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“Pagine di” ASCOSCANNER - n°1 del 28/02/2014
G.I.CANCER
P A G I N E D I
A S C O
scanner
l a v o r i c o n g r e ss u a l i
16-18
gennaio
2014
SanFrancisco California
Coordinamento scientifico a cura di
Fotios Loupakis
G.I.CANCE
2
0
1
4
Gastrointestinal
Cancers
Symposium
Iniziativa realizzata
con il contributo educazionale di
ASCO
SOMMARIO
Abstract LBA388 Final results and subgroup analyses of the phase
3 CAIRO3 study: Maintenance treatment with capecitabine and
bevacizumab versus observation after induction treatment with
chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mCRC).
Miriam Koopman, Lieke Simkens, Anne May, Linda Mol, Harm van Tinteren, Cornelis J. A. Punt, on behalf of the CAIRO3
Study Group.
Abstract LBA387 Analysis of KRAS/NRAS mutations in phase 3 study
20050181 of panitumumab (pmab) plus FOLFIRI versus FOLFIRI for
second-line treatment (tx) of metastatic colorectal cancer (mCRC).
Autori, Marc Peeters, Kelly S. Oliner, Timothy Jay Price, Andres Cervantes, Alberto F. Sobrero, Michel Ducreux, Yevhen Hotko,
Thierry Andre, Emily Chan, Florian Lordick, Cornelis J. A. Punt, Andrew Strickland, Gregory Wilson, Tudor-Eliade Ciuleanu,
Laslo Roman, Eric Van Cutsem, Ying Tian, Andre Scott Jung, Roger Sidhu, Scott D. Patterson.
2
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1
Gastrointestinal
C a n c e r s
Symposium
ASCO
Abstract LBA444 Effect of KRAS and NRAS mutations on treatment
outcomes in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated
first-line with cetuximab plus FOLFOX4: New results from the OPUS study.
Sabine Tejpar, Heinz-Josef Lenz, Claus-Henning Köhne, Volker Heinemann, Fortunato Ciardiello, Regina Esser, Frank Beier,
Christopher Stroh, Klaus Duecker, Carsten Bokemeyer
Abstract 445 Mutations within the EGFR signaling pathway: Influence
on efficacy in FIRE-3—A randomized phase III study of FOLFIRI plus
cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT)
KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients.
Sebastian Stintzing, Andreas Jung, Lisa Rossius, Dominik Paul Modest, Ludwig Fischer von Weikersthal, Thomas Decker,
Alexander Kiani, Salah-Eddin Al-Batran, Ursula Vehling-Kaiser, Tobias Heintges, Markus Moehler, Werner Scheithauer, Thomas
Kirchner, Volker Heinemann
Abstract 545 Ziv-aflibercept in combination with FOLFIRI
for second-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer
(mCRC): Interim safety data from the global aflibercept safety
and quality-of-life program (ASQoP and AFEQT studies) in patients ≥65.
Roberto Bordonaro, Alberto F. Sobrero, Luca Frassineti, Libero Ciuffreda, Giuseppe Aprile, Anne L. Thomas, Yan Moore,
Chiara Zilocchi, Emmanuelle Dochy, Julien Taïeb, David Raymond Ferry.
Abstract 556 Ziv-aflibercept (Z) in combination with FOLFIRI for
second-line treatment of patients (pts) with metastatic colorectal cancer
(mCRC): Interim safety data from the global aflibercept safety
and quality-of-life program in pts pretreated with bevacizumab (B).
David Raymond Ferry, Alberto F. Sobrero, Roberto Bordonaro, Salvatore Siena, Filippo Pietrantonio, Stefan Bauer, Julien Taïeb,
Pascale Garreau-Laporte, Sandrine Brette, Emmanuelle Dochy, Gérard Lledo.
Abstract 476 BRAF and KRAS mutations in liver-resected metastatic
colorectal cancer (mCRC) patients.
Francesca Bergamo, Marta Schirripa, Fotios Loupakis, Chiara Cremolini, Mariaelena Casagrande, Sara Lonardi,
Giuseppe Aprile, Federica Marmorino, Lisa Salvatore, Carlotta Antoniotti, Elisa Sensi, Cristiana Lupi, Giovanna De Maglio,
Roberta Bertorelle, Antonella Galiano, Gaia Griguolo, Mariangela Balistreri, Gabriella Fontanini, Vittorina Zagonel,
Alfredo Falcone.
2
4
G.I.CANCER
G.I.CANCER
SOMMARIO
Abstract 520 Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued
beyond first disease progression (PD) in patients with metastatic
colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV-based therapy:
Outcomes according to KRAS status and first-line CT backbone in the
ML18147 study.
Stefan Kubicka, Richard Greil, Thierry André, Jaafar Bennouna, Javier Sastre, Eric Van Cutsem, Roger Von Moos, Pia J.
Osterlund, Priti Hegde, Martina A. Sersch, Stuart Osborne, Frank Hermann, Dirk Arnold, on behalf of the ML18147 Study
Investigators.
Abstract 521 Early tumor shrinkage (ETS) and deepness of response
(DoR) to predict progression-free, postprogression, and overall survival:
Results from the phase III TRIBE trial.
2
0
1
Gastrointestinal
C a n c e r s
Symposium
ASCO
Chiara Cremolini, Fotios Loupakis, Sara Lonardi, Patrizia Trenta, Carlotta Antoniotti, Gianluca Masi, Gianluca Tomasello,
Monica Ronzoni, Libero Ciuffreda, Alberto Zaniboni, Chiara Carlomagno, Corrado Boni, Francesca Negri, Carlo Barone,
Stefano Vitello, Nicola Giuntini, Andrea Bonetti, Mauro D’Amico, Luca Boni, Alfredo Falcone, on behalf of the GONO
(Gruppo Oncologico del Nord Ovest, Italy) investigators.
Abstract 635 MD Anderson experience with off-study regorafenib
in patients with advanced colorectal cancer.
Diogo Bugano Diniz Gomes, Hesham M. Hassabo, Salwan S. Al Mutar, Ibrahim Halil Sahin, Jane Rogers, D. Van Nguyen,
Ryan M. Bolonesi, Tunghi May Pini, Arvind Dasari, Scott Kopetz, Michael J. Overman, Cathy Eng, Bryan K. Kee, Manal Hassan,
Chris R. Garrett.
Abstract 386 Regular aspirin (ASA) use and survival in patients
with PIK3CA-mutated metastatic colorectal cancer (CRC).
Nishi Kothari, Richard D. Kim, Peter Gibbs, Timothy Joseph Yeatman, Michael J. Schell, Jayesh Desai, Jeanne Tie,
Lara Rachel Lipton, Robert N. Jorissen, Hui-Li Wong, Oliver Sieber, Fiona Day, Ian Faragher, Ian Jones, Ben Tran;
H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; Royal Melbourne Hospital and Western Hospital and BioGrid
Australia, Melbourne, Australia; The Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; Royal Melbourne Hospital, Parkville,
Australia; Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Melbourne,
Australia; Western Hospital, Footscray, Australia; Royal Melbourne Health, Melbourne, Australia.
G.I.CANCER
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4
G.I.CANCER
Abstract
LBA388
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gi14388
COMMENTO
Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study:
Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus
observation after induction treatment with chemotherapy and
bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mCRC).
Miriam Koopman et al.
Scenario
Questo lavoro ha presentato i risultati finali e nuove analisi
per sottogruppi dello studio CAIRO3, trial randomizzato
di fase III, che ha valutato l’efficacia del trattamento di
mantenimento con capecitabina/bevacizumab rispetto
alla sola osservazione dopo induzione con capecitabina/
oxaliplatino e bevacizumab (CAPOX-B) per 6 cicli
(Figura 1).
A oggi non vi è molta chiarezza circa quale debba
essere la durata ideale del trattamento di prima linea
della malattia metastatica, né in particolare se alla
sospensione del trattamento chemioterapico debba
seguire una terapia di mantenimento e, eventualmente,
quale questa debba essere.
Figura 1
Disegno dello studio CAIRO3
Endpoint primario: PFS2
PFS1
PFS2
Osservazione
Malattia stabile o
migliorata dopo
6 cicli di CAPOX-B
Progressione
di malattia
R
Mantenimento
(capecitabina + bevacizumab)
Reintroduzione
di CAPOX-B
Progressione
di malattia
La PFS2 è considerata identica alla PFS1
in quei pazienti cui, per qualsiasi motivo, non sia stata
reintrodotta la combinazione CAPOX-B dopo PFS1
Metodi risultati
In Figura 2 viene illustrato il diagramma dello studio.
Metodi
Sono stati arruolati 558 pazienti da 74 Centri olandesi
con malattia stabile o in risposta dopo 6 cicli di CAPOX-B
randomizzati a ricevere in prima linea un trattamento di
mantenimento vs la sola osservazione.
Figura 2
Diagramma dello studio CAIRO3
558 pazienti arruolati
La popolazione era ben bilanciata tra i due bracci di
trattamento a eccezione dello stadio di malattia sincrona/
metacrona (68/32% nel gruppo osservazione vs 79/21%
nel gruppo mantenimento).
279 pazienti
in osservazione
Tutti gli endpoint sono stati calcolati dal momento della
randomizzazione fino a un’eventuale progressione della
malattia o morte e non è stato incluso il periodo di
trattamento con i 6 cicli di CAPOX-B.
Era prevista dal protocollo al momento della prima
progressione (PFS1) la reintroduzione in entrambi i
bracci dello studio di un trattamento con CAPOX-B fino
alla seconda progressione (PFS2).
279 pazienti
in mantenimento
168 pazienti (60%)
111 pazienti (40%)
132 pazienti (47%)
143 pazienti (53%)
Reintroduzione
di CAPOX-B
•osservazione
in corso
•nessun trattamento
•altri trattamenti
Reintroduzione
di CAPOX-B
•mantenimento
in corso
•nessun trattamento
•altri trattamenti
•(1 ritiro
del consenso
informato)
G.I.CANCER
4
G.I.CANCER
Abstract
LBA388
COMMENTO
LBA388
Risultati
La curva della PFS1, in Figura 3, mostra una differenza
statisticamente significativa tra i due bracci in favore
del mantenimento con capecitabina/bevacizumab.
I valori di PFS1 mediana sono infatti rispettivamente 4,1
mesi per il gruppo in osservazione e 8,5 per il gruppo
in mantenimento, con un HR stratificato di 0,43 e una
p<0,0001.
Per quanto riguarda l’endpoint primario, la PFS2, la
differenza tra braccio di osservazione e di mantenimento
si conferma statisticamente significativa e in favore del
mantenimento con capecitabina/bevacizumab: 8,51 vs
11,7 mesi con un HR stratificato di 0,67 e una p<0,0001
(Figura 4).
Figura 3
Figura 4
PFS2 mediana, endpoint primario
PFS1 mediana
1,0
0,8
Mantenimento
0,6
0,4
0,2
Osservazione 8,51 mesi [IC 95% 7,4-10,4]
Mantenimento 11,7 mesi [IC 95% 10,1-13,3]
HR stratificato 0,67 [IC 95% 0,56-0,81]
P<0,0001
0,8
Probabilità di PFS2
Probabilità di PFS1
1,0
Osservazione 4,1 mesi [IC 95% 3,9-4,2]
Mantenimento 8,5 mesi [IC 95% 6,5-10,3]
HR stratificato 0,43 [IC 95% 0,36-0,52]
P<0,0001
0,6
Mantenimento
0,4
0,2
Osservazione
0,0
Osservazione
0,0
0
6
12
18
24
Tempo (mesi)
30
36
Osservazione
279
84
18
10
7
6
5
Mantenimento
278
173
96
53
36
18
10
0
Osservazione
Mantenimento
6
12
18
24
Tempo (mesi)
30
36
279
182
101
37
16
12
7
278
206
136
76
46
26
13
G.I.CANCER
5
G.I.CANCER
Abstract
LBA388
COMMENTO
LBA388
In termini di OS non viene confermato il vantaggio
significativo precedentemente riportato ma si osserva solo
un trend a favore del mantenimento: 18,1 vs 21,6 mesi;
HR=0,89, p=0,22. L’analisi per sottogruppi dell’OS
ha mostrato come il trattamento di mantenimento con
capecitabina/bevacizumab sembri dare un maggiore
beneficio nei pazienti con alcune caratteristiche: risposta
completa o parziale nella fase di induzione; PS WHO
pari a 1; tumore primitivo sito nel colon; malattia
a presentazione sincrona delle metastasi e resecate
(Figura 5).
Figura 5
Analisi per sottogruppi dell’OS
Mantenimento Osservazione
Sottogruppo
Eventi/N
Eventi/N
HR
Risposta all’induzione
CR/PR
SD
141/182
88/96
156/184
83/95
0,77/ (0,57-1,04)
1,03 (0,69-1,53)
Performance status WHO
0
1
141/172
88/106
146/173
93/106
0,88 (0,65-1,19)
0,80 (0,54-1,17)
LDH elevati
No
Sì
100/123
129/155
103/122
136/157
0,79 (0,55-1,14)
0,91 (0,66-1,25)
Sesso
Maschile
Femminile
152/182
77/96
153/179
86/100
0,95 (0,70-1,27)
0,71 (0,47-1,07)
Età
<70 anni
≥ 70 anni
175/217
54/61
174/203
65/76
0,87 (0,66-1,14)
0,81 (0,50-1,31)
Sito
Colon
Retto
Retto sigmoideo
112/134
64/84
53/60
130/144
63/76
46/59
0,69 (0,49-0,96)
1,16 (0,73-1,85)
1,06 (0,63-1,80)
Gruppi
Metastasi metacrone
Sincrone/non resecate
Sincrone/resecate
48/59
108/123
73/96
72/88
93/107
74/84
1,06 (0,65-1,73)
1,03 (0,72-1,49)
0,50 (0,33-0,77)
Riduzione del dosaggio
No
Sì
124/158
105/120
131/153
108/126
0,85 (0,61-1,17)
0,86 (0,61-1,23)
Numero di siti
1
>1
100/118
120/150
93/111
134/152
0,95 (0,65-1,37)
0,71 (0,52-0,99)
229/278
239/279
0,85 (0,71-1,02)
Risultato globale
Per i sottogruppi l’IC è al 99%, per il risultato globale è al 95%
Mantenimento
meglio
Osservazione
meglio
0
0,5
1
1,5
Hazard Ratio
G.I.CANCER
6
G.I.CANCER
2
Abstract
LBA388
Commento
a cura di
Fotios Loupakis
COMMENTO
LBA388
APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA
riguarda l’analisi di sottogruppo per la OS. Ciò ha
portato quindi gli Autori a concludere che il trattamento
di mantenimento con capecitabina/bevacizumab dia un
maggiore beneficio in sopravvivenza globale ai pazienti
con malattia a presentazione sincrona delle metastasi
e resecate, così come ai soggetti che avevano mostrato
una risposta nella fase di induzione.
La Dottoressa Koopmann del gruppo cooperativo
olandese DCCG ha presentato i risultati finali e le nuove
analisi di sottogruppo dello studio CAIRO-3.
Rispetto ai dati già presentati all’ASCO Annual Meeting
2013, per quanto riguarda l’endpoint di PFS2 questo
aggiornamento mostra che la differenza in favore del
braccio sperimentale è più netta (11,7 vs 8,5 mesi;
HR 0,67; p<0,0001). Al contrario, non è confermata
la significatività del vantaggio in OS precedentemente
riportata, sebbene al modello multivariato il braccio di
trattamento rimanga correlato in maniera significativa
con la sopravvivenza globale.
Si tratta certamente di analisi esplorative, i cui risultati non
possono fornire un’indicazione definitiva per la pratica
clinica, ma che lasciano intendere come la terapia del
tumore colorettale metastatico e l’attuale continuum-ofcare superino il semplice concetto di somministrazione di
linee successive di trattamento uguali per tutti i pazienti
e impongano una riflessione costante sulla strategia da
seguire in ogni singolo soggetto, che può e deve essere
attentamente modulata sulla base di nuovi elementi.
Nelle analisi di sottogruppo effettuate non sono state
rilevate interazioni significative in termini di PFS tra i fattori
prognostici analizzati e il braccio di randomizzazione;
interazioni che si sono invece osservate per quanto
G.I.CANCER
7
G.I.CANCER
Abstract
LBA387
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gi14387
COMMENTO
Analysis of KRAS/NRAS mutations in phase 3 study 20050181 of
panitumumab (pmab) plus FOLFIRI versus FOLFIRI for second-line
treatment (tx) of metastatic colorectal cancer (mCRC).
Marc Peeters et al.
Scenario
Questo studio è importante perché ha valutato la
possibilità di un ulteriore impatto delle mutazioni RAS
sugli outcome dei pazienti con CRC metastatico in
trattamento di seconda linea con panitumumab +
FOLFIRI vs solo FOLFIRI.
Come conseguenza dei risultati emersi da questi studi,
nel corso del 2013 l’indicazione dei farmaci anti-EGFR è
stata ristretta ai soli pazienti all-RAS wild-type.
Quest’ulteriore analisi retrospettiva prospettica dello
studio 20050181 (registrativo per panitumumab+
FOLFIRI in 2L mCRC - Disegno dello studio in Figura 1),
presentata all’ASCO GI, è anch’essa finalizzata a valutare
l’effetto del trattamento con panitumumab in relazione
alle mutazioni più rare del KRAS, presenti a livello degli
esoni 3 e 4, oltre a quelle più frequenti dell’esone 2, e alle
mutazioni del NRAS, a livello degli esoni 2, 3 e 4. Questo
studio aveva già dimostrato un vantaggio significativo
dato dall’aggiunta di panitumumab al regime FOLFIRI vs
FOLFIRI in termini di PFS, mentre era stato osservato solo
un trend non significativo in quanto a OS.
Un’analisi retrospettiva ma prospetticamente pianificata
dello studio PRIME1 (registrativo per panitumumab +
FOLFOX in 1L mCRC) recentemente pubblicata su New
England Journal of Medicine, insieme allo studio PEAK2
(di Fase II testa a testa panitumumab vs bevacizumab
in combinazione con CT a base di oxaliplatino) hanno
dimostrato che altre mutazioni più rare del KRAS, presenti
a livello degli esoni 3 e 4 oltre quelle più frequenti
dell’esone 2, e anche le mutazioni del NRAS, a livello
degli esoni 2, 3 e 4, influenzano l’outcome del paziente.
Figura 1
Disegno dello studio 20050181
Braccio 1
Panitumumab 6 mg/kg Q2sett
+FOLFIRI Q2sett
SCREENING
FINE
DEL TRATTAMENTO
ARRUOLAMENTO
FOLLOW-UP
A LUNGO TERMINE
Braccio 2
FOLFIRI Q2sett
Arruolamento
N=1.186
Valutazione della malattia
ogni 8 settimane
Stratificazione alla randomizzazione
• PS ECOG: 0-1 vs 2
• precedente trattamento con oxaliplatino
• precedente trattamento con bevacizumab
Endpoint primari: PFS, OS
Endpoint secondari: ORR, safety
G.I.CANCER
8
G.I.CANCER
Abstract
LBA387
COMMENTO
LBA387
Metodi risultati
• diversamente avviene per i pazienti RAS mutati o con
esone 2 KRAS wild-type e mutazioni a livello degli altri
esoni, per i quali il beneficio in termini di PFS è basso,
sebbene non sia deleterio trattare questi soggetti con
panitumumab+FOLFIRI rispetto al solo FOLFIRI.
Metodi
Lo studio ha previsto il ricorso a un’analisi molecolare
delle mutazioni rare di KRAS e delle mutazioni di NRAS.
L’obiettivo primario era di valutare l’effetto del
panitumumab+FOLFIRI vs solo FOLFIRI sulla OS e
PFS, in base allo stato mutazionale all-RAS, nella stessa
popolazione inclusa nell’analisi primaria dello studio.
Nello specifico, sono stati presi in esame campioni di
tessuto tumorale di cui era stato caratterizzato lo stato
mutazionale di KRAS e che erano risultati con esone 2
del gene wild-type.
L’analisi primaria dello studio aveva evidenziato
come l’OS non fosse significativamente superiore
trattando i soggetti con esone 2 KRAS wild-type con
panitumumab+FOLFIRI rispetto al solo FOLFIRI (HR
0,85; p=0,12), con una differenza non statisticamente
significativa di 2 mesi tra i due bracci di trattamento.
• La situazione è rimasta invariata nei soggetti all-RAS
wild-type, sebbene ci si avvicini ma non si raggiunga
una differenza statisticamente significativa (OS
mediana=16,2 mesi vs 13,9 mesi; HR 0,803; p=0,08).
• Analogamente, l’analisi del parametro di sopravvivenza
globale nella popolazione RAS mutata o con esone 2
KRAS wild-type e mutazioni a livello degli altri esoni
ha permesso di dimostrare come il dato, già non
significativo nell’analisi primaria, rimane tale anche in
questa ulteriore analisi, dimostrando ancora una volta
che l’aggiunta di panitumumab a FOLFIRI in seconda
linea di trattamento del mCRC non porta beneficio in
termini di outcome dei pazienti.
Sono stati analizzati 597 pazienti al fine di valutare
l’effetto del trattamento con panitumumab+FOLFIRI vs
solo FOLFIRI in soggetti con esone 2 di KRAS wild-type
che presentassero uno stato wild-type anche a livello di
tutti gli altri esoni del gene RAS (quindi gli esoni 2, 3 e 4
sia di KRAS che di NRAS).
Risultati
Per quanto riguarda la prevalenza di mutazioni rilevate
nei campioni analizzati (Figura 2), è risultato che il 18%
dei pazienti con KRAS wild-type a livello dell’esone 2
presentava mutazioni aggiuntive al di fuori di questa
regione.
Per quanto riguarda il dato di ORR, bisogna rilevare che
nel corso dell’analisi primaria si era già ottenuto un valore
pari al 35% nel gruppo con esone 2 KRAS wild-type, che è
salito a 41% nel setting di seconda linea nell’analisi estesa
(Tabella 2). Al contrario, non si sono rilevate differenze in
termini di ORR nella popolazione mutata, dove il valore
registrato si attesta intorno al 13-15%.
È possibile osservare il confronto tra dati di PFS e OS
nei diversi sottogruppi considerati nell’analisi primaria
ed in questa ulteriore analisi restrospettiva predefinita in
Tabella 1.
Quest’ultima analisi ha permesso di rilevare che in
termini di PFS:
• il trattamento con panitumumab+FOLFIRI nei soggetti
all-RAS wild-type comporta una PFS significativamente
superiore rispetto al solo trattamento con FOLFIRI (PFS
mediana=6,4 mesi vs 4,4 mesi; HR 0,695; p=0,006).
G.I.CANCER
9
G.I.CANCER
Abstract
LBA387
COMMENTO
LBA387
Figura 2
Valori di PFS e OS nei diversi sottogruppi
nell’analisi primaria e in quella estesa
Prevalenza di mutazioni
nei campioni tumorali
KRAS
NRAS
ESONE 1
ESONE 1
ESONE 2**
ESONE 3
Tabella 1
Panitumumab
FOLFIRI
+ FOLFIRI
ESONE 4
12 13
59 61 117146
44,9%
(486/1083)
4,4%
(24/548)
7,7%
(41/354)
OS mediana, mesi
IC 95%
16,2
14,5, 19,7
ESONE 2
ESONE 3
ESONE 4
12 13
59 61 117146
PFS mediana, mesi
IC 95%
6,4
5,5, 7,4
4,4
3,7, 5,5
299
294
2,2%
(12/536)
5,6%
(30/540)
RAS Wild-type, n
RAS mutato
0%
(0/532)
** Il dato fa riferimento alla popolazione globale
204
HR
(IC 95%)
211
13,9
0,803
0,077
11,9, 16,1 0,629, 1,024
0,695
0,006
0,536, 0,903
OS mediana, mesi
IC 95%
11,8
10,4, 13,1
PFS mediana, mesi
IC 95%
4,8
3,7, 5,5
4
3,6, 5,5
61
46
OS mediana, mesi
IC 95%
11,3
8,3, 13,1
9,2
7, 12,9
0,825
0,402
0,527, 1,293
PFS mediana, mesi
IC 95%
3,7
2,3, 5,8
3,7
2,8, 5,1
0,892
0,627
0,561, 1,419
303
294
OS mediana, mesi
IC 95%
14,5
13,0, 16,0
12,5
11,2, 14,2
0,85
0,70, 1,04
0,12
PFS mediana, mesi
IC 95%
5,9
5,5, 6,7
3,9
3,7, 5,3
0,73
0,59, 0,90
0,004
Esone 2 KRAS Wild-type/
RAS mutato, n
Esone 2 KRAS Wild-type
- Analisi primaria, n
11,1
0,914
0,345
10,2, 12,4 0,759, 1,101
0,861
0,144
0,705, 1,053
G.I.CANCER
10
p
G.I.CANCER
Abstract
LBA387
Commento
a cura di
Fotios Loupakis
COMMENTO
LBA387
Tabella 2
ORR nei diversi sottogruppi nell’analisi primaria
e in quella estesa
Panitumumab +
FOLFIRI
FOLFIRI
200
205
81 (41)
32%, 48%
21 (10)
6%, 15%
297
285
ORR, n (%)
IC 95%
105 (35)
30%, 41%
28 (10)
7%, 14%
RAS mutato, n
292
282
ORR, n (%)
IC 95%
45 (15)
11%, 20%
36 (13)
9%, 17%
232
237
31 (13)
9%, 18%
33 (14)
10%, 19%
RAS Wild-type, n
ORR, n (%)
IC 95%
Esone 2 KRAS Wild-type, n
Esone 2 KRAS mutato, n
ORR, n (%)
IC 95%
Nei pazienti RAS wild-type si è ottenuto un tasso di
risposte del 41% rispetto al 10% del solo FOLFIRI, un
HR in PFS di 0,70 (p=0,006) e un HR in OS di 0,80
(p=0,08).
Nel panorama complessivo di dati la mancanza della
formalità statistica in OS influisce poco. Le considerazioni
cliniche da fare riguardano piuttosto l’applicabilità di
questi dati alla realtà attuale, ben diversa da quella in
cui è stato condotto lo studio.
Oggi la terapia di prima linea include i biologici (antiEGFR o bevacizumab) e in seconda linea si impiegano
aflibercept e bevacizumab, pertanto è difficile dire quale
sia la strada da seguire. Certamente vale il detto “one
size doesn’t fits all”, che spesso si ripete in un ambito
come l’oncologia.
Un unico grande limite di questo lavoro è stato forse
quello di non presentare i dati relativi alla mutazione
di BRAF, che in un analogo setting dello studio inglese
PICCOLO3 era risultata un determinante significativo
di effetto detrimentale in termini di sopravvivenza
dell’aggiunta di panitumumab a irinotecan.
APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA
Questo lavoro presenta i dati relativi alla caratterizzazione
estesa del pathway di RAS al di là delle mutazioni
dell’esone 2 KRAS, come già avvenuto per lo studio
PRIME in prima linea (FOLFOX +/- panitumumab).
I pazienti con esone 2 KRAS wild-type sono stati testati
per le mutazioni di KRAS esone 3, 4 e NRAS 2, 3, 4 e i
dati ottenuti sono nuovamente in linea con l’atteso.
In perfetto accordo con la nuova label degli anti-EGFR
i pazienti con una qualsiasi delle mutazioni testate non
trae beneficio da questo tipo di trattamento.
La speranza è che la paradossale condizione delle
mutazioni di BRAF (presenti, a seconda delle casistiche,
nel 15-20% dei pazienti all wild-type), cioè quella di
fattore “penalizzato” dalla propria relativa rarità e dal
pesante effetto prognostico esercitato, possa cambiare
nel prossimo futuro grazie a un approccio mirato, con
risultati analoghi a quelli ottenuti in altre indicazioni.
Bibliografia
1. Douillard JY et al. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):
1023-34.
2. Karthaus M et al. ECC 2013, Abstract 2262.
3. Seymour MT et al. Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):749-59.
G.I.CANCER
11
G.I.CANCER
Abstract
LBA444
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COMMENTO
Effect of KRAS and NRAS mutations on treatment outcomes in patients
with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated first-line with
cetuximab plus FOLFOX4: New results from the OPUS study.
Sabine Tejpar et al.
Scenario
Gli studi OPUS1 e CRYSTAL2 hanno dimostrato che i
pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC)
KRAS wild-type a livello dei codoni 12 e 13 dell’esone 2
traggono un beneficio significativo in termini di outcome
clinici dall’aggiunta di cetuximab al trattamento di prima
linea con FOLFOX-4 o FOLFIRI. Ciò non accade per i
soggetti che presentano mutazioni a livello dell’esone 2
del KRAS che, secondo i dati dello studio OPUS, non solo
non beneficiano di questa terapia, ma mostrano anche
outcome clinici peggiori rispetto alla sola chemioterapia.
I dati relativi all’importanza di tutte le mutazioni RAS
(esoni 2, 3 e 4 di KRAS ed NRAS), oltre a quelle di KRAS
a livello dell’esone 2, derivano principalmente da studi
effettuati con panitumumab. Non esistevano fino ad oggi
analisi di studi randomizzati sull’impatto di tali mutazioni
addizionali sull’efficacia del cetuximab.
Lo studio OPUS, randomizzato di fase II, era stato
condotto su 337 pazienti (popolazione ITT) 179 dei quali
avevano un tumore KRAS senza mutazioni (wild-type) a
livello dell’esone 2.
Risultati
Lo stato mutazionale RAS è risultato valutabile nel 66%
(118/179) dei pazienti con KRAS wild-type esone 2.
Nel complesso, sono state individuate nuove mutazioni
nel 32% (17/53) e nel 29% (19/65) dei pazienti valutabili
per lo stato RAS che avevano ricevuto rispettivamente
FOLFOX4 + cetuximab e FOLFOX4 da solo.
L’incidenza delle mutazioni addizionali di RAS, al di fuori
di quella a livello dell’esone 2 di KRAS, è illustrata in
Tabella 1.
Il presente lavoro ha valutato l’effetto delle mutazioni
aggiuntive a livello del gene KRAS (esone 3 e 4, oltre
al 2 già testato) e NRAS (esoni 2, 3 e 4) sull’efficacia e
la safety della combinazione FOLFOX4 + cetuximab vs
FOLFOX-4 nella popolazione dello studio OPUS.
Metodi risultati
Metodi
Questo lavoro consiste in un’analisi mutazionale dei
campioni tumorali raccolti nell’ambito dello studio OPUS,
già caratterizzati come KRAS wild-type a livello dell’esone
2. I pazienti dello studio OPUS precedentemente definiti
KRAS wild-type sono stati sottoposti a screening per la
ricerca di mutazioni aggiuntive a livello di KRAS e NRAS.
Tabella 1
Incidenza delle mutazioni di RAS
Mutazioni RAS*
Incidenza
Esone 3 di KRAS
6,8%
Esone 4 di KRAS
9,3%
Esone 2 di NRAS
7,6%
Esone 3 di NRAS
5,1%
Esone 4 di NRAS
3,4%
In 2 campioni tumorali sono state individuate sia una mutazione a livello dell’esone 4
di KRAS, sia a livello degli esoni 2 (1 campione) e 4 (1 campione) di NRAS
G.I.CANCER
12
G.I.CANCER
Abstract
LBA444
COMMENTO
LBA444
Questa analisi post-hoc ha dimostrato che l’aggiunta di
cetuximab a FOLFOX4:
• In pazienti all-RAS wild- type ha comportato beneficio
statisticamente significativo in termini di PFS e ORR ma
solo un trend di vantaggio in termini di sopravvivenza
globale: il valore assoluto della OS risulta maggiore
nel braccio con cetuximab+FOLFOX-4 (20,7 vs 17,8
mesi) ma la differenza non è statisticamente significativa
(p=0,497).
• In pazienti RAS mutati non ha comportato vantaggio
alcuno, se non addirittura uno svantaggio, in termini
di PFS, OS e ORR.
• In pazienti in cui sono state rilevate nuove mutazioni a
livello del gene RAS, secondo gli autori, la popolazione
sarebbe così esigua (n=36) da non poter considerare
affidabili i dati di efficacia ottenuti.
La Tabella 2 riassume i dati di efficacia in tutti i sottogruppi
RAS considerati
Tabella 2
Incidenza delle mutazioni di RAS
Popolazione
RAS valutabile
PFS (mediana, mesi)
HR (IC 95%)
HR (IC 95%)
Odds Ratio (IC 95%)
p
Nuova popolazione
RAS mutati
FOLFOX4+
cetuximab
FOLFOX4
FOLFOX4+
cetuximab
FOLFOX4
FOLFOX4+
cetuximab
FOLFOX4
FOLFOX4+
cetuximab
N=65
N=53
N=46
N=36
N=78
N=94
N=19
N=17
6,9
8,3
5,8
12,0
7,8
5,6
7,4
7,3
0,65 (0,38-1,09)
0,43 (0,21-0,88)
1,59 (1,08-2,36)
1,02 (0,41-2,55)
0,100
0,018
0,018
0,961
17,8
19,5
17,8
20,7
17,8
13,4
17,8
14,8
1,01 (0,66-1,57)
0,83 (0,49-1,41)
1,35 (0,95-1,92)
1,41 (0,62-3,21)
0,950
0,497
0,089
0,409
p
ORR (%)
Popolazione
RAS mutata
FOLFOX4
p
OS (mediana, mesi)
Popolazione
RAS wild-type
32,3
56,6
30,4
61,1
48,7
36,2
36,8
47,1
2,74 (1,29-5,82)
3,46 (1,38-8,71)
0,61 (0,33-1,12)
1,50 (0,38-5,95)
0,009
0,008
0,110
0,570
G.I.CANCER
13
G.I.CANCER
Abstract
LBA444
Commento
a cura di
Fotios Loupakis
COMMENTO
LBA444
APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA
Nel corso del Congresso è stato presentato anche
l’aggiornamento dello studio CRYSTAL (LBA443)
e, sebbene tale poster non sia stato poi discusso in
presentazione, è possibile comunque commentare
insieme questi due lavori.
Sia lo studio CRYSTAL sia l’OPUS hanno analizzato
l’impatto di mutazioni diverse da KRAS esone 2 sugli
outcome clinici del paziente con CRC metastatico e il
secondo studio ha dimostrato che i risultati sono in linea
con quanto già evidenziato con lo studio PRIME3 su
panitumumab. Con FOLFOX + cetuximab, nei pazienti
RAS mutati, si ha una RR pari al 36%, una PFS mediana
di 5,6 mesi e una OS mediana di 13,4; nei soggetti
wild-type la combinazione ha comportato una RR del
61% e una PFS e OS mediana rispettivamente di 12,0
e 20,7 mesi.
Se questa risultasse un’osservazione unica, occasionale e
non suffragata dalla biologia ci sarebbero tutte le ragioni
del mondo per raccomandare con cautela la necessità del
testing di tutto il gene RAS per l’indicazione a cetuximab
in prima linea. Ma così non è, non si può non porre i dati
in prospettiva e non riconoscere la storia degli ultimi 6-7
anni del trattamento del mCRC con anti-EGFR.
Gli autori sostengono che i pazienti con mutazioni di
RAS (KRAS ed NRAS) non beneficiano dell’aggiunta di
cetuximab alla chemioterapia, in realtà anche questo
studio sottolinea che in questi pazienti non solo l’aggiunta
del cetuximab non comporta beneficio alcuno ma nel
complesso causa addirittura un effetto detrimentale.
Inoltre non é vero, come sostengono gli autori del
lavoro, che non si possono trarre conclusioni definitive
per il piccolo numero di pazienti con le nuove mutazioni
di RAS (31% dei KRAS esone 2 wild-type che avevano
qualche mutazione addizionale a livello degli esoni 3 o 4
di KRAS o 2, 3 o 4 di NRAS) poiché in realtà ci sono tutti
gli elementi per trarre conclusioni e fornire indicazioni e
raccomandazioni, come già si sono espresse le autorità
regolatorie EMA ed AIFA.
Infine, dichiarare che limitare l’indicazione delle
combinazione di cetuximab con folfox a pazienti con
all-RAS wild-type potrebbe consentire di massimizzare
il beneficio dei pazienti non é del tutto condivisibile, lo
studio evidenzia piuttosto una controindicazione all’uso
nei RAS mutati. In Italia, sulla base di questi dati dello
studio OPUS, AIFA chiede ora l’evidenza dello stato
senza mutazioni di all-RAS dei pazienti eventualmente
candidati ad una terapia con cetuximab e dichiara
una controindicazione al suo uso in associazione ad
oxaliplatino nei pazienti che presentano tali mutazioni.
Il messaggio chiave dello studio dovrebbe quindi essere
che rendere rapido e accessibile a tutti il prima possibile
il test di caratterizzazione dello stato RAS é una priorità.
Bibliografia
1. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22:1535-46.
2. Van Cutsem E et al. N Engl J Med. 2009 Apr 2;360(14):
1408-17.
3. Douillard JY et al. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):
1023-34.
G.I.CANCER
14
G.I.CANCER
Abstract
445
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COMMENTO
Mutations within the EGFR signaling pathway: Influence on efficacy
in FIRE-3—A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab
or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS
(exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients.
Sebastian Stintzing et al.
Scenario
Lo studio FIRE-31, presentato per la prima volta in
occasione dell’ASCO Annual Meeting 2013, è un trial
randomizzato multicentrico che ha valutato l’efficacia
di FOLFIRI+cetuximab vs FOLFIRI+bevacizumab nel
trattamento di prima linea dei pazienti con CRC
metastatico KRAS wild-type.
Metodi risultati
Metodi
Lo studio ha previsto un’analisi mutazionale tramite
pirosequenziamento dei campioni dei 592 pazienti con
KRAS esone 2 wild-type randomizzati nello studio FIRE-3.
Il diagramma dello studio è mostrato in Figura 1.
Figura 1
Lo studio ha dimostrato una sostanziale equivalenza in
termini di ORR, endpoint primario dello studio, e PFS dei
due trattamenti in studio ma un vantaggio significativo
in OS in favore di FOLFIRI+cetuximab (HR=0,77;
p=0,017), obiettivo secondario dello studio insieme alla
PFS.
Per quanto riguarda l’impatto di mutazioni nel pathway
di signaling dell’EGFR sugli outcome dei pazienti
dello studio FIRE-3, nel 2012 Stintzing e colleghi2
hanno condotto un’analisi di sottogruppo non
pianificata per valutare l’efficacia della combinazione
FOLFIRI+cetuximab vs FOLFIRI+bevacizumab nel
sottogruppo di pazienti di questo trial che presentava
mutazioni a livello dei codoni 12 e 13 del gene KRAS.
I risultati hanno evidenziato che nessuna di queste
strategie terapeutiche comportava outcome clinici
migliori.
Diagramma dello studio
N=592
Popolazione ITT esone 2
KRAS wild-type
N=407 (69%)
Popolazione con RAS
valutabile
N=342
RAS wild-type
N=171
Folfiri+
cetuximab
N=171
Folfiri+
bevacizumab
N=65 (16%)
“Nuovi” RAS mutati
N=34
Folfiri+
cetuximab
N=31
Folfiri+
bevacizumab
Ancora, durante il congresso ECCO-ESMO 2013, lo
stesso Autore ha presentato un lavoro3 in cui nei pazienti
KRAS wild-type nell’esone 2 della popolazione del FIRE-3
erano state valutate anche le ulteriori mutazioni a
livello degli esoni 3 e 4 di KRAS, le mutazioni 2, 3 e 4
di NRAS e le mutazioni del codone 600 dell’esone 15
di BRAF. Risultò che la sopravvivenza risultava migliore
nei pazienti trattati con FOLFIRI+cetuximab che non
presentavano altre mutazioni RAS.
Il lavoro presentato all’ASCO GI 2014 si propone di
effettuare un’ulteriore valutazione per le mutazioni
geniche a livello di BRAF, PIK3CA (esone 9 e 20) e Akt.
G.I.CANCER
15
G.I.CANCER
Abstract
445
Commento
a cura di
Fotios Loupakis
COMMENTO
445
Risultati
Lo studio ha confermato sostanzialmente i dati sui
pazienti RAS presentati al congresso ECCO-ESMO del
2013. In Tabella 1 vengono messi a confronto i parametri
di risposta ottenuti nella popolazione KRAS wild-type e in
quella con RAS valutabile, e i risultati sono comparabili.
Tabella 1
Parametri di risposta dei pazienti KRAS wt e RAS
ITT, popolazione con
Popolazione con
esone 2 KRAS wild-type
RAS valutabile
N=592
N=407
FOLFIRI+
FOLFIRI+
FOLFIRI+
FOLFIRI+
cetuximab bevacizumab cetuximab bevacizumab
N=297
N=295
N=205
N=202
ORR
62%
58%
61%
59,4%
PFS (mediana, mesi)
10,0
10,3
9,9
10,3
OS (mediana, mesi)
28,7
25,0
28,7
24,9
Per quanto riguarda le altre mutazioni considerate:
• nei soggetti con mutazioni BRAF tutti i parametri di
risposta valutati (ORR, PFS e OS) sono risultati simili nei
due bracci di trattamento, in particolare 4,9 mesi vs 6,0
mesi per PFS (HR=0,87, p=0,29) e 12,3 mesi vs 13,7
mesi per OS (HR=0,87, p=0,65), rispettivamente nel
braccio FOLFIRI+cetuximab vs FOLFIRI+bevacizumab.
• nei pazienti con mutazioni a livello di PIK3CA, la
PFS è risultata più lunga nel braccio di trattamento
con FOLFIRI+bevacizumab (7,8 mesi vs 13,3 mesi;
HR=1,61, p=0,18) ma la differenza non è risultata
statisticamente significativa. Gli altri parametri sono
risultati invece simili (OS mediana era 26,5 vs 25,9
mesi; HR=1,08, p=0,86).
APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA
In questa occasione Stintzing et al. hanno riproposto
i dati presentati al congresso ECCO-ESMO 2013 di
Amsterdam corredati da ulteriori analisi sulle mutazioni
di BRAF e di PIK3CA.
Per nessuna delle mutazioni si è rilevato alcun effetto
predittivo. Nel caso di BRAF si è confermato l’impatto
prognostico negativo in entrambi i bracci di trattamento,
con tassi di risposta solo lievemente inferiori a quelli della
popolazione wild-type ma con PFS e OS decisamente
sfavorevoli (valori compresi tra 4,9 e 6,0 mesi nel primo
caso e tra 12,3 e 13,7 mesi nel secondo caso).
Questo dato sottolinea l’importanza di conoscere questo
fattore e di sviluppare al più presto terapie alternative.
Bibliografia
1. Heinemann V et al. ASCO 2013; abstract LBA3506.
2. Stintzing S et al. Ann Oncol. 2012 Jul;23(7);1693-9.
3. Stintzing S et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF
mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of
FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line
treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic
colorectal cancer (mCRC) patients. ECCO-ESMOESTRO 2013. Abstract LBA17.
G.I.CANCER
16
G.I.CANCER
Abstract
545
556
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www.oncoscanner.it/gi14556
COMMENTO
Abstract 545 Ziv-aflibercept in combination with FOLFIRI
for second-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer
(mCRC): Interim safety data from the global aflibercept safety and
quality-of-life program (ASQoP and AFEQT studies) in patients ≥65.
Roberto Bordonaro et al.
Abstract 556 Ziv-aflibercept (Z) in combination with FOLFIRI
for second-line treatment of patients (pts) with metastatic colorectal
cancer (mCRC): Interim safety data from the global aflibercept safety
and quality-of-life program in pts pretreated with bevacizumab (B).
David Raymond Ferry et al.
Scenario
Aflibercept è una nuova opzione nel trattamento di
seconda linea del mCRC.
L’analisi prespecificata dello studio VELOUR sui
sottogruppi dei pazienti di età ≥65 anni e di quelli
precedentemente trattati con bevacizumab (~30% della
popolazione ITT) ha mostrato un profilo di sicurezza
di aflibercept +FOLFIRI, in questi sottogruppi, simile a
quello osservato nell’intera popolazione dello studio
VELOUR.
Le tossicità più frequentemente riscontrate nello studio
VELOUR sono state in particolare neutropenia, diarrea,
stomatite, per quanto concerne quelle di solito correlate
al trattamento chemioterapico, mentre ipertensione e
proteinuria, per quanto concerne quelle più legate alla
classe degli antiangiogenici.
I risultati dello studio VELOUR hanno portato all’avvio
del programma globale di accesso precoce “Aflibercept
Safety and Quality-of-Life” (chiamato ASQoP nel mondo
intero, tranne in Francia dove si conduce l‘AFEQT), teso
ad acquisire dati sulla QoL e la safety in una popolazione
simile a quella del VELOUR, ma in una prospettiva di real
clinical practice.
Metodi risultati
Metodi
ASQoP/AFEQT è un programma di accesso precoce al
farmaco, con un disegno a braccio singolo, di valutazione
della safety e della QoL di aflibercept nel mCRC in
pazienti precedentemente trattati con oxaliplatino.
Al congresso di San Francisco sono state presentate due
analisi preliminari dello studio, nei sottogruppi di pazienti
≥65 anni (Bordonaro et al.) e in quello dei pazienti
precedentemente trattati con bevacizumab (Ferry et al.).
Risultati
Al momento dell’analisi erano stati trattati 116 pazienti
(almeno un ciclo ricevuto) di cui 53/116 (45,7%) con età
≥65 anni e 67/116 (57,8%) pretrattati con bevacizumab.
Nell’ASQoP/AFEQT, i dati preliminari di tollerabilità
di aflibercept nel sottogruppo di pazienti più anziani
evidenziano che complessivamente il 77,4 % vs l’89,3%
del VELOUR hanno avuto almeno 1 evento avverso di
grado 3/4. Rispetto all’analisi del VELOUR nei pazienti
≥65 anni, l’ipertensione e la diarrea di grado 3/4 si sono
verificati meno frequentemente in questa interim analysis,
rispettivamente: il 17% vs il 19,5% per l’ipertensione ed
l’11,3% vs il 24,4% per la diarrea (Tabelle 1 e 2).
Anche nel sottogruppo di pazienti precedentemente
trattati con bevacizumab si è osservata una riduzione
della percentuale di pazienti che ha avuto almeno un
evento avverso di grado 3/4, rispettivamente il 55,3%
verso l’82,4% del VELOUR (Tabella 3). Si conferma
l’assenza di una tossicità cumulativa degli anti-VEGF
nel sottogruppo di pazienti precedentemente trattati con
bevacizumab e si osserva in particolare una notevole
riduzione degli aventi avversi, tipici della classe,
ipertensione e proteinuria rispetto all’analisi del VELOUR
nei pazienti precedentemente trattati con bevacizumab.
In entrambi i sottogruppi si è verificata una riduzione
degli eventi avversi più rilevanti del VELOUR: proteinuria,
ipertensione, diarrea, stomatiti ed infezioni.
G.I.CANCER
17
G.I.CANCER
Abstract
545
556
COMMENTO
545
556
Tabella 1
Tabella 2
Eventi avversi rilevati in seguito al trattamento (TEAE)
di ogni grado occorsi nell’interim analysis dei
Pazienti di età ≥65 anni nello studio ASQoP/AFEQT,
rispetto ai Pazienti di età <65 anni (abstract 545)
Eventi avversi rilevati in seguito al trattamento (TEAE)
nello studio VELOUR nei sottogruppi
di pazienti ≥65 anni e <65 anni (abstract 545)
Età <65 anni (n=63)
Ogni TEAE
Età <65 anni (n=407) Età >65 anni (n=205)
Età >65 anni (n=53)
Grado 3
(%)
Grado 4
(%)
Grado 3
(%)
Grado 4
(%)
77 (19,0)
1 (0,2)
40 (19,5)
0
Malattia tromboembolica
arteriosa
2 (0,5)
5 (1,2)
3 (1,5)
1 (0,5)
Malattia tromboembolica
venosa
15 (3,7)
19 (4,7)
4 (2,0)
10 (4,9)
Proteinuria
10 (2,5)
0
8 (3,9)
0
Tutti
Tutti
Grado 3 Grado 4
Grado 3 Grado 4
i gradi
i gradi
(%)
(%)
(%)
(%)
n (%)
(%)
VEGF-correlate
58 (92,1) 29 (46) 6 (9,5) 51 (96,2) 31 (58,5) 10 (18,9)
Ipertensione
TEAE anti VEGF correlati
Ipertensione (PT) 23 (36,5) 10 (15,9)
0
Proteinuria* (PT)
0
0
0
17 (32,1) 9 (17,0)
2 (3,8)
1 (1,9)
0
0
TEAE anti chemioterapia correlati
Infezioni/
12 (19,0) 4 (6,3)
infestazioni (SOC)
2 (3,2) 13 (24,5) 6 (11,3) 2 (3,8)
Fistola di origine
gastrointestinale
2 (0,5)
0
0
0
Neutropenia* (PT) 13 (20,6) 6 (9,5)
2 (3,2) 16 (30,2) 6 (11,3) 3 (5,7)
Emorragia
11 (2,7)
0
6 (2,9)
1 (0,5)
Perforazione
gastrointestinale
1 (0,2)
0
0
2 (1,0)
Neutropenia
72 (17,7)
27 (6,7)
30 (14,6)
24 (11,7)
Diarrea
67 (16,5)
1 (0,2)
49 (23,9)
1 (0,5)
Fatigue
49 (12,1)
0
24 (11,7)
4 (2,0)
Perdita di peso
9 (2,2)
0
7 (3,4)
0
Disidratazione
9 (2,2)
1 (0,2)
13 (6,3)
3 (1,5)
51 (12,6)
1 (0,2)
26 (12,7)
0
Mal di testa
7 (1,7)
0
3 (1,5)
0
Sindrome mani-piedi
13 (3,2)
0
4 (2,0)
0
Infezione (SOC)
38 (9,4)
4 (1,0)
29 (14,1)
4 (2,0)
Diarrea (PT)
30 (47,6) 4 (6,3)
0
29 (54,7) 6 (11,3)
0
Stomatiti (PT)
17 (27,0)
0
0
10 (18,9) 4 (7,5)
0
Fatigue (PT)
18 (28,6)
0
0
13 (24,5) 3 (5,7)
0
Astenia (PT)
11 (17,5) 1 (1,6)
0
7 (13,2) 1 (1,9)
0
Chemioterapia-correlate
PT: Preferred Term;
SOC: system organ class/classificazione sistemica organica.
* Sulla base degli eventi avversi riportati.
Non sono mostrati risultati di laboratorio completi.
Stomatiti
SOC: system organ class/classificazione sistemica organica
G.I.CANCER
18
G.I.CANCER
Abstract
545
556
COMMENTO
545
556
Tabella 3
Eventi avversi rilevati in seguito al trattamento (TEAE) secondo il precedente trattamento con bevacizumab
(% di Pazienti) negli studi ASQoP/AFEQT e VELOUR (braccio aflibercept/FOLFIRI) (abstract 556)
ASQoP/AFEQT
Precedente bevacizumab
n=67
VELOUR (braccio Aflibercept/FOLFIRI)
Senza precedente bevacizumab
n=49
Precedente bevacizumab†
n=171
Senza precedente bevacizumab†
n=440
Grado 3
(%)
Grado 4
(%)
Grado 3
(%)
Grado 4
(%)
Grado 3
(%)
Grado 4
(%)
Grado 3
(%)
Grado 4
(%)
46,3
9,0
59,2
20,4
64,9
17,5
60,9
23
Ipertensione (PT)
7,5
0
28,6
0
16,4
0
20,0
0,2
Proteinuria* (PT)
1,5
0
0
0
1,8
0
3,4
0
Diarrea (PT)
10,4
0
6,1
0
18,1
0,6
19,3
0,2
Infezioni/infestazioni (SOC)
7,5
1,5
10,2
6,1
12,9
0,6
10,2
1,6
Neutropenia* (PT)
10,4
3,0
10,2
6,1
13,5
6,4
18,0
9,1
Fatigue (PT)
3,0
0
2,0
0
14,6
0
10,9
0,9
Astenia (PT)
3,0
0
0
0
2,3
0,6
5,9
0
Stomatiti (PT)
3,0
0
4,1
0
10,5
0
13,4
0,2
Ogni TEAE
TEAE anti VEGF
TEAE non anti VEGF
PT: Preferred Term; SOC: system organ class/classificazione sistemica organica; VEGF: fattore di crescita dell’endotelio vascolare.
* Sulla base degli eventi avversi riportati. Non sono mostrati risultati di laboratorio completi. †Per case report form elettronico.
G.I.CANCER
19
G.I.CANCER
Abstract
545
556
Commento
a cura di
Fotios Loupakis
COMMENTO
545
556
APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA
Nello studio VELOUR, a fronte di una indiscussa
efficacia del farmaco sia nei pazienti più anziani che in
quelli più giovani così come in quelli precedentemente
trattati con bevacizumab che no, si era registrata una
maggiore incidenza delle tossicità usualmente correlate
al trattamento chemioterapico FOLFIRI (in particolare
neutropenia, diarrea, stomatite).
A questo proposito sono di particolare importanza i due
abstract presentati da Bordonaro et al. e da Ferry et al.
che riportano alcuni dati di potenziale utilità pratica
provenienti da analisi preliminari dello studio ASQoP/
AFEQT.
Va notato come i numeri di entrambe le analisi siano
contenuti, si tratta di sottogruppi e di rilevazioni fatte in
alcuni casi su pazienti che hanno ricevuto solo parte del
trattamento. Ciononostante il segnale che viene fornito
è che, in un paragone indiretto con lo studio VELOUR,
sia nei pazienti con età superiore a 65 anni che nei
pazienti precedentemente trattati con bevacizumab
l’incidenza di stomatite, diarrea, infezioni, ipertensione
e proteinuria di grado 3/4 è più contenuta nello studio
ASQoP/AFEQT, che più riflette la pratica clinica rispetto
allo studio registrativo VELOUR.
Sarà importante avere quanto prima i dati definitivi di
questo studio che rispecchiano il profilo di tollerabilità
del farmaco nella pratica quotidiana e su casistiche
molto ampie.
G.I.CANCER
20
G.I.CANCER
Abstract
476
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gi14476
COMMENTO
BRAF and KRAS mutations in liver-resected metastatic colorectal
cancer (mCRC) patients.
Francesca Bergamo et al.
Scenario
A oggi non ci sono marker molecolari che consentano di
identificare quei pazienti con mCRC candidati a chirurgia
curativa delle metastasi epatiche che siano ad alto rischio
di ricaduta. In letteratura vi sono risultati contraddittori
sul valore prognostico della mutazione del gene KRAS
nei pazienti con mCRC, mentre la presenza di una
mutazione BRAF è un fattore prognostico negativo ben
riconosciuto caratterizzante un sottogruppo di pazienti
con mCRC dalla differente diffusione metastatica.
4 studi ad oggi pubblicati hanno testato il ruolo
prognostico delle mutazioni di KRAS e BRAF in questo
setting di Pazienti candidati a resezione radicale delle
metastasi epatiche.
Nessuno degli studi ad oggi noti aveva incluso un numero
sufficiente di Pazienti BRAF mutati per poter verificare il
ruolo prognostico di tale mutazione.
In questa analisi retrospettiva è stato analizzato l’impatto
delle mutazioni BRAF e KRAS sull’intervallo libero da
recidiva (RFS) e sull’overall survival (OS) in pazienti
sottoposti a resezione epatica con finalità curative.
Obiettivo secondario era valutare il ruolo prognostico
dello stato BRAF sulla OS, e dello stato KRAS su RFS e OS.
Risultati
Le mutazioni BRAF e KRAS erano presenti rispettivamente
in 11 (3%) e 116 (32%) su 360 casi valutabili.
Si è osservato che i pazienti con mutazione BRAF hanno
avuto una RFS più breve rispetto a quelli con tumori BRAF
wt (5,7 mesi vs 11,7 mesi, HR=4,25, p=0,005) (Figura 1).
La OS è stata significativamente più breve nei pazienti
con mutazioni BRAF vs i pazienti con tumori wt (HR=5,39,
p=0,007).
La mutazione KRAS non è invece prognostica per la RFS
(HR=1,14, p=0,34), mentre ha dimostrato un debole
impatto prognostico sulla OS (HR=1.52, p=0,03).
La mutazione BRAF è associata quindi a una elevata
probabilità di ricaduta e a un outcome peggiore nei
pazienti con mCRC e metastasi epatiche resecate. Emerge
quindi un ruolo prognostico importante per la mutazione
di BRAF, tale da rendere opinabile l’indicazione a
resezione in questo sottogruppo.
Figura 1
Metodi risultati
Metodi
Lo studio è un’analisi retrospettiva multicentrica basata
sulla revisione delle cartelle cliniche di pazienti afferiti
a 3 centri oncologici italiani nel periodo tra il 1995 e il
2012. Sono stati identificati 3024 pazienti con mCRC,
di questi, 401 pazienti (13,3%) sono stati sottoposti a
resezione epatica con finalità curativa e presentavano un
follow-up adeguato.
Lo stato mutazionale era valutabile per 360 pazienti su
campioni di tumore primario (n=63), metastasi (mts)
(n=59) o entrambi (n=238).
Obiettivo primario era valutare l’impatto della mutazione
BRAF sul RFS in questi pazienti.
21
Curve di Kaplan Meyer per la RFS secondo
lo stato mutazionale di BRAF
100
B RAF wt, RFS mediana: 11,7 mesi
BRAF mut, RFS mediana: 5,7 mesi
HR=4,25
IC 95%=1,52-11,88
p=0,005
75
50
25
0
0
25
50
75
100
Mesi
125
150
175
G.I.CANCER
G.I.CANCER
Abstract
476
Commento
a cura di
Fotios Loupakis
COMMENTO
476
Figura 2
Curve di Kaplan Meyer per la RFS secondo
lo stato mutazionale di KRAS e BRAF
100
Tutti i wt (n=213)
Mutazione KRAS (n=116)
Mutazione BRAF (n=11)
p=0,0111
75
50
25
0
0
25
50
75
100
Mesi
125
150
175
APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA
Il lavoro presentato dalla Dr.ssa Bergamo descrive dal
punto di vista clinico e molecolare un’ampia casistica di
pazienti con carcinoma colorettale sottoposti a resezione
epatica con intento radicale.
I dati presentati suggeriscono come l’incidenza della
mutazione di BRAF sia molto rara in questo setting.
Questo potrebbe essere spiegato dalle note
caratteristiche cliniche che si associano alla mutazione
di BRAF (malattia principalmente linfonodale e
peritoneale). Seppur rara, questa mutazione ha un
pesante impatto prognostico negativo anche in questo
setting.
La mutazione di KRAS sembra influire solo in termini di
sopravvivenza globale e non in termini di relapse free
survival. I risultati presentati al momento mancano delle
analisi mutivariate e non sono presentate analisi che
includano le mutazioni di NRAS e quelle rare di KRAS.
Tuttavia la valutazione dello stato mutazionale di BRAF
dovrebbe essere integrata agli elementi clinici che attualmente sono presi in considerazione quando un paziente
è candidato a resezione epatica. In particolare, in una
prospettiva clinico-pratica, al momento è da prestare
grande attenzione allo staging preoperatorio di questi
pazienti e massima cautela nell’indicazione ad interventi
complessi.
G.I.CANCER
22
G.I.CANCER
Abstract
520
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gi14520
COMMENTO
Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first
disease progression (PD) in patients with metastatic colorectal cancer
(mCRC) previously treated with BEV-based therapy: Outcomes according
to KRAS status and first-line CT backbone in the ML18147 study.
Stefan Kubicka et al.
Scenario
Lo studio Treatment through Multiple Lines (TML ML18147),1 randomizzato in aperto di fase III, ha
valutato l’efficacia della prosecuzione del trattamento con
bevacizumab, cambiando solo il regime chemioterapico
(CT) come trattamento di seconda linea in pazienti con
mCRC dopo progressione di malattia in seguito ad
una prima linea contenente ancora bevacizumab in
combinazione con CT a base di oxaliplatino o irinotecan.
Il materiale per l’analisi molecolare era disponibile per il
75% dei pazienti randomizzati.
Risultati
Sono stati inclusi nell’analisi 616 pazienti. In Tabella 1
vengono schematizzati i risultati relativi ai parametri
valutati.
Tabella 1
Parametri di risposta in funzione
dello stato mutazionale di KRAS
I risultati del trial hanno mostrato un vantaggio in OS
per i soggetti che proseguivano bevacizumab in seconda
linea dopo progressione in seguito ad una prima linea
di trattamento.
KRAS wild-type
Metodi risultati
Metodi
Sono stati arruolati pazienti selezionati che erano
andati incontro a progressione di malattia entro 3 mesi
dall’interruzione del trattamento di prima linea con
bevacizumab, che avevano ricevuto bevacizumab in
prima linea per almeno 3 mesi e che avevano avuto una
PFS di prima linea almeno superiore ai 3 mesi.
I parametri di risposta valutati erano: PFS, OS, ORR e tasso
di controllo della malattia (Disease Control Rate – DCR).
È stato valutato l’effetto della continuazione di
bevacizumab oltre la progressione di malattia in seconda
linea in rapporto allo stato mutazionale di KRAS e al tipo
di CT ricevuta in prima linea.
Tutti (ITT)
Sola CT Bev+CT Sola CT Bev+CT Sola CT Bev+CT
Questo lavoro presenta i risultati di un’analisi esplorativa
degli outcome in base alla CT e allo stato mutazionale
di KRAS.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere in seconda
linea ancora bevacizumab, in combinazione con una
diversa CT di base, oppure a interrompere il bevacizumab
assumendo solo una diversa CT.
KRAS mutato
Irinotecan I linea
N=95
N=94
N=74
N=92 N=236 N=240
OS mediana, mesi
11,4
14,3
8,5
10,0
9,3
10,9*
PFS mediana, mesi
4,6
5.8*
3,8
4,8*
3,8
5,4*
ORR, %
7,4
6,4
2,7
3,3
4,7
5,4
DCR, %
56,8
74,5
50,7
65,3
49,1
66,1
Oxaliplatino I linea N=70
N=57
N=62
N=72 N=174 N=169
OS mediana, mesi
11,0
15,8
10,6
11,6
10,0
12,0
PFS mediana, mesi
4,4
8,1*
4,3
6,1*
4,2
6,2*
ORR, %
2,9
9,1
3,3
4,2
2,9
5,5
DCR, %
65,2
72,7
62,3
75,0
59,9
70,9
*p<0,05 vs sola CT
È risultato evidente come la prosecuzione del trattamento
con bevacizumab+CT in seconda linea dopo progressione
abbia comportato un prolungamento della PFS e della
OS rispetto alla sola CT, indipendentemente dal tipo di
CT utilizzata (a base di irinotecan od oxaliplatino) e dallo
stato mutazionale di KRAS. Anche l’incidenza di eventi
avversi rimaneva simile tra i due gruppi.
G.I.CANCER
23
G.I.CANCER
Abstract
520
Commento
a cura di
Fotios Loupakis
COMMENTO
520
APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA
Con questo lavoro gli Autori dello studio TML sulla
prosecuzione di bevacizumab dopo progressione di
malattia ribadiscono quanto già pubblicato su Annals of
Oncology nel luglio 2013: lo stato mutazionale di KRAS
non influenza il beneficio derivante dal trattamento con
bevacizumab impiegato post-progressione in pazienti
selezionati già trattati con questo farmaco in prima linea.
In questa analisi si cerca di verificare se ci siano differenze
anche in rapporto al tipo di chemioterapia adottata (a
base di irinotecan o oxaliplatino) e, seppur con i limiti
che queste analisi possono avere, non se ne vedono.
Se nei pazienti mutati non vi sono dubbi circa
l’indicazione alla terapia antiangiogenica in seconda
linea, nei soggetti wild-type non si dispone dei dati per
capire se vi sia spazio per l’indicazione al trattamento
con anti-EGFR.
L’unico studio di confronto in letteratura, lo SPIRITT2
(FOLFIRI + bevacizumab vs FOLFIRI + panitumumab),
è un trial di fase II randomizzato, peraltro non ancora
pubblicato, che suggerisce una sostanziale equivalenza
tra i due trattamenti.
Considerazioni ritagliate sul paziente, sulla sua malattia
e storia clinica possono orientare nella scelta del
trattamento, ma certamente vi è grande bisogno di studi
di strategia che chiariscano le posizioni preferibili dei
vari farmaci nella sequenza terapeutica del mCRC.
Bibliografia
1. Bennouna J et al. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37. 2. Hecht JR et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34;
abstr 454).
G.I.CANCER
24
G.I.CANCER
Abstract
521
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gi14521
COMMENTO
Early tumor shrinkage (ETS) and deepness of response (DoR) to predict
progression-free, postprogression, and overall survival: Results from
the phase III TRIBE trial.
Chiara Cremolini et al.
Scenario
Ad oggi non sono disponibili dati circa la correlazione
tra parametri di risposta (RECIST, early tumor shrinkage
e deepness of response) e parametri di sopravvivenza
(PFS, PPS, OS) in pazienti trattati con chemioterapia e
farmaci antiangiogenici.
Lo studio TRIBE (ASCO Annual Meeting 2013), ha
dimostrato che il trattamento in prima linea con
FOLFOXIRI più bevacizumab (bev) migliora la PFS, il
response rate (RECIST), e l’OS rispetto a FOLFIRI più
bevacizumab.
Esperienze recenti hanno mostrato che tanto l’early
tumor shrinkage (ETS) quanto la deepness of response
(DoR) possono permettere la valutazione della risposta e
correlano con la sopravvivenza nel mCRC.
Risultati
Dall’analisi, emerge come i pazienti che rispondono
precocemente hanno migliore PFS (PFS mediana: 12,7
vs 10,0 mesi; HR: 0,66; p<0,0001) (Figura 1), postprogression survival (PPS mediana: 17.1 vs 10,7 mesi;
HR: 0,64; p=0,0005) e OS (OS mediana: 35.8 vs 22.4
mesi HR: 0,54; p<0,0001).
I pazienti con maggiore intensità di risposta rispetto al
valore mediano hanno migliore PFS (PFS mediana: 13,1
vs 9,3 mesi; HR: 0,61; p<0,0001) (Figura 2), PPS (PPS
mediana: 18,4 vs 10,5 mesi; HR: 0,58; p<0,0001) e OS
(OS mediana: 36,8 vs 21,3 mesi; HR: 0,47; p<0,0001).
I dati in termini di deepness of response sono confermati
anche dalle analisi che hanno considerato la risposta
come variabile continua.
Figura 1
Metodi risultati
Correlazione tra ETS e PFS
Metodi
Si tratta di un’analisi post-hoc sui dati di uno studio
randomizzato relativo a 508 pazienti.
Sono stati inoltre analizzati i dati di 484 pazienti
per la deepness of response (DoR), definita come la
variazione relativa nella somma dei diametri maggiori
delle lesioni target in base ai criteri RECIST al momento
della massima risposta, in assenza di nuove lesioni o di
progressione delle lesioni non-target rispetto al basale.
Il valore mediano della DoR è stato utilizzato come cutoff per suddividere i pazienti.
75
PFS (%)
Sono stati analizzati i dati di 443 pazienti per l’early
tumor shrinkage (ETS), definito come almeno una
riduzione del 20% del diametro massimo delle lesioni
target, alla prima rivalutazione. È stato utilizzato come
cut-off per suddividere i pazienti in early-responder vs
non-responder il 20% di riduzione del diametro massimo
delle lesioni target alla prima rivalutazione.
ETS >20% (Progr/N=208/256), mPFS: 12,7 mesi
ETS ≤ 20% (Progr/N=171/187), mPFS: 10,0 mesi
100
HR: 0,66 [0,52-0,79] p<0,0001
50
25
0
0
10
20
30
Mesi
40
50
60
G.I.CANCER
25
G.I.CANCER
Abstract
521
Commento
a cura di
Fotios Loupakis
COMMENTO
521
Figura 2
Correlazione tra DoR e PFS
DoR > mediana* (Progr/N=201/241), mPFS: 13,1 mesi
DoR ≤ mediana* (Progr/N=217/243), mPFS: 9,3 mesi
100
HR: 0,61 [0,49-0,73] p<0,0001
PFS (%)
75
50
25
0
0
*DoR mediana: 38,9%
10
20
30
Mesi
40
50
60
APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA
Il lavoro presentato dalla Dr.ssa Cremolini riveste una
particolare importanza non tanto clinica quanto piuttosto
scientifico-metodologica. Si era infatti velatamente
dubitato negli ultimi tempi che la “risposta” declinata
in varie forme (risposta RECIST tradizionale, risposta
precoce, risposta maggiore o minore secondo i più
svariati cut-off o come variabile continua) potesse avere
una sostanziale importanza, specie quando sono adottati
farmaci antiangiogenici.
In questa analisi è chiaramente dimostrata la correlazione
tra la maggiore attività antitumorale di un trattamento di
prima linea (con FOLFIRI o FOLFOXIRI in associazione
a bevacizumab) e 3 parametri di sopravvivenza: PFS,
post-progression survival e OS. In sostanza, i pazienti
che rispondono prima al trattamento di prima linea
progrediscono più tardi e vivono di più. E tanto maggiore
è l’intensità della risposta tanto più tardi progrediscono e
tanto più a lungo vivono.
G.I.CANCER
26
G.I.CANCER
Abstract
635
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gi14635
COMMENTO
MD Anderson experience with off-study regorafenib in patients with
advanced colorectal cancer.
Diogo Bugano Diniz Gomes et al.
Scenario
Regorafenib è un nuova opzione di trattamento per i
pazienti con mCRC in progressione dopo altri trattamenti.
Non esistono ad oggi dati indipendenti di utilizzo di
regorafenib al di fuori di studi clinici.
Infine l’analisi di safety evidenzia un’incidenza di eventi
avversi di grado 3/4 simile allo studio CORRECT (60%),
la tossicità è risultata inoltre simile nei due gruppi trattati
con diverso dosaggio di farmaco(dose standard vs dose
ridotta; per tutti i confronti p>0,05) (Tabella 1).
Tabella 1
Analisi di Safety:
riduzioni di dose ed eventi avversi
Metodi risultati
Metodi
In questo studio osservazionale sull’impiego di
regorafenib presso l’MD Anderson Cancer Center
(Houston, Texas) sono stati valutati i pazienti di questo
Centro con diagnosi di carcinoma gastrointestinale dal
1 ottobre 2012 e trattati con regorafenib: le informazioni
dalle registrazioni elettroniche sui pazienti sono state
passate in rassegna per elaborare i dati su trattamento,
tossicità e outcome di sopravvivenza.
53 pazienti sono stati trattati al dosaggio raccomandato
standard di 160 mg/die per 21 gg ogni 28.
56 pazienti sono stati trattati al dosaggio di 120 mg/die
per 21 gg ogni 28.
Risultati
Circa l’efficacia, PFS mediana (2,5 mesi) (Figura 1)
e OS mediana (6,6 mesi) (Figura 2) sono apparse
sovrapponibili allo studio registrativo. La OS mediana
è risultata simile nei due gruppi trattati con diverso
dosaggio (dose standard vs dose ridotta).
Dallo studio emerge un 7% di risposte RECIST, che non
erano evidenti nello studio CORRECT (solo 1%).
Tutti i pazienti Dose standard Dose ridotta
n=99
n=45
n=54
≥1 riduzione di dose
42 (42%)
22 (49%)
20 (37%)
≥1 interruzione di dose
48 (48%)
22 (49%)
26 (48%)
Disease progression
62 (62%)
32 (71%)
30 (55%)
Evento avverso
37 (37%)
13 (29%)
24 (45%)
Qualsiasi evento
di grado 3/4
60 (60%)
25 (55%)
35 (65%)
Reazione mani-piedi
29 (29%)
14 (31%)
15 (28%)
8 (8%)
1 (2%)
7 (13%)
Fatigue
18 (18%)
5 (9%)
13 (24%)
Diarrea
3 (3%)
1 (2%)
2 (4%)
Ipertensione
5 (5%)
2 (4%)
3 (5%)
Mucosite
4 (4%)
1 (2%)
3 (5%)
Ragioni per
la discontinuazione
Grado degli eventi avversi
Rash
p=0,05 per tutti i confronti
G.I.CANCER
27
G.I.CANCER
Abstract
635
Commento
a cura di
Fotios Loupakis
COMMENTO
635
Figura 1
PFS in tutti i pazienti valutati
100
PFS mediana = 2,5 mesi (1,4-3,6)
50
25
0
5
10
15
4
0
Mesi
Pazienti a rischio 92
13
Figura 2
OS per dose standard
e dose ridotta di regorafenib
1.00
Dose standard
Dose ridotta
0.75
0.50
Come detto, questo lavoro rappresenta l’esperienza
del gruppo del MD Anderson sull’utilizzo di regorafenib
nella pratica clinica quotidiana.
I dati presentati nel poster sono diversi (riguardano un
numero maggiore di pazienti) rispetto a quelli riportati
inizialmente nell’abstract. I dati di efficacia in termini
di PFS e OS sono abbastanza in linea con quelli dello
studio CORRECT, così come i dati in termini di tossicità.
È interessante notare però come sia registrato un 7% di
risposte RECIST.
75
0
APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA
L’elemento più peculiare del lavoro riguarda peraltro il
dosaggio del farmaco: il 51,3% dei pazienti ha infatti
iniziato il trattamento a dosi ridotte (120 o 80 mg/die) e
non sono state osservate differenze in termini di outcome
rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la dose standard
(160 mg/die). Da notare inoltre che in entrambi i gruppi
c’è una simile percentuale di pazienti in cui è stato
necessario ridurre, interrompere o discontinuare il farmaco.
Il lavoro lascia ipotizzare che il dosaggio ottimale di
regorafenib debba essere studiato più approfonditamente,
un dosaggio ridotto del 25% non influenza l’efficacia
del trattamento ma non sembra nemmeno ridurre
particolarmente l’incidenza di tossicità.
0.25
0.00
0
5
10
15
4
11
0
0
Mesi
Pazienti a rischio 56
53
24
27
G.I.CANCER
28
G.I.CANCER
Abstract
386
link agli abstract
www.oncoscanner.it/gi14386
COMMENTO
Regular aspirin (ASA) use and survival in patients
with PIK3CA-mutated metastatic colorectal cancer (CRC).
Nishi Kothar et al.
Scenario
Figura 1
Il pathway PIK3CA gioca un ruolo importante nel
processo di carcinogenesi. Mutazioni di questa via sono
state osservate in circa il 50% dei carcinomi colorettali
(CRC).
Metodi dello studio
1.019 pazienti con CRC
dal Royal Melbourne
Hospital
e dai Western Hospitals
(diagnosticati tra il 1996
e il 2009)
Evidenze cliniche1 hanno dimostrato che l’acido
acetilsalicilico (ASA) ad alte dosi è efficace nel ridurre
l’incidenza a lungo termine del CRC, sebbene gli eventi
avversi ne limitino l’impiego per lunghi periodi.
Sequenziamento
con metodo Sanger
degli esoni 9 e 20
Rothwell e colleghi hanno studiato l’effetto dell’ASA sul
rischio di sviluppare CRC con analisi combinate dei dati
raccolti da 5 trial randomizzati seguiti per oltre 20 anni
su oltre 14.000 pazienti, osservando un calo del 24%
dell’incidenza di CRC e del 35% della mortalità a esso
correlata in soggetti che assumevano 75 mg/die di ASA.
Identificati
112 pazienti con
mutazione PIK3CA
Altri studi recenti2,3 hanno messo in correlazione l’impiego
di ASA con la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e
globale (OS), facendo ipotizzare che l’uso regolare di
questo farmaco possa essere efficace nel prolungare i
parametri di DFS e OS nel trattamento adiuvante del
CRC PIK3CA mutato.
Poiché però queste indagini avevano coinvolto soltanto
un piccolo gruppo di pazienti (n=15) con malattia
metastatica alla diagnosi, un team di ricercatori ha
voluto valutare l’associazione tra impiego regolare di
ASA e sopravvivenza anche in questa tipologia di malati
e lo ha fatto utilizzando i dati raccolti presso due grandi
Centri ospedalieri: il Moffitt Cancer Center in Florida e il
Royal Melbourne Hospital in Australia.
Metodi risultati
Metodi
È stata condotta un’analisi retrospettiva su 187 pazienti con
CRC e mutazione PI3KCA (Figura 1). Le analisi sono state
condotte impiegando il modello di regressione di Cox.
468 pazienti con CRC
dal Moffitt Cancer Center
(diagnosticati tra il 1998
e il 2010)
Sequenziamento di esoni
target impiegando
la tecnologia Illumina NGS
Identificati
73 pazienti con
mutazione PIK3CA
185 mutazioni PIK3CA
Lo scopo dello studio era valutare la correlazione tra
sopravvivenza, nello specifico sopravvivenza globale
(OS) e sopravvivenza libera da malattia (DFS), e impiego
di ASA. Da notare che i soggetti che assumono ASA
presentano più facilmente comorbilità mediche come
patologie cardiache e ictus, che possono contribuire a
un peggioramento della sopravvivenza globale per cui
si è valutata anche la correlazione con la sopravvivenza
legata alla patologia oncologica.
Per quanto riguarda le caratteristiche della popolazione
arruolata, l’età media dei pazienti era di 72 anni, 49
soggetti assumevano ASA regolarmente (probabilmente
prescritta per la presenza di comorbilità cardiovascolari)
e 136 non la impiegavano. 47 pazienti (25%) presentavano malattia metastatica alla diagnosi.
G.I.CANCER
29
G.I.CANCER
Abstract
386
COMMENTO
386
Risultati
Per quanto riguarda la correlazione tra impiego di
ASA e sopravvivenza globale, diversamente da quanto
pubblicato in studi precedenti, l’assunzione regolare di
ASA non ha comportato alcun miglioramento significativo
della OS in tutti i pazienti (n=185) indipendentemente
dallo stadio di malattia, (HR 0,96; p=0,86) (Figura 2)
anche se c’è stato un trend di miglioramento della
sopravvivenza legata alla sola malattia oncologica
(HR 0,60; p=0,14) (Figura 3).
Figura 2
Figura 3
Correlazione tra sopravvivenza legata
alla malattia oncologica e impiego di ASA
Correlazione tra sopravvivenza globale
e impiego di ASA (tutti gli stadi di malattia)
ASA (n=49)
No ASA (n=136)
ASA (n=49)
No ASA (n=136)
100
Sopravvivenza (%)
Sopravvivenza (%)
100
50
50
HR 0,96 (0,59, 1,57); p=0,86
0
0
50
100
150
Sopravvivenza globale (mesi)
HR 0,60 (0,34, 1,16); p=0,14
0
200
0
50
100
150
Sopravvivenza libera da malattia (mesi)
200
G.I.CANCER
30
G.I.CANCER
Abstract
386
COMMENTO
386
Analogamente, in relazione alla sopravvivenza libera da
malattia, l’analisi condotta nei pazienti di stadio II (N=66)
o III (N= 67) non ha mostrato alcun miglioramento
significativo della DFS (Figura 4).
Anche nei pazienti di stadio IV (N=44), l’uso regolare di
ASA sembrerebbe essere associato a un miglioramento
della sopravvivenza globale al limite della significatività
(HR 0,40; p=0,06) (Figura 4).
Figura 4
Correlazione tra DFS o OS e impiego di ASA in relazione allo stadio di malattia
ASA (n=16)
No ASA (n=50)
ASA (n=22)
No ASA (n=45)
Sopravvivenza (%)
100
50
50
HR 1,34 (0,22, 5,81); p=0,67
0
0
50
HR 0,85 (0,30, 2,40); p=0,76
100
150
Sopravvivenza globale (mesi)
0
200
0
20
40
60
Sopravvivenza globale (mesi)
80
ASA (n=9)
No ASA (n=35)
100
Sopravvivenza (%)
Sopravvivenza (%)
100
50
HR 0,40 (0,21, 1,00); p=0,06
0
0
50
100
Sopravvivenza globale (mesi)
150
G.I.CANCER
31
G.I.CANCER
100
Abstract
386
Commento
a cura di
Fotios Loupakis
COMMENTO
386
APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA
Il lavoro illustrato durante la sessione orale presenta una
sostanziale discrepanza tra i dati contenuti nell’abstract
e quanto esposto durante la presentazione definitiva,
fornendo una descrizione piuttosto approssimativa della
ricerca retrospettiva effettuata e può pertanto risultare
essenzialmente fuorviante.
Sulla scorta di altri risultati in fase adiuvante, secondo
cui l’aspirina potrebbe aumentare la sopravvivenza
di pazienti affetti da tumore CRC PIK3CA mutato, gli
autori hanno tentato un’analisi esplorativa nella fase
metastatica. Sono stati identificati 44 pazienti metastatici
con tumore PI3KCA mutato di cui 9 avrebbero assunto
aspirina e 35 no. Non si è registrato alcun vantaggio
significativo in favore di ASA nei pazienti al IV stadio
(HR 0,40; p=0,06) con valori riportati nell’abstract diversi
da quelli discussi durante la presentazione, che peraltro
non ha fatto alcun cenno alla durata o al dosaggio del
trattamento con ASA assunto dai pazienti.
Allo stato attuale delle conoscenze, pertanto, il razionale
biologico dell’impatto dell’impiego di ASA come terapia
in fase adiuvante o avanzata – diversamente da quanto
avviene in chemioprevenzione – rimane piuttosto debole.
Bibliografia
1. Rothwell PM et al. Long-term effect of aspirin on
colorectal cancer incidence and mortality: 20-year
follow-up of five randomised trials. Lancet. 2010
Nov 20;376(9754):1741-50. doi: 10.1016/S01406736(10)61543-7. Epub 2010 Oct 21.
2. Liao X et al. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation,
and colorectal-cancer survival. N Engl J Med. 2012
Oct 25;367(17):1596-606. doi: 10.1056/NEJMoa
1207756.
3. Domingo E et al. Evaluation of PIK3CA mutation
as a predictor of benefit from nonsteroidal antiinflammatory drug therapy in colorectal cancer. J Clin
Oncol. 2013 Dec 1;31(34):4297-305. doi: 10.1200/
JCO.2013.50.0322. Epub 2013 Sep 23.
La qualità della presentazione è stata così scarsa da
far dubitare anche delle altre considerazioni fatte
relativamente al gruppo di 131 pazienti nel II e III stadio
di malattia, in cui non si è registrato alcun vantaggio,
contrariamente a quanto riportato in altri studi.
G.I.CANCER
32
G.I.CANCER
G.I.CANCER
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Gastrointestinal Cancers Symposium ASCO
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Iniziativa realizzata
con il contributo educazionale di
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