APPROCCIO TERAPEUTICO AL PAZIENTE AFFETTO da DEMENZA BORTOLAMEI Sandra SOATTIN Lucia CDC Geriatria – Ulss 6 / Vicenza 18.10.2014 Progetto CRONOS (2000-2003) Studio osservazionale di coorte sulla M.di Alzheimer UVA 118 Pz. F/M n° 5.462 Età media 76 aa MMSE iniziale medio 18,2/30 ADL IADL Trattati con Donepezil, Rivastigmina, Galantamina Finalità Progetto Cronos : Migliorare le conoscenze della popolazione affetta da DA e trattata con i farmaci anticolinesterasici Valutare l’appropriatezza dei trattamenti Ampliare la definizione dei profili di tollerabilità dei farmaci Identificare possibili variabili predittive per l’ottimizzazione del profilo di efficacia dei farmaci Conclusioni dello studio CRONOS : Modesto valore terapeutico dei farmaci inibitori delle colinesterasi nel trattamento della demenza Ha posto la questione metodologica all’uso dei test neuropsicologici e delle scale cliniche nella diagnosi e nel monitoraggio della progressione della malattia Ha evidenziato le problematiche legate agli aspetti assistenziali dei malati e dei loro familiari Ha rilevato la necessità di diversi approcci terapeutici e riabilitativi Ha auspicato l’evoluzione delle UVA in una rete efficace ed efficiente Farmaci utilizzati nella demenza ANTICOLINESTERASICI: - Donepezil ( Aricept, Destezil, Donepezil Actavis, Donepezil DOC, Donepezil Mylan, Donepezil Teva, Lizidra, Memac, ...) - Rivastigmina ( Exelon, Nimvastid, Prometax, Rivastigmina Actavis, Rivastigmina Sandoz ) - Galantamina ( Remynil, Galnora ) ANTAGONISTA DEL RECETTORE NMDA: - Memantina ( Ebixa, Ezemantis ) Nota AIFA 85 ( 1 ) Prescrizione a carico del SSN su diagnosi e PT delle UVA/CDC Limitata ai pz. con Malattia di Alzheimer : di grado lieve (MMSE tra 21 e 26) Donepezil, Rivastigmina, Galantamina di grado moderato (MMSE tra 10 e 20) Donepezil, Rivastigmina, Galantamina Memantina Nota AIFA 85 ( 2 ) “Affida alle UVA/CDC il compito di effettuare o, eventualmente, confermare una diagnosi precedente e di stabilire il grado di severità in accordo alla scala MMSE” “Il PT deve essere formulato sulla base della diagnosi iniziale di probabile demenza di Alzheimer di grado lievemoderato “ Nota AIFA 85 ( 3 ) “La risposta clinica deve essere monitorata a intervalli regolari dall’inizio della terapia” First-line treatment approaches with ChEIs Rivastigmine Donepezil Galantamine Approved indications AD and PDD* AD AD Available formulations Capsules Transdermal patch Capsules ODT Capsules Dosing schedule Capsules 1,5-34,5-6 mg x 2 Patch 4,6-9,513,3 mg 5-10 mg 4-8-12 mg x 2 Abbreviation: ODT, orally-disintegrating tablets *The rivastigmine patch is the first and only transdermal approach to dementia treatment, having been approved for Alzheimer’s disease in Europe, and for both Alzheimer’s and Parkinson’s disease dementias in the USA, Brazil, Chile, Mexico, Guatemala, Costa Rica, Colombia, Ecuador, Peru, Argentina, India, Thailand, Malaysia, Indonesia and South Korea. Comparative pharmacology of ChEIs Rivastigmine Donepezil Galantamine Chemical class1 Carbamate Piperidine Phenanthrene alkaloid Enzyme inhibition1 AChE and BuChE AChE AChE Inhibitory action1 Pseudo-irreversible Rapidly reversible Rapidly reversible Plasma half-life1,2 ~ 1 hour (capsule) ~ 3 hours (transdermal patch) ~ 70 hours ~ 7 hours Metabolism3 Target enzymes PK drug–drug interactions are rare CYP450 isoenzymes CYP450 isoenzymes Starting ChEI therapy Rivastigmine Donepezil Galantamine Patch Capsule Capsule Capsule Starting dose 4.6 mg/24 h 3 mg/die 5 mg 8 mg/die Titration (tolerability permitting) incrementare la dose dopo 4 settimane Raddoppiare la dose dopo 4 settimane incrementare la dose dopo 4 -6 settimane Incrementare la dose di 8 mg dopo 4 settimane Target dose 9.5 mg/24 h 13,3 mg/24 h 12 mg 10 mg 12 mg/24 mg Starting MEMANTINA therapy (antagonista dei recettori NMDA-glutamatergico) Memantina Cp 10 mg Sol. orale Starting dose 5 mg 5 mg (1 spruzzo) Titration (tolerability permitting) One-step dose increase after 1 week Target dose 20 mg One-step dose increase after 1 week 20 mg Possibili reazioni avverse agli AchE Class.MedDRA : reazioni avverse comuni (colpisce da 1 a 10 persone su 100) Nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale Anoressia, diminuzione dell’appetito Ansia, depressione, delirio, agitazione, cefalea, sincope, capogiri Infezioni tratto urinario, incontinenza urinaria Rash cutaneo Most common side effects of ChEIs ◦ Transdermal therapy appears to be an effective method of reducing reports of nausea and vomiting Prescribing information (older oral meds)1 Placebo Donepezil Galantamine Rivastigmine 10 mg/day 16–24 mg/day 6–12 mg/day Patch study2 Placebo Rivastigmine 9.5 mg/24 h Nausea 6–12% 11% 24% 47% 5% 7% Vomiting 3–6% 5% 13% 31% 3% 6% Diarrhoea 5–11% 10% 9% 19% 3% 6% 1. Prescribing information for oral donepezil (2007), galantamine (2007) and rivastigmine (2006) 2. Winblad B, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456–67 Pivotal Trials Leading to Regulatory Approval of ChEIs for AD n Duration (weeks) Cognition Global ADL Behaviour Rogers et al, 1998a 473 24 + + ND ND Rogers et al, 1998b 468 15 + + ND ND Tariot et al, 2000 978 21 + + + + Raskind et al, 2000 636 26 + + – ND Wilcock et al, 2000 653 26 + + + ND Rockwood et al, 2000 386 13 + + + – Corey-Bloom et al, 1998 699 26 + + + ND Rösler et al, 1999 725 26 + + + ND 1195 24 + + + – Study Donepezil (10 mg/day) Galantamine (24 mg/day) Rivastigmine (6–12 mg/day) Rivastigmine transdermal patch (9.5 mg/24 h) Winblad et al, 2007 Abbreviations: ADL, activities of daily living; ND, not determined +: Significant benefit observed in treated patients versus placebo –: No significant benefit observed in treated patients versus placebo Possibili reazioni avverse alla Memantina Class.MedDRA : reazioni avverse comuni (colpisce da 1 a 10 persone su 100) Sonnolenza, cefalea Stipsi Vertigini, disturbi dell’equilibrio Sensazione di mancanza di fiato Ipertensione Ipersensibilità al farmaco Come iniziare la terapia per l’AD Per tutti gli ache-i esistono dei dosaggi “sub ottimali” (poco o nulla efficaci) e dosaggi “ottimali” (più efficaci) La risposta clinica è dose-dipendente, almeno all’interno dei dosaggi “terapeutici” quindi tendere sempre al massimo dosaggio tollerato Superare tali dosi “ottimali” non è dimostrato che sia più efficace La tollerabilità è dose-dipendente Attenzione agli effetti cardiaci (bradicardia) Come proseguire la terapia : cosa fare quando… Il primo ache-i utilizzato è mal tollerato ◦ Cambiare ache-i Il primo ache-i utilizzato è poco/efficace (nel breve-medio periodo: 3-6 mesi): ◦ Cambiare ache-i Un paziente responder presenta un declino dopo 9-12 mesi: ◦ Cambiare/non cambiare ache-i? ◦ Associare Memantina Rivastigmina: capsule vs patch Inizio fin da subito con una dose “ottimale” evitando trattamenti sub-terapeutici Ben tollerato alle dosi ottimali Comodo da usare (gradito dai familiari) Posso passare con sicurezza (ed efficacia) dalle compresse al patch Le reazioni cutanee sono limitate se vi è attenzione nella gestione del patch Attenzione a casi particolari (pazienti con altri trattamenti TTS). Lo switch può essere fatto senza interruzioni del trattamento o con breve interruzione in casi particolari (paz. cardiopatici, con bradicardia o disturbi del ritmo, terapia con beta bloccanti) Quando sospendere la Terapia ? Sotto il 10 di MMSE per la nota 85 Quando clinicamente non ritengo più il farmaco efficace nei “responder” Quando clinicamente il pz. è peggiorato per altre comorbilità EFNS (the European Federation of Neurological Societies ) 2007 recommendations for the treatment of dementia Alzheimer’s disease ◦ ChEIs (rivastigmine, donepezil, galantamine, tacrine) at diagnosis ◦ Memantine alone, or in combination with a ChEI, in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease ◦ Insufficient evidence for the use of ginkgo biloba, anti-inflammatory drugs, nootropics, selegiline, oestrogens, vitamin E or statins Parkinson’s disease dementia ◦ ChEIs (rivastigmine is the only ChEI approved for PDD) ◦ Insufficient evidence for the use of memantine Linee guida NICE - 2011 (1) Viene confermato in 2 metanalisi (Hansen2008, Birks 2006) che nella D.di Alzheimer lieve e moderata, il donepezil, la galantamina e la rivastigmina ritardano in misura statisticamente significativa il declino delle funzioni cognitive e dell’autonomia nelle attività quotidiane, dopo 6-12 mesi di trattamento. Il numero di studi sull’impiego degli inibitori dell’acetilcolinesterasi nella D.Vascolare è limitato : 3 revisioni della Cochrane Collaboration rilevano, per Donepezil,prove di beneficio sul livello cognitivo e sull’autonomia funzionale in pazienti con Demenza Vascolare lieve-moderata ma tali benefici sono inferiori rispetto a quanto osservato nel morbo di Alzheimer e poco significativi dal punto di vista clinico. Una revisione della Cochrane Collaboration (Wild2008) i pz. con D. a corpi di Lewy, con disturbi del comportamento o problemi psichiatrici possono trarre vantaggio dal trattamento con Rivastigmina, se questa è ben tollerata. Esistono deboli prove di efficacia anche sull’utilizzo della Galantamina e di Donepezil. Linee guida NICE - 2011 (2) Per quanto riguarda la Demenza associata a morbo di Parkinson una revisione della Cochrane Collaboration giudica Rivastigmina efficace nel migliorare il livello cognitivo e l’autonomia nelle attività della vita quotidiana. Per quanto riguarda la D. Frontotemporale (carenza di neurotrasmettitori di serotonina e dopamina e non acetilcolina) non vi è prova di efficacia degli inibitori dell’acetilcolinesterasi. Cochrane Collaboration ha documentato una buona tollerabilità e un effetto positivo modesto ma clinicamente rilevabile di Memantina sul livello cognitivo e l’autonomia funzionale di soggetti con demenza di Alzheimer di grado moderato –grave ma non nella forma vascolare. Non c’è prova della sua efficacia nella D.frontotemporale. Canadian Consensus Conference treatment of Dementia grado 1 A grado 1 B on the diagnosis and (maggio 2014) : raccomandazioni basate su elevati gradi di evidenza : raccomandazioni basate su moderati gradi di evidenza Molti casi di Demenza di Alzheimer sono associati ad altre patologie cerebrali (1B) Gli AchE sono raccomandati nella demenza di Alzheimer con componente cerebrovascolare (1B) Gli AchE sono raccomandati nella Parkinson Demenza (1A) Tutti e tre gli AchE si sono dimostrati efficaci nel trattamento della D. di Alzheiemer da lieve a severa. Il trattamento con AchE è raccomandato nei pazienti con D. di Alzheimer (1A) MALATTIA DI ALZHEIMER: OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO • Ottimizzazione funzioni cognitive • Terapie specifiche, riabilitazione cognitiva • Controllo dei sintomi comportamentali • Terapie farmacologiche • Prevenzione o trattamento delle complicanze • Fornire informazioni a pz e famiglia • Trattare terapie concomitanti, intervenire sull’ambiente, stimolare attività fisica, mentale e adeguata nutrizione Es. cadute incontinenza, malnutrizione • Natura, evoluzione, prognosi della malattia e possibilità di intervento • Fornire supporti socioassistenziali e consulenze a pz e famiglia • Servizi assistenziali, supporto economico e psicologico, consulenza legale ed etica • Ottimizzazione dello stato funzionale POSSIAMO RIDURRE IL RISCHIO di DEMENZA ? 1. Prenditi 2. Sii cura del tuo cuore attivo dal punto di vista fisico 3. Segui 4. Sfida 5. Godi una dieta sana il tuo cervello delle attività sociali World Alzheimer Report 2014 Possiamo ridurre il rischio di demenza ? 1. Prenditi 2. Sii cura del tuo cuore attivo dal punto di vista fisico 3. Segui 4. Sfida 5. Godi una dieta sana il tuo cervello delle attività sociali World Alzheimer Report 2014 16/09/14
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