Farmaci antivirali

Farmaci antivirali
Chemioterapia antivirale



Le infezioni virali si prestano male alla chemioterapia
specifica perché
perché:
— in genere presentano decorso breve ed
autolimitante;
— talora determinano danno tissutale irreversibile
prima che la terapia possa avere effetto;
— a causa della stretta "compenetrazione metabolica"
tra virus e cellula, è difficile trovare sostanze
selettive.
I chemioterapici selettivi finora identificati ed impiegati
in terapia presentano uno spettro antivirale ristretto.
La chemioterapia antivirale si dimostra, in atto, utile in
alcune infezioni di soggetti immunocompromessi.
immunocompromessi.
Pag. 1
Chemioterapia antivirale



Affinché
Affinché il farmaco antivirale agisca in maniera utile è
necessario che la chemioterapia intervenga prima che
l’azione citopatica diretta del virus abbia determinato
danni cellulari irreversibili.
Una terapia precoce è di difficile realizzazione in quanto
le infezioni virali, nelle prime fasi di penetrazione e
replicazione endocellulare, sono clinicamente
inapparenti;
inapparenti; la sintomatologia si manifesta al momento
della sofferenza (o distruzione) cellulare.
Ne deriva un costante ed inevitabile ritardo nell’
nell’avvio (e
quindi nell’
nell’utilità
utilità) del trattamento chemioterapico
specifico.
Bersagli dei
chemioterapici
antivirali
Pag. 2
Inibitori del denudamento


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

Il denudamento del virus spesso avviene negli endosomi o nei
lisosomi, in ambiente acido.
L'amantadina
L'amantadina (Mantadan)
Mantadan) è un'ammina primaria, la rimantadina (non
in vendita in Italia) è un derivato metilato dell'amantadina
dell'amantadina..
Attive contro influenza A ma non B. Rimantadina più
più biodisponibile
e meno tossica per SNC.
Determinano aumento del pH con mancata acidificazione
dell'endosoma
dell'endosoma e quindi mancata liberazione del nucleocapside
virale (ingresso).
Inoltre producono alterazione del pH all’
all’interno del complesso di
Golgi e quindi ostacolo alla corretta conformazione dell'HA (uscita).
(uscita).
Meccanismo d'azione
di amantadina
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Inibitori del denudamento

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

Il denudamento del virus spesso avviene negli endosomi o nei
lisosomi, in ambiente acido.
L'amantadina
L'amantadina (Mantadan)
Mantadan) è un'ammina primaria, la rimantadina (non
in vendita in Italia) è un derivato metilato dell'amantadina
dell'amantadina..
Attive contro influenza A ma non B. Rimantadina più
più biodisponibile
e meno tossica per SNC.
Determinano aumento del pH con mancata acidificazione
dell'endosoma
dell'endosoma e quindi mancata liberazione del nucleocapside
virale (ingresso).
Inoltre producono alterazione del pH all’
all’interno del complesso di
Golgi e quindi ostacolo alla corretta conformazione dell'HA (uscita).
(uscita).
Efficacia marginale come terapia: se somministrate molto
precocemente (entro le prime 48 ore dall'infezione) accelerano la
la
guarigione e riducono la sintomatologia.
Migliore il loro uso come profilassi dell'influenza A: possibili
sostituti del vaccino nei soggetti immunocompromessi e negli
anziani.
Oggi sostituite da inibitori della neuraminidasi.
neuraminidasi.
Inibitori della neuraminidasi
Agiscono inibendo l’
l’enzima NA; infatti, si legano in modo specifico
al sito attivo dell’
dell’enzima inibendone il legame al substrato (recettore
cellulare).
L'inibizione della neuroaminidasi impedisce la
liberazione del virus influenzale dalle cellule in cui
si è moltiplicato e previene di conseguenza la
diffusione del virus attraverso lo strato mucoso,
che tappezza le vie aeree.
Il trattamento dell'influenza dev'essere
dev'essere iniziato il più
più presto
possibile, entro i primi due giorni dalla comparsa dei sintomi.
I sintomi scompaiono da 1 a 1,5 giorni prima di quanto non avvenga
avvenga
senza trattamento. Si riduce anche la durata e la quantità
quantità di virus
presenti nelle secrezioni dei pazienti.
Pag. 4
Zanamivir (Relenza)
Zanamivir,
Zanamivir, a causa della bassa biodisponibilità
biodisponibilità (< 50%
se somministrato per via orale) e della scarsa
diffusibilità
diffusibilità nelle secrezioni bronchiali per via orale, va
somministrato solo per via inalatoria tramite
particolari Rotadisk o Diskhaler.
Diskhaler.
La dose raccomandata di Relenza (per soggetti > 12
anni) è di 2 inalazioni (2 x 5 mg) due volte al giorno
per 5 giorni, per un totale di 20 mg al giorno di dose
inalata.
Oseltamivir (Tamiflu)
Oseltamivir è un analogo dell’
dell’acido sialico (o acido neuraminico).
neuraminico).
Il suo etilestere presenta una buona biodisponibilità
biodisponibilità (80%). Quindi,
contrariamente al Relenza,
Relenza, il Tamiflu può essere somministrato per
via orale: è disponibile in capsule (per adulti) o in sospensione (per
bambini con più
più di anno di età
età).
Per gli adulti e gli adolescenti con età
età > 13 anni la dose di Tamiflu
raccomandata per via orale è di 75 mg due volte al giorno, per 5
giorni.
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Boceprevir (Victrelis)
inibitore della proteasi




Victrelis è indicato per il trattamento dell'epatite C cronica da
genotipo 1 in associazione con altri due farmaci: peginterferone alfa
(interferone "pegilato
", ossia rivestito con una sostanza chimica
"pegilato",
chiamata "polietilene glicole") e ribavirina.
ribavirina.
Esistono 6 diversi genotipi (differenze a livello dei nucleotidi)
nucleotidi) del
virus: negli Stati Uniti circa il 70% dei casi sono relativi al genotipo 1,
il 20% al genotipo 2 e circa l'1% a ciascuno degli altri genotipi.
genotipi. Il
genotipo 1 è anche il più
più comune in Sud America e in Europa.
Victrelis va impiegato in pazienti con malattia epatica compensata
che non sono stati trattati in precedenza o che non hanno risposto
risposto a
una precedente terapia. La malattia epatica compensata si ha quando
quando
il fegato è danneggiato ma continua a funzionare.
Esso blocca un enzima denominato HCV NS3 proteasi,
proteasi, che si trova
nel virus dell'epatite C genotipo 1 ed è implicato nella duplicazione
del virus. Se l'enzima viene bloccato, il virus non è in grado di
riprodursi normalmente e il tasso di duplicazione viene rallentato,
rallentato,
favorendo l'eliminazione del virus.
Telaprevir (Incivo)
inibitore della proteasi



Incivo è utilizzato nel trattamento dell'epatite C cronica,
cronica, in
associazione con altri due farmaci, peginterferone alfa e ribavirina.
ribavirina.
Incivo è utilizzato nei pazienti adulti con epatopatia compensata
(quando il fegato è danneggiato, ma ancora funzionante), compresa
la cirrosi (cicatrizzazione del fegato).
Esso blocca l'azione di un enzima nel virus dell'epatite C, detto
detto
serinaserina-proteasi NS3NS3-4A, essenziale per il suo ciclo di vita. Questo
impedisce al virus dell'epatite C di replicarsi nelle cellule ospiti
ospiti
infette.
Pag. 6
Nucleoside



I nucleosidi sono costituiti da uno
zucchero pentoso (D-ribosio nell'RNA o
2-desossidesossi-D-ribosio nel DNA) e da una
base azotata purinica (adenina, guanina)
o pirimidinica (citosina, uracile, timina).
I nucleosidi si possono ottenere
semplicemente per idrolisi degli acidi
nucleici: infatti i nucleosidi, per aggiunta
di un gruppo fosfato, formano i
nucleotidi, i monomeri del DNA e
dell'RNA.
Quindi un nucleoside è un nucleotide
che manca dei gruppi fosfato.
Nucleoside
I nucleosidi difosfato (NDP) e trifosfato (NTP)
rappresentano le forme attive dei nucleotidi nelle
biosintesi e in processi di conversione di energia.
 Esistono nelle cellule specifici enzimi deputati alla
conversione dei diversi nucleosidi monofosfato (NMP) in
nucleosidi difosfato (nucleoside monofosfato chinasi)
chinasi)
che catalizzano lo spostamento del gruppo fosforico
dell’
dell’ATP sulla molecola di nucleoside monofosfato.
monofosfato.
 I nucleosidi difosfato vengono interconvertiti a trifosfato
da un’
un’altra famiglia di enzimi ad alta specificità
specificità: le
nucleoside difosfato chinasi.
chinasi.
 Di particolare interesse sono i cosiddetti analoghi
nucleosidici,
nucleosidici, molecole che strutturalmente mimano i
nucleosidi naturali ma che presentano differenze nelle
basi o nell’
nell’anello dello zucchero.

Pag. 7
Nucleosidi analoghi
Previa fosforilazione da parte di chinasi, agiscono sulla
DNADNA-polimerasi virale per cui questa risulta più
più "avida"
dell'analogo che non del nucleoside naturale e costruisce
DNA virale "anomalo".
 Quindi i nucleosidi analoghi:
- incorporandosi nella catena nascente del nuovo DNA
virale, possono agire da bloccanti impedendo
l'aggiunta di altri nucleosidi (terminatori di catena);
- possono produrre DNA virale con ridotta funzionalità
funzionalità
quale stampo per la replicazione (DNA fraudolento) o
DNA virale più
più facilmente degradabile
(spontaneamente o enzimaticamente).
enzimaticamente).

Nucleosidi analoghi con base modificata

Il primo ad essere impiegato
come chemioterapico antivirale
nelle infezioni da herpes virus è
stato la 55-iodoiodo-2'2'-deossiuridina
o idoxuridina (Iducher,
Iducher,
Idustatin),
Idustatin), un analogo
alogenato dell'uridina con la
base modificata.

A causa della sua notevole tossicità
tossicità viene utilizzata esclusivamente
per applicazione locale (colliri, pomate) nelle cheratocherato-congiuntiviti e
nelle manifestazioni cutanee da herpes simplex.
Analoghe applicazioni per la sua tossicità
tossicità ha la trifluorotrifluoro-timidina o
trifluridina (Triherpine),
Triherpine), mentre per la minore tossicità
tossicità può essere
assunta per via orale, per il trattamento precoce delle infezioni
infezioni acute
da herpes zoster, la bromobromo-vinilvinil-deossiuridina o brivudina (Brivirac,
Zecovir).

uridina
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idoxuridina
Nucleosidi analoghi con base modificata




La ribavirina (Rebetol,
Rebetol, generico)
generico) è un analogo
della guanosina,
guanosina, ma presenta la base azotata
modificata. Ciò induce errori nella
replicazione e nella trascrizione del genoma
virale, producendo mutazioni che inattivano
mRNA e proteine.
Essa agisce inibendo la sintesi dei nucleosidi
e altri processi importanti per la replicazione
di molti virus a DNA e RNA, ma il suo
meccanismo d'azione non è ancora chiarito.
Come molti farmaci antivirali analoghi
nucleosidici,
nucleosidici, deve essere trifosforilata dagli
enzimi (cellulari e/o virali) perché
perché diventi
farmacologicamente attiva.
Buoni risultati si sono avuti nelle virosi respiratorie (soprattutto
(soprattutto virus
respiratorio sinciziale: l'agente più
più importante della bronchiolite e
della polmonite infantile), nell'herpes genitale (con applicazioni
applicazioni
topiche) e nelle epatiti virali B e C.
Nucleosidi analoghi con zucchero modificato

L'acicloguanosina
L'acicloguanosina o aciclovir o ACV (Aciclin
(Aciclin,,
Alovir,
Alovir, Cycloviran,
Cycloviran, Zovirax,
Zovirax, generico)
generico) è un
analogo della guanosina con un ribosio
aciclico incompleto; rappresenta il capostipite
degli analoghi nucleosidici dotati di azione
realmente selettiva ed attivi nelle infezioni da
virus herpes simplex e varicellavaricella-zoster.


L'ACV inibisce la DNA polimerasi virale
solo previa attivazione da parte di
timidinotimidino-chinasi (TK).
In particolare l'ACV entra nelle cellule
infettate e viene dapprima fosforilata da
una TK virale ad acicloguanosina
monofosfato (acicloGMP)
acicloGMP) e quindi ad
acicloguanosina difosfato (acicloGDP)
acicloGDP) e
acicloguanosina trifosfato (acicloGTP)
acicloGTP)
da chinasi cellulari.
Pag. 9
Nucleosidi analoghi con zucchero modificato





L'ACV è un farmaco selettivo perché
perché si lega alla TK virale con
un'affinità
un'affinità 200 volte superiore a quella della TK cellulare; inoltre
viene fosforilato dall'enzima virale più
più velocemente.
Ciò comporta un ingresso preferenziale dell'ACV nelle cellule infette:
infette:
concentrazioni di ACV da 40 a 100 volte superiori rispetto a quelle
quelle
delle cellule non infette.
L'aciclovir
L'aciclovir trifosfato agisce da inibitore competitivo con la
desossiguanosina trifosfato per la DNA polimerasi virale,
bloccandone l'azione tramite formazione di un complesso
irreversibile con la catena di DNA virale nascente.
L'aciclovir
L'aciclovir in forma monofosforilata può inoltre venir inserito nel
DNA virale in crescita causandone la terminazione precoce a causa
causa
della mancanza del gruppo ossidrile (OH) in posizione 3'.
L'aciclovir
L'aciclovir esiste in
formulazioni iniettabili, orali
e topiche. Viene utilizzato
nella cura dell'herpes zoster,
dell'herpes simplex labiale e
genitale, della cheratite
erpetica.
Nucleosidi analoghi con zucchero modificato

Altri analoghi nucleosidici aciclici della guanosina,
guanosina, con struttura e
meccanismo d'azione simili a quello dell'aciclovir
dell'aciclovir,, efficaci nelle
infezioni da virus herpes simplex di tipo 1 e 2 e da herpes zoster,
zoster,
sono:
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Nucleosidi analoghi con zucchero modificato


Altri analoghi nucleosidici aciclici della guanosina,
guanosina, con struttura e
meccanismo d'azione simili a quello dell'aciclovir
dell'aciclovir,, efficaci nelle
infezioni da virus herpes simplex di tipo 1 e 2 e da herpes zoster,
zoster,
sono:
Ganciclovir (Virgan)
Virgan)

Valaciclovir (Crevir,
Crevir, Talavir,
Talavir, Zelitrex):
Zelitrex):
il valaciclovir è l'estere dell'aciclovir
dell'aciclovir
con la L-valina,
valina, quindi può essere
considerato come un profarmaco:
profarmaco:
infatti, dopo essere stato assorbito,
viene convertito ad aciclovir per
metabolizzazione enzimatica nel fegato.

Penciclovir (Vectavir):
Vectavir): solo per uso topico.
Farmaci anti-HIV
Oggi esistono varie famiglie di farmaci, capaci di bloccare o rallentare
rallentare
la replicazione virale (e quindi la progressione clinica della sindrome):
sindrome):
essi agiscono sulla trascrittasi inversa, sull'integrasi e sulla proteasi;
proteasi;
una quarta famiglia impedisce l'ingresso del virus nelle cellule
interferendo sul recettore CD4 o sulla gp41, la glicoproteina di fusione.
Pag. 11
Struttura dell'HIV
Terapia Anti-AIDS



Oggi i farmaci, sebbene incapaci di eliminare il virus, ne
impediscono la replicazione, cambiando completamente la prognosi
degli ammalati.
Persone sieropositive che avevano già
già sperimentato un’
un’infezione
opportunistica e gravi stadi di immunodeficienza sono riusciti a
recuperare un buon numero di linfociti CD4+ e godono di buona
salute.
Si ritiene che il trattamento terapeutico denominato HAART (Highly
(Highly
Active AntiAnti-Retroviral Therapy,
Therapy, ossia terapia antiretrovirale
altamente attiva, è il termine che descrive l’
l’uso contemporaneo di
tre o più
più farmaci antiretrovirali)
antiretrovirali) consenta un incremento
dell'aspettativa di vita medio attorno ai 30 anni.
Pag. 12
Terapia Anti-AIDS
I farmaci oggi disponibili sono:
 inibitori della trascrittasi inversa (NRTI, NtRTI,
NtRTI, NNRTI);
 inibitori della proteasi (IP);
 inibitori della fusione;
 inibitori dell'integrasi;
 inibitori del coco-recettore.
recettore.
 Queste sostanze vengono adoperate in terapia in
combinazione tra loro per evitare di produrre virus
resistenti ai farmaci.
 Obiettivo della terapia farmacologica è quello di impedire
la replicazione virale nell'organismo (e non l'eradicazione
completa dell'infezione che rimane cronica).

Terapia Anti-AIDS




Il primo farmaco in grado di arginare gli effetti della sindrome fu la
zidovudina (o AZT), un inibitore della trascrittasi inversa, disponibile
dal 1987.
La tendenza del virus a sviluppare mutazioni resistenti e l'alta
tossicità
tossicità del farmaco portarono all'abbandono della monoterapia nel
1991 in seguito alla messa in commercio di una nuova terapia a due
due
farmaci (biterapia
).
(biterapia).
Dal 1996 infine la scoperta di inibitori della proteasi ha permesso un
nuovo protocollo farmacologico altamente efficace, basato su tre
inibitori virali (triterapia
), attuale terapia standard, detta HAART
(triterapia),
(Highly Active Antiretroviral Therapy).
Therapy).
Dati clinici hanno chiaramente dimostrato che, nel trattamento dei
dei
pazienti affetti da AIDS, i migliori risultati terapeutici si ottengono
ottengono
con l’
l’associazione di più
più farmaci contemporaneamente.
Pag. 13
Terapia Anti-AIDS



Gli obiettivi standard della HAART includono il miglioramento della
della
qualità
qualità della vita del paziente, la riduzione delle complicanze e la
riduzione della viremia sotto il limite di rilevazione.
La terapia non comporta però né
né la cura della malattia né
né impedisce
il ritorno, una volta che il trattamento viene interrotto, di alti
alti livelli
ematici di HIV, spesso resistente ad ulteriori cicli di terapia.
La terapia combinata (HAART) porta ad una decisiva diminuzione
della carica virale, accompagnata ad un netto miglioramento del
quadro clinico.
Farmaci anti-HIV/AIDS









Inibitori della trascrittasi inversa
– Nucleosidici (NRTI: Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor )
– Nucleotidici (NtRTI
(NtRTI:: Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor)
Inhibitor)
– Non nucleosidici (NNRTI: NonNon-Nucleoside Reverse
Transcriptase Inhibitor )
Inibitori della proteasi (PI: Protease Inhibitor)
Inhibitor)
Inibitori della fusione (FI: Fusion Inhibitor)
Inhibitor)
Antagonisti del coco-recettore CCR5
Inibitori dell’
dell’integrasi
La terapia di scelta prevede le seguenti possibili associazioni:
2 NRTI + 1 PI;
2 NRTI + 1 NNRTI;
2 NNRTI + 1 PI.
Pag. 14
Inibitori dell'aggancio
Il ciclo replicativo di HIV si avvia quando la
glicoproteina gp120,
gp120, presente sul pericapside del virus,
riconosce il recettore omologo sulla superficie delle
cellule bersaglio, ovvero una particolare proteina
denominata CD4.
 Le cellule umane CD4CD4-positive sono subito agganciate,
diventando bersagli dei virus: nell'organismo umano
quelle più
più ricche di CD4 sono alcuni tipi di linfociti.
 Affinché
Affinché il virus faccia il suo ingresso nella cellula
interviene il legame con altri recettori proteici, in
particolare CXCR4 (usati dai ceppi del virus con
tropismo per i linfociti T) e CCR5 (tipici dei ceppi con
tropismo per i macrofagi).

CoCo-recettori di HIV


CCR5: è presente su molte cellule che l’
l’HIV può infettare e sembra
servire per l’
l’HIVHIV-NSI (non
(non--syncitium inducing):
inducing): ceppo di HIV meno
aggressivo, più
più comune in fase precoce di infezione, più
più
comunemente trasmesso sessualmente in quanto infetta macrofagi
(trovati su pelle, mucose,…
mucose,…) più
più che linfociti T. Si parla dunque di
virus M-tropico.
tropico.
CXCR4: è presente in bassa quantità
quantità in molti tessuti sani, più
più elevata
nei tessuti tumorali, e sembra servire per l’
l’HIVHIV-SI (syncitium
(syncitium
inducing):
inducing): ceppo di HIV più
più aggressivo, riscontrato in persone con
patologia più
più aggressiva, che attacca i linfociti T. Si parla dunque di
virus T-tropico.
tropico. Correlato alla progressione della malattia.
Pag. 15
Cellule CD4+ infettate dal virus HIV
che formano sincizi multinucleati
Antagonisti del coco-recettore CCR5
Maraviroc (Celsentri)
Celsentri) è un antagonista del CCR5, il cocorecettore che rappresenta una delle porte attraverso cui
il virus entra nella cellula.
 Maraviroc si lega in modo selettivo al coco-recettore CCR5
umano, impedendo al virus dell'HIV CCR5CCR5-tropico di
entrare nelle cellule.
 Prima di Maraviroc nessun altro principio attivo usato
nella terapia antianti-HIV ha mai preso di mira il CCR5;
Maraviroc è quindi il primo di una nuova classe di
farmaci: gli antagonisti del CCR5.
 È una molecola molto attiva in vitro con valori inibitori
virali simili a quelli osservati per altri farmaci antiantiretrovirali;
retrovirali; studi su volontari sani hanno dimostrato che
il farmaco è sicuro e ben tollerato a vari dosaggi (il
farmaco si assume per via orale) fino a 300 mg bis in die.
die.

Pag. 16
Inibitori della fusione

La glicoproteina gp41 interviene quando i virus sono già
già
agganciati, fondendo il pericapside virale con la
membrana cellulare e permettendo la penetrazione di
HIV all'interno delle cellule; per questo è denominata
"proteina di fusione".
Inibitori della fusione
La glicoproteina gp41 interviene quando i virus sono già
già
agganciati, fondendo il pericapside virale con la
membrana cellulare e permettendo la penetrazione di
HIV all'interno delle cellule; per questo è denominata
"proteina di fusione".
 Sono stati sintetizzati peptidi derivati dalla gp41 che
inibiscono l'infezione virale bloccando probabilmente
l'interazione della gp41 con le proteine della membrana
cellulare durante il processo di fusione.
 Un esempio di tali composti è rappresentato
dall'enfuvirtide
dall'enfuvirtide (Fuzeon),
Fuzeon), peptide sintetico di 36
aminoacidi, che sembra ridurre notevolmente i livelli di
HIV in vivo.
 L'enfuvirtide
L'enfuvirtide trova indicazione nei pazienti che
presentano replicazione virale nonostante siano in
trattamento con altri farmaci antiretrovirali.
antiretrovirali.

Pag. 17
Inibitori
della
fusione
Inibitori della fusione
Pag. 18
Nucleosidi analoghi con zucchero modificato
Inibitori della trascrittasi inversa (NRTI)





L'azidotimidina
L'azidotimidina o zidovudina o AZT (Retrovir
(Retrovir)) è un analogo
nucleosidico della timidina. Agisce come inibitore dell'enzima
transcrittasi inversa virale, bloccando la funzione della DNA
polimerasi.
La molecola rappresenta in realtà
realtà un propro-farmaco in quanto la forma
attiva prevede la trifosforilazione intracellulare a opera di enzimi
cellulari: infatti, introdotta nella cellula ospite, viene fosforilata
fosforilata in
forma trifosfata da una nucleosidenucleoside-chinasi.
In questa forma, l'AZT ha un'alta affinità
affinità per la trascrittasi inversa di
HIV e compete con la timidina trifosfata per il legame con l'enzima.
L'AZT viene incorporata nella catena del DNA nascente e la
interrompe, perché
perché non possiede il gruppo 3'3'-idrossile per l'attacco
del successivo nucleoside trifosfato da incorporare.
L'AZT è stato il primo farmaco antivirale impiegato nella terapia dei
pazienti affetti da HIV, ora in associazione con altri farmaci
antiretrovirali.
antiretrovirali.
Nucleosidi analoghi con zucchero modificato
Inibitori della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina (dideossiinosina o ddI o anche DDI) (Videx
):
(Videx):
la didanosina viene fosforilata a dideossiadenosina
trifosfato nelle cellule.
 Zalcitabina (dideossicitosina o ddC)
): è stato
ddC) (Hivid
(Hivid):
dimostrato in vitro che Hivid agisce in modo additivo o
sinergico con zidovudina e saquinavir.
saquinavir.
 Abacavir (Ziagen).
Ziagen).
 Tenofovir disoproxil (Viread).
Viread).
 Lamivudina (Epivir)
Epivir) (dideossi
(dideossi--tiacitidina,
tiacitidina, comunemente
chiamata 3TC).
 Stavudina (Zerit):
Zerit): analogo nucleosidico della timidina.
 Emtricitabina (Emtriva):
Emtriva): analogo nucleosidico della
citidina.
citidina.

Pag. 19
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
NNRTI








Gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa si
legano alla trascrittasi inversa virale in un sito vicino ma
diverso rispetto agli inibitori nucleosidici.
nucleosidici.
Gli inibitori non nucleosidici non competono (a differenza dei
nucleosidici)
nucleosidici) con altri nucleosidi trifosfato antivirali, e non
necessitano di attivazione per fosforilazione.
Infatti, a differenza degli inibitori nucleosidici,
nucleosidici, che si legano al
sito attivo dell'enzima, i NNRTI si legano ad una tasca
chiamata appunto tasca degli NNRTI.
Questi composti non competitivi hanno una tossicità
tossicità minima
e operano in sinergia con gli analoghi nucleosidici (infatti si
usano in combinazione con questi); sono attivi anche contro
ceppi resistenti agli analoghi nucleosidici.
nucleosidici.
Efavirenz (Sustiva,
,
Stocrin).
).
Sustiva Stocrin
Nevirapina (Viramune).
Viramune).
Delavirdina (Rescriptor).
Rescriptor).
Rilpivirina (Edurant).
Edurant).
Combinazioni precostituite
Eviplera contiene:
emtricitabina (NRTI),
rilpivirina (NNRTI),
tenofovir disoproxil,
disoproxil, (NRTI).
 Atripla contiene:
efavirenz (NNRTI),
emtricitabina (NRTI),
tenofovir disoproxil (NRTI).
 Tutti i principi attivi delle combinazioni sono disponibili
come singoli farmaci nell'UE.
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Inibitori dell'integrasi
Durante il ciclo replicativo dell'HIV una fase fondamentale
è rappresentata dall'integrazione del DNA virale nel DNA
cromosomico della cellula ospite.
 L'enzima endonucleasiendonucleasi-integrasi virale interviene in
questa fase catalizzando sia la rottura del DNA virale che
la sua integrazione.
 Questo enzima è un valido bersaglio per lo sviluppo di
una nuova classe di farmaci antiretrovirali:
antiretrovirali: gli inibitori
dell'integrasi.
 In particolare tre composti – raltegravir,
raltegravir, elvitegravir,
elvitegravir,
dolutegravir – si sono dimostrati attivi in quanto si legano
al sito attivo dell'enzima, impedendo l'integrazione
dell'acido nucleico virale in quello cellulare.
 Di questi solo il raltegravir (Isentress)
Isentress) è recentemente
entrato nella pratica terapeutica dell'AIDS: assunto in
combinazione con altri farmaci antivirali, riduce la
quantità
quantità di HIV nel sangue mantenendola a un livello
basso.
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Inibitori della proteasi
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Durante il ciclo replicativo di molti virus vengono
sintetizzati precursori proteici sotto forma di poliproteine
che vengono successivamente "tagliate" (o "clivate
") in
"clivate")
proteine virali mature più
più piccole "funzionali" o
"strutturali".
Per tale processamento proteico viene utilizzata una
proteasi virale.
Sono stati messi a punto diversi inibitori della proteasi
virusvirus-specifica dell'HIV, creando corte sequenze
aminoacidiche,
aminoacidiche, corrispondenti alle sequenze sulle quali
agisce l'enzima virale (il legame peptidico tra tirosina o
fenilalanina e prolina).
Quindi gli inibitori della proteasi sono farmaci che
riproducono pezzi della catena di proteine normalmente
tagliata dalla proteasi.
proteasi.
Il legame peptidico è artificialmente modificato in modo da
non renderlo idrolizzabile dall'enzima stesso, per cui il
peptide si combina con il sito attivo della proteasi,
proteasi,
bloccandolo definitivamente.
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Farmaci inibitori della proteasi
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Saquinavir (Invirase)
Invirase)
Ritonavir (Norvir)
Norvir)
Indinavir (Crixivan)
Crixivan)
Nelfinavir (Viracept)
Viracept)
Amprenavir (Agenerase):
Agenerase): efficace contro virus resistenti agli altri
inibitori della proteasi.
proteasi. Somministrazione: capsule da 50 o 150 mg,
suddivise in due dosi giornaliere.
Fosamprenavir (Lexiva):
Lexiva): propro-farmaco dell’
dell’amprenavir;
amprenavir; rappresenta
la versione a lento rilascio dell’
dell’amprenavir,
amprenavir, e ciò riduce il numero di
assunzioni al giorno.
Darunavir (Prezista):
Prezista): composto chimicamente correlato
all’
all’amprenavir,
amprenavir, con minima citotossicità
citotossicità.
Atazanavir (Reyataz):
Reyataz): richiede un’
un’unica assunzione al giorno; inoltre
ha dimostrato di non modificare la concentrazione di lipidi nel
plasma, dato che uno dei problemi più
più significativi, legati all’
all’uso
degli inibitori della proteasi retrovirale,
retrovirale, è rappresentato
dall’
dall’alterazione del metabolismo dei lipidi (aumento dei livelli di
colesterolo nel sangue).
Lopinavir:
Lopinavir: in commercio si trova in associazione precostituita con
un altro inibitore delle proteasi,
proteasi, il ritonavir,
ritonavir, sotto il nome di Kaletra.
Kaletra.
Tipranavir (Aptivus)
Aptivus)
Chemioterapia antivirale
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In definitiva si può affermare che:
la possibilità
possibilità di una terapia antivirale selettiva e poco
tossica è ristretta di fatto a poche infezioni
(particolarmente a quelle indotte dai virus dell’
dell’Herpes
simplex, VaricellaVaricella-Zoster, HIV);
risultati utili si sono ottenuti nella terapia/profilassi di
alcune infezioni virali in soggetti immunocompromessi
o immunosoppressi (AIDS);
il migliore sistema di controllo delle infezioni virali
rimane comunque la profilassi vaccinale.
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FINE
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