllo e
sperimentali degli RCT eseguiti negli ultimi 10 anni
che hanno portato alla approvazione di un nuovo
farmaco (Amir E, Eur J Cancer 2012; 48: 385-388)
PFS: UN ENDPOINT
SURROGATO DELLA OS?
-
Pertanto nelle neoplasie con breve SPP (ca polmone e
pancreas) la PFS è un buon endpoint surrogato. Ciò è di
scarso significato clinico in quanto, in queste neoplasie,
data la breve OS, è fattibile disegnare RCT con endpoint
primario la OS
-
Nelle neoplasie con lunga SPP (ca mammella e ovaio) la
PFS non è un endpoint surrogato della OS. La PFS può
essere però clinicamente importante se associata con un
miglioramento dei PRO come la qualità di vita. In questi
casi un endpoint composto dovrebbe però essere
sviluppato e validato in sostituzione della OS
GLI ENTI REGOLATORI
- Negli ultimi 20 anni gli enti regolatori hanno approvato i
nuovi farmaci antitumorali prevalentemente sulla base di
endpoint di attività (> 75% dei casi).
- Di questi i più utilizzati sono la percentuale di risposte (dal
30 al 50% circa) e la PFS (dal 20 al 40% circa).
- L’uso di endpoint quali la PFS è stato utilizzato anche se
non dimostrato che era un endpoint surrogato della OS.
GLI ENTI REGOLATORI
- Oltre l’80% delle approvazioni sono state basate sui risultati
di un solo studio (peraltro nel 30% circa non controllato ed
non in cieco).
- A parte le approvazioni accelerate, che richiedono ulteriori
studi per confermare l’efficacia del farmaco, la registrazione
con un unico studio potrebbe essere corretta solo se il farmaco
ha già dimostrato efficacia e buona tollerabilità in altre
indicazioni o in neoplasie rare in cui è difficile condurre studi
clinici randomizzati
•
GLI ENTI REGOLATORI
• Fino a poco tempo fa la richiesta minima per
approvare un farmaco era di dimostrarne
l’efficacia in uno studio clinico controllato.
• Tali risultati dovevano peraltro essere
confermati da almeno un altro studio clinico
randomizzato
GLI ENTI REGOLATORI:
uso di endpoint surrogati
SOLUZIONI:
- Richiedere almeno due studi controllati eseguiti
contemporaneamente con simili risultati per
approvare un farmaco
-
Obbligare l’industria ad usare endpoint surrogati
solo quando non è possibile usare OS o QoL
-
Se endpoint surrogato richiedere sempre
valutazione QoL e/o miglioramento dei sintomi
- Non permettere crossover (se non OS aumentata)
GLI ENTI REGOLATORI: soluzioni
Non dovrebbero approvare farmaci sulla base
di studi:
- con dubbia efficacia (beva nel glioblastoma e
ovaio)
GLIOBLASTOMA MULTIFORME
• BEVACIZUMAB
GLIOBLASTOMA: BEVACIZUMAB
- Studio di fase III doppio cieco eseguito in 637 pts con
glioblastoma, che sono stati randomizzati a ricevere, come
prima linea di terapia, bevacizumab vs placebo associati a
radioterapia più temozolomide.
- La OS (endpoint coprimario con la PFS ) era simile (15.7
con bevacizumab vs 16.1 mesi con placebo). La PFS era
invece superiore (10.7 vs 7.3 mesi, rispettivamente). Il
bevacizumab peggiorava la QoL e le funzioni
neurocognitive e aumentava la tossicità
Gilbert MR, et al. N Engl J Med 2014; 370: 699-708
GLIOBLASTOMA: BEVACIZUMAB
- Studio di fase III doppio cieco eseguito in 921 pts con
glioblastoma, che sono stati randomizzati a ricevere, come
prima linea di terapia, bevacizumab vs placebo associati a
radioterapia più temozolomide.
- La OS (endpoint coprimario con la PFS ) era simile (16.8
con bevacizumab vs 16.7 mesi con placebo). La PFS era
invece superiore (10.6 vs 6.2 mesi, rispettivamente). Il
bevacizumab manteneva la QoL e il PS più a lungo stabili
e richiedeva meno steroidi. La tossicità era aumentata
Chinot OL, et al. N Engl J Med 2014; 370: 709-722
CARCINOMA DELL’OVAIO
METASTATICO
• BEVACIZUMAB
CA. OVAIO METASTATICO: BEVACIZUMAB
- Studio di fase III (GOG-0218) doppio cieco eseguito in
1873 pts con carcinoma dell’ovaio stadio FIGO III non
resecabile e IV, che sono state randomizzate a ricevere,
come prima linea di terapia, carboplatino + paclitaxel vs +
beva per 6 cicli vs lo stesso + mantenimento con beva per
21 cicli (15 mesi)
- La PFS (endpoint primario) era significativamente
superiore con beva mantenimento (10.3 vs 11.2 vs 14.1
mesi). La OS mediana non era significativamente differente
(39.3 vs 38.7 vs 39.7 mesi) così come la QoL. Maggior
tossicità con bevacizumab
Burger RA, et al. N Engl J Med 2011; 365: 2473-2481
CA. OVAIO METASTATICO: BEVACIZUMAB
- Studio di fase III (ICON7) non doppio cieco eseguito in
1528 pts con carcinoma dell’ovaio stadio III e IV + I e II ad
alto rischio), che sono state randomizzate a ricevere, come
prima linea di terapia, carboplatino + paclitaxel ±
bevacizumab dal 2° al 6° ciclo di CT + altri 12 cicli
- La PFS (endpoint coprimario come la OS) era aumentata
significativamente con bevacizumab (21.8 vs 20.3 mesi). La
OS mediana non era significativamente differente (ma dati
non maturi). La QoL era superiore con sola CT. Maggior
tossicità con bevacizumab.
Perren TJ , et al. N Engl J Med 2011; 365: 2484-2496
GLI ENTI REGOLATORI: soluzioni
Non dovrebbero approvare farmaci sulla base
di studi con:
- differenze statisticamente significative ma
clinicamente poco o nulla rilevanti (aflibercept
e regorafenib nel ca colon-retto)
CARCINOMA DEL COLONRETTO METASTATICO
• AFLIBERCEPT COME 2° LINEA
DI CT
CR. COLONRETTO: AFLIBERCEPT
- Studio di fase III eseguito in 1226 pts con carcinoma
colo-rettale che erano randomizzati a ricevere FOLFIRI
+ aflibercept vs FOLFIRI come seconda linea di
chemioterapia.
- La OS (endpoint primario) era significativamente
superiore (13.5 vs 12.1 mesi) così come la PFS (6.9 vs
4.7 mesi). Tossicità G3-G4 > con aflibercept (83.5% vs
62.5%).
Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 3499-3506
CARCINOMA DEL COLONRETTO METASTATICO
• REGORAFENIB IN PTS
RESISTENTI A TUTTE LE CT
CR. COLONRETTO: REGORAFENIB
- Studio di fase III doppio cieco, eseguito in 760 pts con
carcinoma colo-rettale resistente a tutte le CT, che erano
randomizzati a ricevere regorafenib vs placebo come
ultima linea di terapia.
- La OS (endpoint primario) era significativamente
superiore con regorafenib (6.4 vs 5.0 mesi). La PFS era
1.9 vs 1.7 mesi. RR nel 1.0% vs 0.4%. Tossicità G3-G4 >
con regorafenib (61% vs 22%).
Grothey A, et al. Lancet 2013; 381: 303-312
GLI ENTI REGOLATORI: soluzioni
Non dovrebbero approvare farmaci sulla base di
studi:
- con superiorità rispetto alla chemioterapia
(vecchio trattamento standard) ma non rispetto
all’attuale trattamento standard (afatinib)
CARCINOMA DEL POLMONE NON
MICROCITOMA METASTATICO
• AFATINIB
NSCLC METASTATICO: AFATINIB
- Studio di fase III eseguito in 345 pts con adenocarcinoma
del polmone stadi IIIB-IV con mutazione dell’EGFR, che
sono stati randomizzati a ricevere, come prima linea di
terapia, afatinib vs chemioterapia con cisplatino e
pemetrexed. Alla P era permesso il crossover.
- La PFS (endpoint primario) era significativamente
superiore con afatinib (11.1 vs 6.9 mesi) così come la RR
(56% vs 23%). La OS mediana era non significativamente
differente (16.6 vs 14.8 mesi). QoL superiore con afatinib.
Tossicità diversa ma incidenza di grado 3-4 simile.
Sequist LV, et al. J Clin Oncol 2013; 31: 3327-3334
NSCLC METASTATICO: AFATINIB
- Studio di fase III eseguito in 364 pts asiatici con
adenocarcinoma del polmone stadi IIIB-IV con mutazione
dell’EGFR, che sono stati randomizzati 2:1 a ricevere,
come prima linea di terapia, afatinib vs chemioterapia con
cisplatino e gemcitabina. Alla P era permesso il crossover.
- La PFS (endpoint primario) era significativamente
superiore con afatinib (11.0 vs 5.6 mesi) così come la RR
(66.9% vs 23%). La OS mediana era simile (22.1 vs 22.2
mesi).
Wu Y-L, et al. Lancet Oncol 2014; 15: 213-222
GLI ENTI REGOLATORI: soluzioni
Non dovrebbero approvare farmaci sulla base di
studi:
- analisi per sottogruppi (saga dei RAS)
CR. COLONRETTO: CETUXIMAB
- Lo studio di fase III (CRYSTAL) è stato eseguito in
1198 pts e ha confrontato FOLFIRI + cetuximab vs
FOLFIRI come prima linea di chemioterapia.
- Il cetuximab ha determinato un aumento della PFS
(endpoint primario) statisticamente significativo (8.9 vs
8.0 mesi) rispetto al trattamento di controllo.
Van Cutsem E, N Engl J Med 2009; 360: 1408-17
CR. COLONRETTO: PANITUMUMAB
-Studio di fase III (20020408) in 463 pts in 3-4 linea di
CT che ha confrontato panitumumab (6 mg/kg ev ogni
14 giorni) + BSC vs BSC
- La PFS mediana (endpoint primario dello studio) era
significativamente superiore con panitumumab (8 vs
7.3 settimane). La OS mediana era simile
Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2007; 25: 1658-64
CETUXIMAB IN RAPPORTO A KRAS
STUDIO
Variabile
KRAS WT
CET CTL
KRAS MT
CET CTL
CRYSTAL
n° pts
PFS (mesi)
OS (mesi)
172
9.9
24.9
126
8.7
21.0
105
7.6
17.5
87
8.1
17.7
EPIC
n° pts
PFS (mesi)
OS (mesi)
97
4.0
10.9
95
2.8
11.6
49
2.6
8.4
59
2.7
10.7
CETUXIMAB IN RAPPORTO A KRAS
STUDIO
Variabile
KRAS WT
CET CTL
NCIC-017
n° pts
PFR (mesi)
OS (mesi)
117
3.7
9.5
113
1.9
4.8
KRAS MT
CET CTL
81
1.8
4.5
83
1.8
4.6
PANITUMUMAB IN RAPPORTO A KRAS
STUDIO
PRIME*
Peters**
Variabile
n° pts
PFS (mesi)
OS (mesi)
n° pts
PFS (mesi)
OS (mesi)
KRAS WT
PAN CTL
KRAS MT
PAN CTL
325
9.6
23.9
331
8.0
19.7
221
7.3
15.5
219
8.8
19.3
303
5.9
14.5
294
3.9
12.5
238
5.0
11.8
248
4.9
11.1
* Douillard J-Y, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4697-705
** Peters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4706-13
ANALISI PER SOTTOGRUPPI
- Lo stato KRAS (wild type versus mutato) era disponibile in
una percentuale variabile di pts nei vari studi (la FDA
suggeriva su ≥ 90% dei pts arruolati)
-
Talora l’analisi è stata ripetuta più volte nello stesso studio
in base al numero di determinazioni KRAS disponibili
senza mai considerare, per la disuguaglianza di Bonferroni,
che quanto maggiore è il numero di analisi per sottogruppi
eseguite tanto più i loro risultati sono esposti al rischio che
sia il caso a determinarne l’esito.
ANALISI PER SOTTOGRUPPI
- Analisi essenzialmente esplorative le cui conclusioni devono
essere sottoposte ad ulteriori studi programmati ad hoc in
quanto generatori di ipotesi.
- Quindi va stigmatizzato il risultato delle analisi per
sottogruppi come criterio per approvare i farmaci (come
deciso dalla FDA e dall’EMA per il cetuximab ed il
panitumumab approvato solo nei pts KRAS WT).
CR. COLONRETTO KRAS WT: CETUXIMAB
- Lo studio di fase III (COIN) è stato eseguito in 715 pts
KRAS wild type e ha confrontato FOLFOX (o CAPOX)
+ cetuximab vs FOLFOX (o CAPOX) come prima linea
di chemioterapia.
- La OS (endpoint primario) non era significativamente
differente (17.0 mesi con cetuximab vs 17.9 mesi con
CT) così come la PFS (8.6 vs 8.6 mesi rispettivamente).
RR superiore con cetuximab (64% vs 57%).
Maughan TS, Lancet 2011; 377: 2103-2114
CR. COLONRETTO KRAS WT: CETUXIMAB
- Studio di fase III (NORDIC-VII) che ha confrontato
boli di FA+FU + oxaliplatino (Nordic FLOX) ±
cetuximab come prima linea di chemioterapia in 324 pts
(194 KRAS wild type ed 130 KRAS mutati)
- Nei pts KRAS WT la PFS mediana (endpoint primario)
era inferiore con cetuximab (7.9 vs 8.7 mesi) così come
la OS (20.1 vs 22.0 mesi). Nei pts KRAS mutati il trend
era a favore del cetuximab (PFS 9.2 vs 7.8 mesi e OS
21.1 vs 20.4 mesi)
Tveit KM, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1755-1762
CR. COLONRETTO RAS WT:
PANITUMUMAB (studio PRIME)
- Analisi per sottogruppi dello studio PRIME in cui sono state
analizzati i risultati dei pts RAS WT (che escludevano oltre la
quelli con mutazione KRAS 2 anche le mutazioni KRAS 3, 4
e NRAS 2, 3 e 4)
- In 512 pts RAS WT quelli sottoposti a panitumumab +
FOLFOX presentavano una PFS mediana (10.1 vs 7.9 mesi)
e una OS mediana (26.0 vs 20.2 mesi) superiore
significativamente rispetto a quelli trattati con sola CT
Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013; 369: 1023- 1034
CR. COLONRETTO RAS WT:
PANITUMUMAB (studio PRIME)
- I pts RAS WT e BRAF WT (466 pts) trattati con
panitumumab + CT presentavano una OS mediana (28.3 vs
20.9 mesi) significativamente superiore rispetto alla sola CT
- Pts con mutazioni KRAS 3,4 e NRAS 2,3 e 4 avevano una
PFS e una OS inferiore se trattati con panitumumab.
Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013; 369: 1023- 1034
CR. COLONRETTO RAS WT: CETUXIMAB
(studio OPUS)
- Lo studio ha confrontato FOLFOX + cetuximab vs
FOLFOX in 337 pazienti sottoposti ad una prima linea di
chemioterapia. Di questi 179 non avevano mutazioni RAS
- La PFS mediana dei pazienti RAS WT trattati con
cetuzimab aumentava significativamente (12 vs 5.8 mesi).
Anche la OS aumentava (20.7 vs 17.8 mesi) ma la differenza
non era statisticamente significativa
Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22: 1536- 1546
CONCLUSIONI (non della saga)
- Gli enti regolatori hanno ristretto l’uso di cetuximab e
panitumumab ai pts RAS WT.
-
Il Lancet Oncology ha denunciato i ritardi incredibili con
cui sono state eseguite le analisi per sottogruppi (già da
anni il razionale degli studi era noto così come disponibili
erano i dati). Ciò di fatto avrebbe risparmiato terapie più
tossiche e meno efficaci a tanti pts se le analisi fossero
state eseguite prima.
GLI ENTI REGOLATORI: soluzioni
Non dovrebbero approvare farmaci sulla base
di:
- Studi di non inferiorità
L’INDUSTRIA FARMACEUTICA
- AL PRIMO POSTO IL MERCATO (rofecoxib,
paroxetina, etc., no ai generici e biosimilari ma….,
carenza dei farmaci a basso costo, innovazione a
costi non sostenibili, etc.)
- CARATTERISTICHE DELLA RICERCA
DELL’INDUSTRIA (disegno degli studi,
organizzazione studi, computerizzazione dati,
analisi dei risultati, pubblicazione dei risultati,
ghost writer and guest authors)
L’INDUSTRIA FARMACEUTICA:
soluzioni
- Ridare la ricerca in mano ai ricercatori
- Evitare che chi elabora/valuta i dati abbia
conflitti di interesse
- Sorveglianza degli enti regolatori
GLI ONCOLOGI-EMATOLOGI
- Consumano circa il 70% delle risorse investite sui
farmaci
- Difficoltà nel valutare criticamente le molteplici
revisioni della letteratura che dicono tutte la stessa
cosa (in genere suggerite e supportate dall’industria
farmaceutica) con conseguente enfasi sproporzionata
rispetto al beneficio reale dei nuovi farmaci
- Prescrizioni talora fuori indicazione (off label)
GLI ONCOLOGI-EMATOLOGI:
soluzioni
- Coinvolgimento nei processi di valutazione
efficacia/tossicità e costo/efficacia dei nuovi
farmaci
- Informazione e controinformazione
- Evitare per legge i conflitti di interesse (e non
solo disclosure del conflitto)
- Appropriatezza prescrittiva
I FARMACISTI OSPEDALIERI
- Ruolo prezioso nel monitoraggio dell’appropriatezza
prescrittiva
- Supporto dell’oncologo-ematologo nell’informazione
(e controinformazione) sull’efficacia/tossicità e
costo/efficacia dei nuovi farmaci
- Non mero esecutore della «necessità di risparmiare a
tutti i costi»
IL SSN: soluzioni
- APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA
(registro AIFA dei farmaci sottoposti a
monitoraggio, ETOR)
- MUTARE LE MODALITA’ DI RIMBORSO
Il SSN: soluzioni
Utilizzo registro AIFA per varie modalità di
rimborsabilità dei farmaci oncologi:
- Cost sharing
- Risk sharing
- Payment by results
REGISTRO AIFA
SUI FARMACI ONCOLOGICI
- Cost sharing: sconto sul prezzo (in genere del
50%) per i primi cicli per tutti i pazienti (es:
erlotinib come 2°-3° linea di terapia nel NSCLC) e/o
sul proseguimento delle terapie oltre un
determinato numero di cicli (bevacizumab)
REGISTRO AIFA
SUI FARMACI ONCOLOGICI
- Risk sharing: sconto (in genere del 50%) sul
prezzo delle confezioni utilizzate per pazienti
non responder alla prima rivalutazione
- Payment by results: rimborso totale per i
trattamenti effettuati per pazienti non responder
alla prima rivalutazione
Il SSN: soluzioni
- Analisi Farmacoeconomiche (HTA)
(leggi NICE)
- AVERE PIU’ CORAGGIO
- il caso Lucentis - Avastin
- imporre prezzi «sostenibili»
- non rimborsare «i sogni» ed i «benefici
marginali»
LE ASSOCIAZIONI DEI PAZIENTI
- Ruolo importante nel supporto ai pazienti
ma talora rapporti troppo stretti con
l’industria farmaceutica (alcune vivono grazie
all’industria)
- Acritica difesa del dare tutto a tutti (e
quindi anche il non efficace). Suggerito
dall’industria?
LE ASSOCIAZIONI DEI PAZIENTI:
soluzioni
- indipendenza economica e culturale
dall’industria farmaceutica

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