Teatro Aleksandrinskij

1
April 2012
Prevalenza della Fibrillazione Atriale in Italia
(Nei soggetti di età > 15 anni assistiti da MMG)
3
The ISAF Study
2,4
2,5
2,1
2,04
2
1,7
1,8
1,5
1
0,5
0
Totale
Nord
Centro
Sud
Isole
Zoni-Berisso M et al. Am J Cardiol 2013;111:705-711
April 2012
April 2012
European Heart Journal (2013) 34, 2746-2751
April 2012
Fibrillazione atriale e rischio di ictus ischemico
Incidence/year
Overall ischemic stroke
4.5%
Disabling stroke
2.5%
(%)
7%
Stroke + TIA
Stroke + TIA + silent cerebral infarction *
> 7%
* detected at MRI and/or CT scan
Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994;154:1449-1457.
April 2012
Non-valvular atrial fibrillation
(50%)
Other less common sources
(PFO, ASA, aortic debris,
etc.) (15%)
Prosthetic heart valves
(5%)
Valvular heart disease
(10%)
Acute MI
(10%)
LV thrombus
(10%)
Cerebral Embolism Task Force. Arch Neurol 1986;43:71-84
April 2012
April 2012
Auricola sinistra
April 2012
April 2012
Linee Guida 2012
European Society of Cardiology
Raccomandazioni
Classe
Livello
La terapia antitrombotica per la prevenzione del tromboembolismo è
raccomandata per tutti i pazienti con FA, eccetto quelli (maschi e
femmine) a basso rischio (età <65 anni e FA isolata), o che presentano
controindicazioni
I
A
La scelta della terapia antitrombotica deve essere basata sulla
valutazione del rischio assoluto di ictus/tromboembolismo,
sanguinamento e beneficio clinico netto per ogni singolo paziente
I
A
Il CHA2DS2-VASc score è raccomandato come mezzo di
valutazione del rischio di ictus per la FA non valvolare
I
A
Nei pazienti con CHA2DS2-VASc score di 0 (cioè età <65 anni con FA
isolata) a basso rischio, con nessun fattore di rischio, nessuna terapia
antitrombotica è raccomandata
I
B
Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747
April 2012
Rischio tromboembolico – scale di valutazione
CHA2DS2-VASc
CHADS2
Il punteggio CHA2DS2-Vasc è
raccomandato
per
la
valutazione del rischio di
ictus
in
pazienti
con
fibrillazione
atriale
non
valvolare (Classe I, grado di
evidenza A)
Stroke Risk Factor
Score
Stroke Risk Factor
Score
Congestive Heart
1
1
Hypertension
1
Age (> 75 years)
1
Age (> 75 years)
2
Diabetes
1
Diabetes
1
Prior Stroke / TIA
2
Prior Stroke / TIA /
thrombo-embolism
2
Max Score
6
Vascular Disease1
1
Age 65-74
1
Sex Category (female)
1
Max Score
9
Congestive Heart
1
Hypertension
Failure
Failure / LV Dysfunction
1) Pregresso infarto miocardico, arteriopatia periferica, placca aortica
ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation. Camm et al., - European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747
April 2012
April 2012
Distribuzione del rischio CHA2DS2-Vasc
Coorte di 73538 pazienti con Fibrillazione atriale non valvolare1
91,6% dei pazienti → CHA2DS2-Vasc ≥1
79,,6% dei pazienti → CHA2DS2-Vasc ≥2
1. Coorte di pazienti danesi ammessi in ospedale nel periodo 1997-2006 con diagnosi di fibrillazione atriale non trattati
con anticoagulanti
Olesen et al. BMJ 2011;342:d124 doi:10.1136/bmj.d124
April 2012
HAS-BLED - Raccomandazioni
Raccomandazioni
La valutazione del rischio di sanguinamento è raccomandata nel caso si
prescriva una terapia antitrombotica (con AVK, NAO, ASA/Clopidogrel oppure ASA)
Classe
Livello
I
A
Il calcolo del punteggio HAS-BLED dovrebbe essere considerato per valutare il
rischio di sanguinamento, laddove un punteggio ≥3 indica ―alto rischio‖ e
alcune cautele e rivalutazioni regolari sono necessarie, a seguito dell’inizio della
terapia antitrombotica con AVK o antiaggreganti.
Fattori di rischio emorragico modificabili dovrebbero essere aggiustati
(es. pressione arteriosa non controllata, labile INR se il paziente è trattato con
AVK, uso concomitante di farmaci (ASA, FANS, ecc.), uso di alcool, ecc)
A
IIa
Il punteggio HAS-BLED dovrebbe essere utilizzato per individuare i fattori di rischio
emorragico modificabili che richiedono un aggiustamento, ma non dovrebbe
essere utlizzato di per se’ per escludere i pazienti dal trattamento
anticoagulante orale
Il rischio di sanguinamento maggiore con terapia antiaggregante (combinazione
ASA+Clopidogrel e – specialmente negli anziani – ASA in monoterapia)
dovrebbe essere considerato al pari del trattamento anticoagulante orale
B
B
IIa
B
ASA = acido acetilsalicico; NAO: nuovi anticoagulanti orali; FANS: farmaci antiinfiammatori non steroidei; AVK= antagonisti
della vitamina K
Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253
April 2012
HAS-BLED score – Criteri di valutazione
- Ipertensione: pressione sistolica >160mm Hg
- Funzionalità renale anomala: dialisi, trapianto renale, creatinina sierica ≥200μmol/L
- Funzionalità epatica anomala: epatopatia (es. cirrosi) o evidenza biochimica di significativa
disfunzione epatica (es. bilirubina >2X ULN in associazione a valori di ALT/AST/Fosfatasi
alcalina >3X ULN)
- Sanguinamento: storia di sanguinamento o predisposizione al sanguinamento (es. diatesi
emorragica, anemia)
- INR labile: INR instabile o TTR<60%
- Età: >65 anni
- Farmaci/alcool: utilizzo concomitante di farmaci come antiaggreganti o anti-infiammatori.
Gregory Y. H. Lip, MD The American Journal of Medicine (2011) 124, 111-114
April 2012
Linee Guida 2012
European Society of Cardiology
Raccomandazioni
In pazienti con CHA2DS2-VASc score ≥2, una terapia
anticoagulante orale con:
• AVK ben controllato (INR 2–3); o
• Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o
• Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban)
… è raccomandata salvo controindicazione
In pazienti con CHA2DS2-VASc score 1, una terapia anticoagulante
orale con:
• AVK ben controllato (INR 2–3); o
• Un inibitore diretto della trombina (dabigatran); o
• Un inibitore orale del Fattore Xa (es. rivaroxaban, apixaban)
… dovrebbe essere considerata, sulla base di una valutazione del
rischio di complicanze emorragiche e delle preferenze del
paziente
Classe
Livello
I
A
IIa
A
INR = international normalized ratio; AVK = antagonista della vitamina K
Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747
April 2012
Linee Guida ESC 2012
Raccomandazioni di impiego
Linea continua = opzione migliore
Linea tratteggiata = opzione alternativa
AVK = antagonisti della vitamina K
* Include la valvulopatia reumatica e le valvole protesiche
Camm AJ et al. European Heart Journal (2012) 33, 2719–2747
April 2012
Incidenza di ictus nei paz con Fibrillazione atriale
Prima dei dei NAO
Nessun trattamento antitrombotico
4.5
Aspirina
ACTIVE A
3.3
Incidenza
per 100
pazienti
per anno
Aspirina + Clopidogrel
Warfarin
ACTIVE W
2.4
2.39
1.40
April 2012
Limiti della terapia con antagonisti della Vitamina K
Risposta non
prevedibile
Finestra di
trattamento stretta
(INR range 2-3)
Monitoraggio
continuo dei fattori
della coagulazione
Lente
insorgenza/termine
d’azione
La terapia con
antagonisti
della vitamina K
presenta diversi
limiti che ne
rendono
difficoltoso
l’impiego
nella pratica
clinica
Frequenti
aggiustamenti della
dose
Numerose interazioni
alimentari
Numerose interazioni
con altri farmaci
Resistenza al
Warfarin
1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137;
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.
April 2012
Meccanismo di azione
Ragni MV, American Society of Hematology 2013
April 2012
Con i VKA l’INR è spesso fuori dal range
terapeutico (TTR)
Tempo in terapeutic rante TTR (%)
Ansell J et al. J Thromb Thrombolysis 2007
100
INR <2
INR 2–3
INR >3
80
60
40
20
0
USA
Canada
Francia
Italia
Spagna
Il VKA più utilizzato è stato il warfarin negli USA, Canada e Italia
April 2012
VKAs are implicated in large
hospitalizations due to adverse
numbers of
drug events
Annual emergency
hospitalizations
Budnitz DS et al. N Engl J Med 2011
63.3% of all warfarin-related hospitalizations due to
haemorrhage
Costs for warfarin-related haemorrhages estimated at
hundreds of millions of dollars / y
22
April
Mar 2012
2013
VKA use among Primary Care Physicians in Italy
ISAF Study
Zoni Berisso, Am J Cardiol 2013; 111:705-711
Mean Prescription 46%
60%
28%
Rhythm Control
N=2643
Rate Control
N=3310
April 2012
Meccanismo di azione
Ragni MV, American Society of Hematology 2013
April 2012
Caratteristiche farmacologiche di Warfarin
e dei NAO
25
Granger Circulation April
2012
2012
RE-LY
Connolly 2009
ROKET-AF
Patel 2011
ARISTOTLE
Granger 2011
Non confrontabilità dei grandi trial
dei NAO nella FANV
«Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation»
«Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Firbillation»
«Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation»
Differenti caratteristiche dei pazienti
CHADS2, singole comorbilità, criteri di inclusione/esclusione
Differenti disegni
PROBE (RE-LY) o doppio cieco (ROCKET AF, ARISTOTLE), tasso di abbandoni differente
rispetto a VKA
Differenti periodi di osservazione
Follow up escluso (RELY/ARISTOTLE) / incluso (ROCKET) da analisi primaria efficacia
Differenti outcome e criteri di aggiudicazione
(vd. sanguinamenti, TTR)
April 2012
JACC De Caterina, 2012
Ischaemic Stroke
2
1
1. Andersen KK et al. Stroke 2009;40:2068–72
2. Tendera M et al. Cardiology Journal 2012, Vol. 19, No. 1, pp. 4–10
JACC De Caterina, 2012
Michał Tendera et al., ARISTOTLE RE-LYs on the ROCKET
Cardiology Journal 2012, Vol. 19, No. 1
I nuovi farmaci anticoagulanti orali
Efficacia pari almeno a quella del warfarin
Risposta prevedibile
Ampia finestra terapeutica
Bassa incidenza e gravità di effetti avversi
Dose fissa orale
Nessuna necessità di monitoraggio periodico dell'anticoagulazione
Basso potenziale di interazioni alimentari o farmacologiche
Rapida insorgenza d’azione e breve emivita
Lip GY et al. EHJ Suppl. 2005;7:E21–25
April 2012
…ma
Necessità di acquisire esperienza diretta e non solo derivata dai
trials
Assenza di antidoti specifici
Monitoraggio della funzionalità renale e di eventuali sanguinamenti
Gestione clinica del follow-up
NECESSITA’ DI UNA ATTENTA SELEZIONE DEL PAZIENTE
E DEL DOSAGGIO PIU’ ADEGUATO
April 2012
Quando utilizzare i NAO nel paziente in Warfarin?
Se il paziente ha avuto un evento ischemico
Se il Paziente ha avuto gravi eventi emorragici
Se l’INR è labile ( TTR <60%)
Se il paziente utilizza bassi dosaggi di Warfarin
Per problemi logistici
Se il paziente utilizza farmaci che interferiscono con gli
VKA , provocando continue oscillazioni dell’INR.
April 2012
Quando utilizzare i NAO nel paziente Naive
Nei Pazienti con caratteristiche simili a quelli arruolati
negli studi clinici di Fase III
Nei Pazienti con pregressa emorragia intracranica
Nei Pazienti giovani
Nei pazienti anziani con normale funzione renale
Nei Pazienti con problemi logistici che rendono difficile
il monitoraggio di laboratorio
April 2012
Quando utilizzare Warfarin
Se il Paziente è già in trattamento e non ha avuto eventi
Se il Paziente presenta un adeguato TTR
Se la compliance è adeguata
Se non sussistono problemi logistici
Se il Paziente presenta IRC di grado severo ( Cl.Creat
<30ml/h
Se il paziente è portatore di protesi valvolare o di valvulopatia
emodinamicamente significativa
April 2012
Approval of Dabigatran etexilate in the EU
The recommended daily dose of dabigatran etexilate is 300 mg
taken orally as one 150 mg capsule twice daily
Patient population
Dosing recommendations
Age ≥80 years
110 mg twice daily
Concomitant treatment with
verapamil
high risk of bleeding
CrCl = creatinine clearance
Pradaxa®: EU Summary of Product Characteristics, 2013
Decision to use 110 mg twice daily at
discretion of physician
Approval of Xarelto® in Europe: dosing
Recommended dose: 20 mg once daily
No dose adjustments necessary for age, sex, or body weight
Renal function (CrCl)
Dosing recommendations
Mild impairment
(50–80 mL/min)
No dose adjustment necessary
Moderate impairment
(30–49 mL/min)
15 mg once daily
Severe impairment
(15–29 mL/min)
15 mg once daily (use with caution)
<15 mL/min
Not recommended
CrCl = creatinine clearance
Xarelto®: European SmPC, 2012
Apixaban: Dose raccomandata: 5mg/bid
Criteri per la riduzione della dose di apixaban in pazienti con FA
Età ≥80 anni
Peso≤60 kg
Almeno 2
caratteristiche
Apixaban
2.5mg BD
Creatinina serica≥
1.5 mg/dL (133 µmol/L)
Insufficienza renale
grave
(CrCl: 15-29 mL/min)
Apixaban
2.5mg BD
RCP 2013
Proposta da parte dell’European Heart Rhythm Association
di un documento universale per i pazienti in terapia con NAO
Heidbuchel H, et al. Europace 2013;15:625-51
TimeXNAO è sviluppato da Edra LSWR con il contributo incondizionato di Bayer
April 2012
Il prezzo addizionale dei nuovi anticoagulanti
orali rispetto all’alternativa esistente
…versus €0,07 die per gli
antagonisti della vitamina K
41
April 2012
La definizione di valutazione farmacoeconomica tra
risorse finite, impieghi alternativi e criterio di scelta
La farmacoeconomia è lo studio dell’efficienza in
ambito farmacologico ed attiene alla misurazione e
valutazione dei costi e dei benefici.
Modificato da: Drummond MF et al. Metodi per la valutazione economica dei programmi
sanitari. Il Pensiero Scientifico Editore. Roma, 2000.
42
April 2012
Costi
Da escludere
+
+ Costi
- Beneficio
–
Da valutare
+
Efficacia
–
April 2012
Rapporto Costo / Efficacia
degli interventi sanitari
Costo per YLS
≤ 0 $/YLS
1 – 20.000 $/YLS
20.000 – 40.000 $/YLS
40.000 – 60.000 $/YLS
60.000 – 100.000 $/YLS
> 100.000 $/YLS
Rapporto C/E
Cost – saving (risparmio economico netto)
Altamente convenienti
Convenienti
Parzialmente convenienti
Costosi
Non perseguibili
YLS = Year of Life Saved
44
April 2012
Il rapporto costo beneficio incrementale nelle
valutazioni farmacoeconomiche
Costo del
trattamento
(Euro)
Efficacia del
trattamento
(attesa di
vita)
Utilità del
trattamento
(qualità di
vita)
Utilità del
trattamento
(QALY)
Beneficio del
trattamento
(Euro)
Alternativa
“Old”
2.000
1,5
0,20
0,3
400
Alternativa
“New”
20.000
4,5
0,80
3,6
4.000
ICER =
C “New” – C “Old”
B
“New”
–B
“Old”
(20.000 — 2.000)
(3,6 — 0,3)
=
€ 5,455
per QALY
guadagnato
April 2012
Il rapporto costo beneficio incrementale e le soglie di
accettabilità (del costo rispetto al beneficio)
ICER =
C “New” – C “Old”
B
“New”
–B
(20.000 — 2.000)
=
“Old”
(3,6 — 0,3)
€ 5,455
=
per QALY
guadagnato
Costo-efficacia
elevata
(accettabile)
Costo-efficacia
intermedia (da
valutare)
Costo-efficacia bassa
(non accettabile)
NICE
<30,000 £
30,000-60,000 £
>60,000 £
OMS
<1 xPIL
procapite
1-3 xPIL
procapite
> 3 xPIL
procapite
April 2012
VKA
NAO
April 2012
THE ITALIAN EXPERIENCE
• Total cost per patient per year = 943 €
• Medical costs = 525 €
745 € direct costs
198 € indirect costs
- OAT drug (5%)
- INR tests (18%)
- monitoring visits (44%)
- admissions (33%)
• Non-medical costs (transportation) = 220 €
Value in Health 2004;7(6)
April 2012
J Manag Care Pharm 2011;17(8):635-40
April 2012
I costi dello stroke
April 2012
AF-related stroke is a costly medical event
Compared with non-AF stroke, AF-related stroke:
– Is more severe and associated with more disability
– Translates into higher cost of care
Direct medical costs increased by approximately one-third1
- Longer acute hospital stays2
- Higher total inpatient care costs3
1. Bruggenjurgen B et al. Value Health 2007;10:137–43;
2. Jorgensen HS et al. Stroke 1996;27:1765–9;
3. Ghatnekar O & Glader EL. Value Health 2008;11:862–8
April 2012
Stroke severity increased costs
Patients in France
Severe
Stroke severity*
4–5
34 809
3
18 281
2
12 323
0–1
10 530
Mild
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Mean cost per patient over 18 months (€1000)
Data for 494 consecutive stroke patients in France; *10-day modified Rankin Scale
Spieler JF et al. Cerebrovasc Dis 2002;13:132–41
April 2012
Post-stroke costs are higher in the presence of AF
Berlin Acute Stroke Study
Presence of AF increased the cost of post-stroke care in Germany by
approximately one-third*
Total direct per patient costs
up to 1 year post-stroke (€1000)
14
P<0.001
12
10
8
6
4
2
0
Patients with AF
(n=71)
*Data from 2000–2001 analysed as part of the Berlin
Bruggenjurgen B et al. Value Health 2007;10:137–43
Patients without AF
(n=296)
Acute Stroke Study
April 2012
I costi delle emorragie
April 2012
• The narrow therapeutic window of warfarin may result in insufficient
anticoagulation, which may lead to stroke or over anticoagulation,
which can increase the risk of bleeding.
• The incidence of major bleeding in AF patients receiving adjusted-dose
warfarin has been reported as 1.1%.
• Kim et al. (2010) reported an average cost of $10,819 per hospitalization
for warfarin-related bleeding events in older community-dwelling
adults receiving state-funded prescription drug assistance.
J Manag Care Pharm 2011;17(9):672-84
April 2012
Mean Adjusted All-Cause 12-Month Health Care Costs
+64%
+49%
The annual all-cause health care costs for patients with IC and major GI bleeds
were 64.4% and 49.0% higher, respectively, than for patients with no bleeding
events (P < 0.001).
J Manag Care Pharm 2011;17(9):672-84
April 2012
VKA
NAO
April 2012
Dabigatran etexilato: valutazione del NICE1
La minore incidenza di ictus emorragico e di emorragie
intracraniche (eventi dalle conseguenze devastanti e
potenzialmente fatali) con dabigatran rappresenta un
importante vantaggio per il farmaco che si aggiunge alla
riduzione dell’ictus ischemico
Dabigatran è risultato costo-efficace per l’intera
popolazione di pazienti
1. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13677/58470/58470.pdf
April 2012
Heart 2012;98:573-78
April 2012
April 2012
NICE (UK)
evidenze di costo-efficacia per rivaroxaban nella
prevenzione dell’ictus in pazienti con FANV
*ICER= rapporto incrementale costo-efficacia
April 2012
Evidenze di costo-efficacia per Rivaroxaban nella
prevenzione dell’ictus in pazienti con FANV )
American J. Cardiology 2012; 110: 845-851
In USA
Analisi di costo-efficacia
rivaroxaban  alternativa costoefficace al warfarin,
indipendentemente dal rischio
cardiovascolare di base dei pazienti
April 2012
63
Neurology , 2 Oct 2012
April 2012
Il rapporto costo-efficacia incrementale di Apixaban
rispetto alle principali evidenze scientifiche
Original base case
ICER
APIXABAN vs WARFARIN (warfarin suitable )
12.740 € (11.008 £)
APIXABAN vs ASPIRINA (warfarin insuitable)
3.358,79 € (2903£)
…valutato il modello economico presentato dal produttore e
ritenuto appropriato, il NICE conclude che apixaban ha
mostrato di essere costo-efficace rispetto a warfarin, con un
più plausibile ICER a meno di 23.140 € (20.000 £) QALY.
Il NICE conclude che, ad oggi, non ci sono sufficienti evidenze per
differenziare la costo-efficacia di apixaban, rivaroxaban e dabigatran
April 2012
Il numero di pazienti su cui i nuovi anticoagulanti
orali saranno prescrivibili in Italia
60 milioni di
assistibili…
…circa 650.000
pazienti FA…
65
…circa mezzo
miliardo di Euro
April 2012
April 2012
67
Analisi di budget impact dell’uso di dabigatran nella prevenzione
dell’ictus nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare in Italia
April 2012
Analisi di budget impact dell’uso di dabigatran nella prevenzione
dell’ictus nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare in Italia
68
April 2012
April 2012
70
April 2012

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