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AreaPediatrica | Vol. 14 | n. 4 | ottobre-dicembre 2013
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Caso clinico Titolo articolo anche lungo
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]
L’anemia ferrocarenziale in età pediatrica:
approccio diagnostico e terapeutico
Metabolismo del ferro
I
l ferro è un oligoelemento essenziale per l’organismo, necessario per la sintesi dell’emoglobina, della
mioglobina muscolare e per l’attività di numerosi enzimi
cellulari. Il fabbisogno giornaliero è di 8-11 mg tra 6-12
mesi, di 6-9 mg tra 1-3 anni, di 6-10 mg tra 4-8 anni, di
8-11mg tra 11-13 anni, di 12 mg per gli adolescenti e le
adolescenti non mestruate, di 18 mg per le adolescenti
mestruate.1 L’omeostasi sistemica del ferro viene realizzata mediante il controllo dell’assorbimento attraverso
gli enterociti (duodenali e della porzione superiore del
digiuno), delle vie di accesso del ferro nel plasma ed infine
il suo rilascio per l’attività eritropoietica dai macrofagi del
sistema reticolo-endoteliale e dai depositi (soprattutto
presenti nel fegato). Il ferro non emico è assorbito in
forma bivalente (ferroso). Il ferro trivalente della dieta
e farmacologico per essere assorbito
Roberto Miniero1
è ridotto a bivalente da una ferroTeresa
Rita
reduttasi presente sulla membrana
Dolceamore2
degli enterociti. L’assorbimento è cirMartino Barretta2
Giampaolo De Luca2
ca del 10%. Il ferro emico (di origine
Francesco Zurlo1
animale, da carne e pesce) è assorbito
Emilia Parodi3
(in percentuale maggiore) “direttaRaffaela Mazzone4
Paola Saracco5
mente” con un meccanismo peraltro
non ancora del tutto chiarito. I trasportatori cellulari del
ferro a livello intestinale sono la DMT1 (Divalent Metal
Transporter), posta sulla membrana luminale, e coinvolta nell’uptake di ferro dal lume intestinale e pertanto influenzata dai livelli di ferro contenuto nel lume, la
ferroportina (FPN1) e la efestina, che sono proteine di
membrana basolaterali che esportano ferro dall’enterocita
nella circolazione sanguigna e sono influenzate da stimoli
sistemici. Dopo l’assorbimento il ferro può accumularsi
come ferritina ed emosiderina, proteine di deposito o
essere rilasciato nel circolo portale e subito legato ad una
proteina di trasporto, la transferrina. Il complesso ferrotransferrina si lega ad uno specifico recettore posto sulle
cellule del midollo eritropoietico e viene “internalizzato”.
Il ferro viene staccato dal complesso e utilizzato per la
sintesi dell’emoglobina mentre la transferrina ritorna in
circolo. Nei macrofagi del sistema reticolo- endoteliale è
immagazzinato anche il ferro derivato dai globuli rossi
senescenti al termine del loro ciclo vitale e che rappresenta
la maggior parte del ferro normalmente (ri)-utilizzato
per l’eritropoiesi. Il “regolatore” chiave dell’assorbimento
del ferro intestinale e della sua dismissione dal reticoloendotelio è un peptide di origine epatica, la epcidina.
Quando – in presenza di una carenza marziale – le richieste per l’eritropoiesi aumentano, la sua produzione si
riduce ed il ferro è prontamente assorbito dall’intestino
o rilasciato dai depositi per supportare le richieste midollari. Quando invece i depositi di ferro sono repleti, i
livelli di epcidina aumentano e l’assorbimento del ferro si
¹ Cattedra di Pediatria, Università Magna Græcia,
Catanzaro
² Pediatra di Famiglia, Regione Calabria
³ SC Pediatria e Neonatologia, AO Ordine Mauriziano,
Torino
4
Dipartimento di Diagnostica, AOU Città della Salute
e della Scienza, Torino
5
Dipartimento di Scienze Pediatriche, AOU Città
della Salute e della Scienza, Torino
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L
a carenza di ferro rappresenta il più comune disordine nutrizionale a livello mondiale. È
stimato che nei Paesi in via di sviluppo interessi i
due terzi dei bambini e che almeno il 30% di essi presenti
una anemia sideropenica. Nei Paesi a tenore di vita occidentale l’anemia ferro-carenziale è la forma più frequente
di anemia in età pediatrica (prevalenza intorno al 5%) con
due picchi rispettivamente tra il primo e terzo anno di
vita ed alla pubertà.1-4 Nella Tabella 1 sono riportate le
cause più frequenti nel bambino.
87
La carenza di ferro rappresenta il più comune disordine nutrizionale a livello mondiale.
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L’anemia ferrocarenziale in età pediatrica: approccio diagnostico e terapeutico
Tab.1 Principali cause di carenza marziale in età pediatrica (1-13)
Diminuite riserve alla nascita – (prematurità, gemellarità, trasfusioni intrauterine feto-fetale e feto-materna, exanguino-trasfusione alla nascita, grave anemia
sideropenica della madre).
Inadeguato apporto – Svezzamento tardivo e/o dieta incongrua.
Ridotto assorbimento – Malattia celiaca ed altre patologie con malassorbimento (MICI), ampie resezioni intestinali, uso di antiacidi ed inibitori di pompa protonica
infezione da Helicobacter pylori, parassitosi intestinali (rare in Europa), obesità.
Aumentato fabbisogno – Condizioni di rapido accrescimento staturo-ponderale quali basso peso alla nascita, prematurità ed adolescenza, cardiopatie cianotizzanti.
Perdite croniche di sangue – Gastrointestinali: intolleranza proteine latte vaccino, utilizzo del latte vaccino nei primi 12 mesi di vita o consumo superiore ai 500cc
al giorno nei bambini più grandi, diverticolo di Meckel, ernia iatale, varici esofagee, MICI, polipi ed emorroidi, parassitosi intestinali, uso prolungato di aspirina,
cortisonici, fans. Apparato genito-urinario: mestruazioni abbondanti e/o frequenti, infezioni urinarie croniche con ematuria, tumori renali. Altre sedi: epistassi
frequenti, numerosi prelievi di sangue a scopo diagnostico (nel neonato, soprattutto se immaturo, e nel piccolo lattante), anomalie vascolari (artero-venose).
Forme ereditarie – Deficit di DMT1, deficit di transferrina e le anemie ferro carenti refrattarie (IRIDA).
Malattie polmonari croniche – Emosiderosi polmonare, fibrosi cistica, displasie broncopolmonari.
riduce. Poiché l’espressione di epcidina è anche mediata
dalla interleuchina-6 la sua sintesi aumenta in seguito a
stimoli infiammatori. In questo caso il ferro contenuto nel
sistema reticolo-endoteliale non è più rilasciato e non è
reso quindi disponibile per l’eritrone.2,3
La clinica
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88
L
a carenza marziale di lieve entità, non assosociata in genere ad anemia, decorre per lo più asintomatica o può manifestarsi solamente con una scarsa
tolleranza all’esercizio fisico. Con l’aggravarsi del deficit
di ferro l’astenia diviene rilevante, da attribuire soprattutto
alla ridotta quantità di mioglobina e di enzimi responsabili della fosforilazione ossidativa a livello muscolare. Quando compare l’anemia il sintomo oggettivo più
significativo è il pallore anitterico delle mucose e della
cute. Nel 10-15% dei casi può essere presente una modesta splenomegalia secondaria ad una aumentata emolisi
(rigidità della membrana eritrocitaria e deficit dei sistemi
di protezione antiossidante). Poiché la riduzione dell’emoglobina circolante (Hb) è lenta e graduale, il bambino
riesce a compensare la scarsa ossigenazione tissutale e a
raggiungere livelli di Hb anche significativamente bassi
(7g/dl) senza manifestazioni cliniche di particolare rilievo,
ad eccezione di una moderata tachicardia e tachipnea.
Questo è da ricondursi soprattutto ad un aumento della
2-3-DPG a livello del globulo rosso che determinando
uno spostamento a destra della curva di dissociazione
dell’emoglobina consente un maggior rilascio di ossigeno
ai tessuti. Nel bambino molto anemico sovente si ascolta
un soffio cardiaco precordiale.2-4 Poiché il ferro svolge un
ruolo fondamentale in numerosi processi metabolici in
differenti tessuti, la sua carenza si riflette non solo sull’eritropoiesi ma può avere anche effetti a livello sistemico1-3,5.
Il bambino in età prescolare può manifestare inappetenza, scarsa voglia di giocare, irritabilità; nel bambino
più grande possono essere presenti astenia, svogliatezza,
cefalea e ridotta performance scolastica.1-4 È riportata una
associazione tra carenza marziale cronica e compromissione del sistema nervoso centrale, con deficit intellettivi,
dell’attenzione, della memoria, dell’ apprendimento, della
motricità fine e della fluidità verbale; è stato segnalato
come persistenti ridotti livelli di Hb (<10g/dl) e di ferro
possano incidere negativamente sul bambino affetto da
sindrome da iperattività (ADHD) peggiorando i disturbi
dell’attenzione e la performance cognitiva. I bambini con
carenza marziale avrebbero anche un maggiore rischio di
sviluppare stroke, ipertensione endocranica idiopatica,
pseudo tumor cerebri, disturbi del sonno, spasmi affettivi e
crisi convulsive febbrili.1-7 Il meccanismo alla base della
compromissione delle funzioni nervose non è del tutto
chiarito; è stato ipotizzato che la carenza marziale possa
determinare possibili alterazioni a livello dei neurotrasmettitori, deficit di mono-amino-ossidasi ferro dipendenti e difetti di mielinizzazione.1-4,14-17 La carenza di
ferro e lo stato anemico cronico possono causare glossite,
disfagia, riduzione dell’acidità gastrica, distrofia ungueale,
amenorrea, rallentamento della crescita e maggior suscettibilità alle infezioni. Nelle forme severe (difficilmente
osservabile nel nostro contesto sociale) si può osservare
Le cause più frequenti di carenza marziale sono
le diminuite riserve di ferro alla nascita, la ridotta assunzione
e/o il ridotto assorbimento, le perdite ematiche.
Tutto su
picacismo (ingestione di sostanze non nutritive) e/o la
geofagia (ingestione di terra o fango)1-4.
L’anemia ferrocarenziale in età pediatrica: approccio diagnostico e terapeutico
Tab. 2 Parametri ematologici e biochimici indicativi per la diagnosi di
carenza marziale e di anemia sideropenica
Riduzione del numero di GR e dell’Ht rispetto ai valori di riferimento per età.
Riduzione del MCV,del MCH e del MCHC rispetto ai valori di riferimento per età.
Striscio di sangue periferico: emazie ipocromiche con tendenza alla microcitosi.
Parametri ematochimici
Sideremia. La sideremia valuta il ferro circolante e si riduce significativamente (<50μg/dl) solo quando i depositi
di ferro sono quasi depleti, ma prima che si modifichi
l’Hb. Ha una modesta specificità in quanto diminuisce
in corso di processi flogistici acuti e cronici e varia con
ritmo circadiano (minore nelle ore pomeridiane).
Tranferrinemia. La transferrina è la proteina deputata
al trasporto del ferro. Questa funzione può anche essere espressa come capacità totale legante il ferro (μg/dl TIBC)
che si calcola moltiplicando il valore della transferrinemia x 1,25. La sua sintesi diminuisce quando i depositi di
ferro aumentano ed aumenta se diminuiscono. Si riduce
anche in corso di processi infiammatori ed infettivi, nelle
epatopatie gravi, nelle neoplasie, nella sindrome nefrosica
e nella malnutrizione; aumenta in corso di terapia con
contraccettivi orali.
Indice saturazione della transferrina (IS). Valuta
il rapporto tra sideremia e transferrinemia (sideremia/tran-
Aumento dell’ RDW > 15% .
Diminuzione della sideremia <30μ/dl.
Aumento della transferrinemia totale (o espressa come TIBC) > 350 mg/dl.
Diminuzione dell’indice di saturazione della transferrina IS <16%.
Diminuzione della ferritinemia < 12-15 ng/ml. ( 30-40 in caso di PCR alterata).
sferrinemia x 1,25): se inferiore al 16% risulta essere un parametro molto sensibile e specifico della carenza marziale.
Ferritinemia. La ferritina sierica correla con i depositi
di ferro ed è quindi un parametro altamente sensibile
per la carenza marziale. Una diminuzione al di sotto di
12-15ng/ml è specifica per deplezione marziale. Aumenta
in corso di flogosi e nelle infezioni, situazioni in cui si
comporta come una proteina di fase acuta. Pertanto in
queste condizioni cliniche occorre valutare contemporaneamente alla ferritinemia anche la proteina-C reattiva
(PCR). In presenza di una PCR aumentata il cut-off della
ferritinemia per la diagnosi di una carenza marziale è
innalzato a 30-40 ng/ml, con una predittività superiore al
90%. Valori significativamente elevati di ferritina sierica
si riscontrano nell’emocromatosi, nelle neoplasie, nelle
epatopatie, e pertanto in queste condizioni la sua valutazione perde ogni valore diagnostico per la carenza marziale.28-30 Per una corretta valutazione dell’assetto marziale è
sempre necessaria la determinazione contemporanea dei
tre parametri (sideremia, transferrinemia e ferritinemia).
Infatti, se considerati isolatamente, essendo influenzati da
fattori esterni, soprattutto infiammatori/infettivi, non solo
possono essere poco specifici e sensibili per la diagnosi di
carenza di ferro, ma addirittura fuorvianti.
Recettore solubile della transferrina (sTR).
Aumenta specificatamente nella carenza di ferro. La sua
concentrazione non è influenzata da processi infiammatori e/o infettivi per cui risulta molto utile nei pazienti
pediatrici che spesso presentano processi infiammatori
intercorrenti. La metodica per il suo dosaggio necessita
ancora di standardizzazione e non è non disponibile in
tutti i laboratori.31
Protoporfirina libera eritrocitaria (FEP). È aumentata nella anemia ferrocarenziale ma è parametro
poco utilizzato per la bassa specificità. Un aumento si
può osservare, infatti, anche nelle forme infiammatorie,
infettive e tumorali.2-4
89
L’
anemia (livello di emoglobina circolante
(Hb) circolante <-2DS rispetto ai valori normali
per età e sesso) è caratterizzata da ipocromia e, in minor
misura, da microcitosi delle emazie. I parametri eritrocitari “tradizionali” quali l’MCV (che valuta il volume
globulare medio), l’MCH e l’MCHC (che caratterizzano rispettivamente l’ipocromia e la macrocitosi) risultano ridotti, mentre l’RDW, che misura l’ampiezza
della distribuzione del volume delle emazie (anisocitosi)
è aumentato2-4 (Tab. 2).
La valutazione dei reticolociti non è indicativa in
quanto possono essere normali, diminuiti o, raramente,
modestamente aumentati2-4. I nuovi parametri eritrocitari
e reticolocitari forniti dai moderni analizzatori cellulari
sono invece più sensibili e specifici per la diagnosi di
anemia ferrocarenziale: una percentuale di cellule ipocromiche (emazie con concentrazione di Hb<28 g/dl)
superiore al 5-10%, un ridotto rapporto tra cellule microcitiche ed ipocromiche (inferiore ad 1) e un valore di
CHr (contenuto emoglobinico dei reticolociti) inferiore
a 27,5 pg risultano altamente predittivi.1-4,24-27
Diminuzione del CHr <27,5 pg.
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Parametri ematologici
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L’anemia ferrocarenziale in età pediatrica: approccio diagnostico e terapeutico
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Il trattamento di scelta è rappresentato dalla somministrazione
di sali di ferro (bivalente in prima istanza) per os
alla dose di 3-6 mg/kg/die e va prolungato per almeno 3 mesi
dopo la normalizzazione dei livelli di Hb.
I parametri eritrocitari hanno buona sensibilità ma
risultano poco specifici per l’anemia ferro-carenziale nella
diagnostica differenziale con le altre anemie microciticheipocromiche, quali le α e β thalassemie eterozigoti e quelle
delle patologie infiammatorie croniche caratterizzate da
“deficit funzionale del ferro”. I criteri a cui riferirsi per distinguere le varie forme sono riportati nella Tab.3. Queste
condizioni possono anche coesistere nello stesso paziente
ed in tal caso la diagnostica può risultare difficile in
quanto i parametri di laboratorio presentano delle sovrapposizioni. È rilevante inoltre ricordare come la carenza di
ferro interferisca anche sulla produzione delle δ catene
dell’emoglobina A2 riducendone la sintesi. In caso di associazione tra deficit di ferro e β-thalassemia eterozigote
può quindi venire a mancare l’aumento dell’HbA2 oltre
il 3,5%, patognomonico della thalassemia, rendendone
impossibile la conferma diagnostica. In queste circostanze
il trattamento con ferro risulta anche utile per “smascherare” la coesistenza della β-thalassemia: risolta la carenza
marziale si osserverà, infatti, l’aumento dell’HbA2.
Una attenta anamnesi familiare e personale ed il
quadro clinico possono fornire elementi importanti per
indirizzare verso una diagnosi corretta. Nei rari casi in
cui i dati di laboratorio non siano in grado di definire
con certezza la presenza di una carenza marziale per
l’interferenza di “fattori confondenti” quali processi
infiammatori, infezioni e neoplasie, può prendersi in
considerazione un breve trattamento con ferro per una
diagnosi ex juvantibus.
Il trattamento
L’
obiettivo del trattamento dell’anemia sideropenica è quello di fornire un quantitativo di ferro
adeguato per normalizzare i livelli di emoglobina e per
ricostituire le scorte di ferro nei depositi. Il trattamento
si basa su due cardini:
1) identificazione e rimozione delle cause della carenza marziale (Tabella 1);
2) terapia farmacologica con ferro.
Il ferro può essere somministrato per via orale e per via
parenterale. La via orale rappresenta la modalità di scelta.
Il ferro elementare può essere somministrato sotto forma
di sale ferroso (che rappresenta il gold standard della terapia) o ferrico. L’assorbimento non supera il 20-40% della
dose somministrata e varia in base al tipo di sale (migliore
per i ferrosi rispetto ai ferrici che devono essere ridotti a
bivalenti per essere assorbiti), alla presenza di cibo nello
stomaco (a digiuno l’assorbito è superiore del 20-30%), e
al grado di anemia (più è grave maggiore è l’assorbimento). Alcune sostanze contenute negli alimenti (soprattutto
fitati, tannati, fosfati) riducono l’assorbimento del ferro
inorganico, mentre il citrato e l’ascorbato lo facilitano. Il
ferro bivalente è commercializzato in diverse formulazioni: solfato, fumarato, gluconato, pidolato, bisglicinato chelato e liposomiale. Il dosaggio consigliato è di 3-6 mg/kg/
die di ferro elementare in 2-3 somministrazioni (60-120
mg/die nei soggetti adolescenti).1-4,32,33 Il dosaggio totale
giornaliero potrebbe esser somministrato in una singola
somministrazione serale, in quanto la ridotta motilità
intestinale durante il sonno faciliterebbe l’assorbimento
del ferro e ridurrebbe gli effetti collaterali.4-33 Recenti
osservazioni indicherebbero 2 mg/kg/die di solfato ferroso come dose sufficiente. 27 Per quanto riguarda il ferro
bisglicinato chelato ed il liposomiale sarebbero sufficienti
dosi pari ad un terzo-un quarto di quella utilizzata normalmente per il solfato ferroso.36-39 Al momento della
stesura di questo articolo non risulta più commercializzato in Italia alcun prodotto di solfato ferroso in gocce
per uso pediatrico. La somministrazione, soprattutto dei
sali ferrosi, può provocare disturbi a livello gastroenterico (epigastralgia, nausea, vomito, stipsi, diarrea, dolori
addominali); in questi casi è consigliata somministrazione
in dose unica serale o la riduzione della dose giornaliera
prima di effettuare un tentativo terapeutico con un altro
sale ferroso o formulazioni ferriche. Il ferro bisglicinato
chelato ed il ferro liposomiale risultano in genere molto
ben tollerati.36-39 La risposta alla terapia è documentabile
precocemente da un aumento dei reticolociti e del CHr
(48-96 ore dopo l’inizio della terapia). Per osservare un
incremento di emoglobina di circa 1 grammo è necessario
Tutto su
commercio contenendo alcool benzilico non può tuttavia
essere somministrato ai bambini con meno di tre anni
per il rischio di crisi convulsive. Il ferro saccarato presenta
ancora minor rischio reazioni anafilattiche (0,002%) e
può essere utilizzato anche nei bambini più piccoli, ma
è più costoso del gluconato. Da poco è stato introdotto
in Italia un preparato a base di ferro carbossimaltoso, ma
manca ancora esperienza consolidata in campo pediatrico.
Sono in via di registrazione anche in Europa (già approvati negli usa dalla FDA) nuovi sali per uso endovenoso
quali il ferro destrano a basso peso molecolare ed il ferro
polimaltoso che risulterebbero molto ben tollerati.41,42
La somministrazione del ferro endovena deve in ogni
caso essere effettuata con estrema cautela ed in condizioni cliniche di assoluta necessità. Una recente circolare
dell’European Medical Agency EMA-AIFA (ottobre
2013) sottolinea come i medicinali contenenti ferro per
via endovenosa devono essere somministrati solo quando è immediatamente disponibile personale in grado di
valutare e gestire reazioni anafilattiche o anafilattoidi e
attrezzature per la rianimazione43. La quantità totale di
ferro ev può essere calcolata in base alla seguente formula:
peso (kg) x volemia (80 ml/kg) x 3,4* x ( Hb normale
per età - Hb del paziente) x 1,5** (* 1 g di Hb lega 3,4
mg di ferro; **correzione per ricostituire le scorte). La
dose totale deve essere suddivisa in più somministrazioni
(inizialmente ogni 2-3 giorni poi ogni 1-2 settimane) da
eseguire in fleboclisi lenta (1-4 ore); la singola dose non
deve superare i 5 mg/kg. L’anemia sideropenica anche di
grado severo non costituisce di per sé una indicazione alla
terapia trasfusionale; la trasfusione di emazie concentrate
deve essere riservata ai rari casi in cui livelli emoglobinici
molto bassi si associno a compromissione delle funzioni
cardiocircolatorie2-4
.
Tab. 3 Interpretazione degli indici eritrocitari e della biochimica del ferro nella diagnosi differenziale della carenza di ferro
Anemia ferro-carenziale
a o b thalassemia eterozigote
Infezioni malattie croniche
Globuli rossi
Indici



MCV


Normale
MCH



RDW

Normale
Normale
Sideremia

Normale

Transferrinemia TBIC

Normale

IS

Normale / 
Normale
Ferritinemia

Normale / 
 / Normale / 
FEP

Normale

rTF


Normale
Confermata dalla risposta
dopo terapia con ferro
Confermata
dagli studi sull’Hb A
VES e PCR
Altro
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attendere almeno due-quattro settimane dall’inizio del
trattamento. Nella pratica clinica – per non sottoporre i
bambini a prelievi di sangue troppo ravvicinati – in genere
non si eseguono controlli prima di un mese di trattamento.2-4 Peraltro già dopo le prime giornate di terapia si può
osservare un miglioramento della cenestesi come effetto
della riattivazione di circuiti enzimatici endocellulari contenenti ferro. Ottenuta la normalizzazione dei parametri
ematologici ed ematochimici la terapia deve essere proseguita per almeno altri 2-3 mesi per ripristinare anche
i depositi e i non rari effetti collaterali, rendono spesso
difficile l’aderenza alla prescrizione. Una comunicazione
specifica ed efficace con i pazienti (adolescenti soprattutto) e la famiglia risulta fondamentale per garantire
buoni risultati. La mancata risposta alla terapia impone
una attenta rivalutazione della compliance al trattamento:
dose giornaliera e timing della somministrazione, tipo
di ferro somministrato, durata della terapia, presenza di
patologie infiammatorie o infettive croniche (che determinando il sequestro del ferro somministrato nel sistema reticoloendoteliale non lo rendono disponibile per
l’eritropoiesi), di malassorbimento intestinale, di perdite
di sangue, carenza concomitante di Acido folico e/o di
vitamina B12.2-4,28-34 La somministrazione di ferro per via
parenterale deve essere limitata alle forme secondarie a
malassorbimento ed a soggetti con anemia severa e scarsa
compliance al trattamento orale.40-42 In Italia non sono
commercializzati prodotti per la somministrazione per
via intramuscolare. Per quanto concerne la somministrazione per via endovenosa il ferro destrano ad alto peso
molecolare che presenta un elevato rischio di reazioni
anafilattiche fatali (0,6%) non è più disponibile in Italia.
Il ferro gluconato ha un rischio di reazioni anafilattiche
dello 0,04% ed è quello più utilizzato. Il preparato in
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