FULVIO CARLOTTI

Orientare la scelta di un nuovo
impianto: multi-purpose o
dedicato?
TITOLO PRESENTAZIONE
Dr. Fulvio CARLOTTI, GNOSIS SpA, Corporate QA Director
9 Aprile 2014
Come orientare la scelta di un nuovo impianto
Partiamo dalle definizioni…
Definizioni
Impianti DEDICATI: sono richiesti per determinate classi di prodotti
(es. antibiotici non β-lattamici, antibiotici β-lattamici sia penicilline, che
cefalosporine, high potent drug, stupefacenti, etc.)
Possono essere:
1. impianto mono-prodotto;
2. impianto mono-categoria (produzione di molecole diverse
appartenenti alla stessa classe terapeutica: es. solo antibiotici βlattamici penicilline);
3. linea produttiva dedicata (nel contesto di un impianto multipurpose).
Definizioni
Impianti MULTI-PURPOSE: sono usati per la produzione di molecole
diverse appartenenti a diverse classi terapeutiche (es. Ca-antagonisti,
FANS, β-bloccanti) o per la produzione di molecole ottenute da
reazioni chimiche diverse. Si distinguono vari casi:
1. l’intero processo produttivo si svolge nel contesto multi-purpose,
2. parte del processo si svolge in macchinari multi-purpose e parte
in macchinari dedicati,
3. un’intera linea produttiva viene dedicata a uno specifico processo
produttivo.
Multi-purpose o dedicato?
Di seguito sono elencati i principali criteri per orientare la scelta di
un nuovo impianto:
1. rischio di cross-contamination come evidenziato dal RISK
ASSESSMENT (ICH Q9 «Quality Risk Management»);
2. costi di gestione dell’impianto / economicità del processo;
3. valore commerciale del prodotto fabbricato;
4. volumi di vendita.
Cross contamination
«Poison is in everything, and no thing is without poison. The dosage
makes it either a poison or a remedy»
Paracelsus 1493-1541
CROSS
CONTAMINATION
Identificazione del rischio (ICH Q9)
Cause frequenti di cross-contamination sono:
1.
Mix-up dovuti principalmente a errore umano (uso di
attrezzature contaminate, non pulite; frammischiamento di
prodotti spesso indistinguibili perché polveri bianche con
caratteristiche simili);
2.
Residui di prodotto della precedente produzione lasciati nei
macchinari (es. manifold, filtri, sacchi centrifughe) a causa di
una inadeguata pulizia;
3.
Carry-over di prodotto e/o contaminati per trascinamento
meccanico es. da superfici non pulite o da indumenti (in sale
pesate e campionamento).
4.
Aria (prodotto in sospensione che può depositarsi su
attrezzature, materiale di confezionamento, etc.)
Identificazione del rischio (ICH Q9)
Caso 2: Old Piping Manifold Design Concept: Horizontal Design – not fully drainable
Identificazione del rischio (ICH Q9)
Caso 2: New Piping Manifold Design Concept: “Christmas tree” design concept – full drain
ability
Pump head is only equipment requiring disassembly and manual cleaning.
Identificazione del rischio (ICH Q9)
A seconda della tipologia di operazioni eseguite, il livello di rischio
cambia come illustrato dal seguente schema:
Analisi e Valutazione del Rischio (ICH Q9)
In accordo ai dettami delle linee guida più recenti, l’analisi e quindi
la valutazione del rischio prendono le mosse da:
1. la disponibilità dei dati di tossicologia e quindi la possibilità
di definire la «Acceptable Daily Exposure» (ADE), cioè la dose
giornaliera al di sotto della quale non si manifestano eventi
avversi per un periodo di tempo pari alla durata della vita e
indipendentemente dalla via di somministrazione (approccio
scientifico);
2. la struttura dell’impianto e quindi dalla facilità o meno di
eseguire le attività di pulizia secondo le modalità previste dalle
SOP e opportunamente convalidate;
Analisi e Valutazione del Rischio (ICH Q9)
3. l’efficacia delle procedure di pulizia e dei metodi analitici usati
per la determinazione dei potenziali contaminati (es. residui di
API, prodotti di degradazione, sanitizzanti, contaminazione
microbiologica, presenza di endotossine batteriche).
Il grado di approfondimento dell’analisi del rischio in termini di
controlli sperimentali da effettuare e
documentazione da
formalizzare è direttamente proporzionale al livello di rischio e
legato alla Acceptable Daily Exposure, come indicato dal
diagramma della diapositiva:
Analisi e Valutazione del Rischio (ICH Q9)
Low ADE:
High Hazard, High Toxicity
Poor Cleanability, Low CpK
Hard to Detect
Legenda: ADE = Acceptable Daily Exposure
High ADE:
Low Hazard, Low Toxicity
Easy Cleanability, High CpK
Easy to Detect Visually
Come diminuire il Rischio
La diminuzione del rischio di cross contamination può essere
ottenuta mediante:
1. frequenti verifiche delle operazioni di pulizia,
2. documentazione più dettagliata delle medesime,
3. miglioramento delle
l’efficacia,
operazioni di pulizia per aumentarne
4. sviluppo di tecniche analitiche sempre più sensibili in grado di
rilevare minimi residui di prodotto soprattutto se molto
pericoloso,
5. particolare attenzione alle procedure di vestizione,
6. lavaggio delle superfici esterne dei macchinari prima che
vengano spostati da un area all’altra del Reparto Produzione.
Quali criteri per la scelta?
La scelta dell’impianto deve essere orientata in base:
1. al risultato emerso dal RISK ASSESSMENT, come si evince dal
diagramma riportato nella diapositiva seguente:
Quali criteri per la scelta?
sì
C’è un’esigenza specifica di fabbricare il prodotto in un impianto dedicato?
Le attività di cleaning
sono in grado di
soddisfare i requisiti
di pulizia richiesti?
sì
SOP, controlli,
impianto sono stati
pensati per evitare
mix-up?
no
I criteri di accettabilità
sono soddisfatti solo
in alcuni step del
processo?
sì
SOP, controlli,
impianto possono
essere modificati per
evitare mix-up?
sì
no
sì
SOP, controlli,
impianto possono
essere modificati per
evitare mix-up in alcuni
step del processo?
sì
no
no
no
E’ possibile isolare i
macchinari non puliti
per evitare crosscontamination?
sì
Il potenziale
trascinamento
meccanico del
prodotto è sotto
controllo?
Il potenziale
trascinamento
meccanico può
essere evitato con
adeguate SOP?
Il potenziale
trascinamento meccanico
può essere evitato con
adeguate SOP in alcuni
step del processo?
Anche la potenziale
contaminazione
derivante dall’aria?
Fissare i criteri di
accettabilità per la
cleaning
sì
no
sì
no
sì
no
La potenziale
contaminazione derivante
dall’aria può essere evitato
con adeguate SOP?
sì
no
sì
La potenziale
contaminazione derivante
dall’aria può essere evitato
con adeguate SOP in alcuni
step del processo?
sì
no
Impianto MULTI-PURPOSE
con linee dedicate o macchinari dedicati:
Impianto
DEDICATO
Attrezzature monouso per
alcuni step del processo
Macchinari dedicati per alcuni
step del processo
Impianto
MULTI-PURPOSE
Intera linea dedicata
Quali criteri per la scelta?
2.
costi di gestione dell’impianto / economicità del processo:
«Lean Manufacturing»?
Il concetto di Lean Manufacturing si applica in genere a piccole
produzioni in continuo realizzate su impianti flessibili per rendere
snella la struttura aziendale e diminuire il valore di magazzino delle
materie prime. In quest’ottica, e in prima analisi, il multi-purpose si
sposa perfettamente.
In realtà anche impianti dedicati in continuo per prodotti ad alto
valore aggiunto possono comunque sposare questa filosofia.
Quali criteri per la scelta?
Il margine tra costi di produzione e valore
commerciale del prodotto è basso?
SI
Il rapporto
costo/rischio
contaminazione è a
favore del costo?
SI
NO
Il costo di
produzione incide
anche sui costi
delle strutture
esistenti?
NO
La produzione
prevede impianti
o tecnologie
specifiche?
NO
SI
SI
Il prodotto appartiene a
una classe «critica» dal
punto di vista regolatorio
(Decreto 27/05/1999)?
E’ prevista
produzione a
tempo pieno?
NO
SI
SI
Impianto
DEDICATO
Impianto
MULTI-PURPOSE
NO
Quali criteri per la scelta?
3.
valore commerciale del prodotto fabbricato: nuovo brand con
brevetto
alto valore commerciale
impianto dedicato
4.
economie di volume:
- grandi volumi di vendita di un unico prodotto
impianto dedicato
- piccoli volumi di vendita uniti ad alti costi di gestione
multi-purpose
5.
impianto
necessità di affiancare a molecole che si sono svalutate nel
tempo, nuove molecole di maggiore interesse commerciale per
sostenere i costi di gestione
multi-purpose
Quali criteri per la scelta?
6. In caso di acquisto di un impianto e del suo portafoglio prodotti,
lo scenario può variare come segue:
a)
b)
PMI acquista da BIG PHARMA
da impianto dedicato
(anche mono-prodotto) a impianto multi-purpose
BIG PHARMA acquista da PMI
da impianto multipurpose
a impianto dedicato (per ottimizzare produzione e
qualità)
Come orientare la scelta di un nuovo impianto?
Come orientare la scelta di un nuovo impianto?
Alla luce delle considerazioni esposte…..
……non esiste una ricetta preconfezionata,
……una soluzione universale.
La valutazione deve essere fatta «case by case»
in base ai possibili rischi (quality standard)
e ai costi di gestione che si intendono
sostenere (due diligence).
Come orientare la scelta di un nuovo impianto?
Grazie a tutti per l’attenzione.
l’attenzione.
…..Domande?
…..Dubbi?
?

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