SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO Test genetici e trombofilia nel setting della Medicina Generale Dott.Valerio Antonio De Oliverio – MMG Prof. Stefano Roma 12 aprile 2014 Dott. Antonio Oliverio Roma 12 aprile 2014 SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO screening indagine sanitaria volta a prevenire e a combattere una malattia sottoponendo a controllo vasti gruppi di persone considerate a rischio (dal dizionario della lingua italiana Sabatini Coletti) antoniooliverio SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO screening trombofilia? antoniooliverio SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO trombofilia tendenza a sviluppare trombosi specialmente venose a causa di uno stato di ipercoagulabilità del sangue dovuto ad alterazioni congenite o acquisite del sistema coagulativo o fibrinolitico SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO fattori profibrinolitici fattori procoagulanti emorragia trombosi fattori procoagulanti inibitori naturali (at, pc, ps) fattori antifibrinolitici fattori profibrinolitici SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO fattori procoagulanti emorragia trombosi inibitori naturali antitrombina proteine c - s SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO trombofilia ereditaria mutazioni con guadagno di funzione fattore v leiden protrombina g20210a difetto di funzione antitrombina proteine c - s SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO screening trombofilia a chi? antoniooliverio SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO screening trombofilia • soggetti sintomatici per tromboembolia venosa in qualsiasi sede • evento trombotico in età giovanile (<50 anni) non associato a circostanze a rischio • familiari di primo grado di soggetti portatori di trombofilia ereditaria (in particolare con anamnesi familiare positiva per TEV) • necrosi cutanea indotta da anticoagulanti orali • porpora fulminante neonatale SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO screening trombofilia quali esami? antoniooliverio SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO screening di laboratorio trombofilia Raccomandazione XVIII Congresso Società Italiana Studio Emostasi e Trombosi, 2004 • • • • • • • antitrombina proteina C proteina S fattore V Leiden protrombina G20210A omocisteina basale lupus anticoagulant e antifosfolipidi la ricerca routinaria di altri polimorfismi nei geni del fattore V, fattore II, e MTHFR (a rischio non comprovato) è fortemente sconsigliata. SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO pannello diagnostico per trombofilia in un ospedale pubblico di roma • • • • • • • • fattore V leiden fattore V h1299r fattore II g20210a fattore XIII v34l beta fbg -455ga plt ag hpa1 a/b mthfr c677t mthfr a1298c • • • • • • • apolp b-100 r3500q beta-thromboglobulina pai 4g/5g omocisteina at, pc, ps apc-resistenza lac / aca in rosso i test inappropriati SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO trombofilia ereditaria prevalenza in italia fv leiden 3% pt 20210a 3% tromboembolismo venoso (e arterioso precoce ?) complicanze ostetriche aborti ricorrenti morte endouterina iposviluppo fetale abruptio placentae preeclampsia grave SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO trombofilia e tromboembolismo venoso AT PC - PS 2 8 FV Leiden 18 45 5 15 PT 20210A 7 HyO aPL ? SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO trombofilia e perdite fetali Trombofilia ereditaria 20 59 5 16 Trombofilia + aPL Antifosfolipidi ? SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO differenti anomalie trombofiliche sono associate con diversi gradi di rischio per tromboembolismo venoso. SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO trombofilia ereditaria e rischio per tromboembolismo venoso (studi familiari di probandi con TEV) anomalia trombofilica rischio (odds ratio) difetto di at 4.0 – 10.0 difetto di pc 4.0 – 10.0 difetto di ps 4.0 – 10.0 fv leiden 2.5 – 7.5 pt g20210a 1.7 – 5.2 difetti multipli 6.4 SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO incidenza annuale tev (per 1,000 abitanti) J. Int. Med. 232, 155, 1992 • maschi < 40 anni • maschi 40 - 60 anni • maschi > 60 anni • • • • 0.08 1.10 4.66 globale 1.58 femmine < 40 anni 0.12 femmine 15 - 40 anni 0.18 femmine 40 - 60 anni 1.00 femmine > 60 anni 4.20 SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO rischio trombofilico • nella comunicazione con il portatore di anomalia trombofilica va considerato il rischio assoluto, in genere basso e mai tale da giustificare una profilassi anti-trombotica primaria • per esempio una donna di 30 anni portatrice eterozigote di fattore V Leiden ha un rischio aumentato di 5 volte rispetto alle coetanee, pari a 6 per 10,000/anno SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO screening familiare • lo screening mirato dei familiari di probandi già diagnosticati è ovviamente più efficace che nella popolazione generale, con una capacità diagnostica del 50%, essendo la trasmissione genetica di tipo autosomico dominante • l’identificazione di portatori asintomatici consente l’adozione di misure profilattiche in caso di situazioni potenzialmente a rischio di trombosi SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO storia familiare • una storia familiare positiva per TEV è di per sè un fattore di rischio per TEV SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO motivi di indagine per trombofilia ereditaria tromboembolismo venoso 44% trombosi arteriosa 23% complicanze ostetriche 17% soggetti asintomatici 16% Coppens et al. Blood 2007 Gartner et al. Contraception 2008 Laberge et al. Genet Med 2009 Suthers et al. Royal Coll Path Australasia 2009 SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO rr 2.00 rr 3.08 SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO partecipanti allo studio fenotipo clinico del probando famiglie familiari carrier tromboembolismo venoso 341 1,088 625 trombosi arteriosa precoce 30 113 51 complicanze ostetriche 86 257 146 asintomatici 106 262 145 totale 563 1,720 967 SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO risultati rischio per tev nei familiari portatori vs. non-portatori log-rank test tromboembolismo venoso 3.11 (95% ci 1.40-4.67) 0.002 trombosi arteriosa precoce 0.55 (95% ci 0.05-5.46) 0.62 complicanze ostetriche non applicabile 0.07 asintomatici non applicabile 0.17 fenotipo clinico del probando SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO screening trombofilia arteriosa ? antoniooliverio SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO screening trombofilia arteriosa • lupus anticoagulant (LAC) • anticorpi antifosfolipidi • omocisteina • un pannello genetico completo (at, pc, ps, fattore V Leiden, pt 20210A) può essere considerato in soggetti <50 anni esenti da fattori di rischio cardiovascolare (fumo, ipertensione, diabete, dislipidemia) SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO no screening trombofilia ? antoniooliverio SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO no screening trombofilia • soggetti senza nessun dato anamnestico sospetto • soggetti familiari di portatori di “mild thrombophilia” (eterozigosi fattore V Leiden o protrombina G20210A) con storia familiare negativa • soggetti con TEV insorta in corso di malattia neoplastica e con storia familiare negativa per TEV SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO no screening trombofilia • durante la fase acuta di un evento trombotico, sia venoso che arterioso (almeno 3 mesi dopo) • durante la terapia anticoagulante (TAO, eparina – almeno 20 giorni dopo la sospensione) • durante trattamento estroprogestinico (salvo necessità ed interpretazione dei dati da esperti) • durante la gravidanza • in presenza di epatopatia grave SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO trombofilia e contraccezione EP antoniooliverio SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO trombofilia e contraccezione EP Consensus Conference Roma 2008 • 4-7 casi di trombosi venosa ogni 10000 donne in età fertile, 1-2 dei quali attribuibili alla contraccezione EP • aumento del rischio di trombosi arteriosa di 0,06 – 0,4 casi l’anno ogni 10000 donne rispetto a un rischio basale di 2 casi ogni 10000 donne in età fertile SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO in studi condotti in famiglie con alterazione trombofilica nota già identificata in seguito all’insorgenza di TEV in un componente della famiglia, l’incidenza osservata di eventi trombotici associati all’uso di EP è risultata di 4,3-4,6 per 100 donne-anno in soggetti con difetto di anticoagulanti naturali (antitrombina, proteina C ed S) e 1,8-2 per 100 donne-anno in soggetti con fattore V Leiden. in uno studio familiare nessun evento trombotico è stato osservato in donne portatrici del polimorfismo G20210A del gene della protrombina durante l’uso di EP. Tali differenze rispecchiano il diverso grado di rischio associato ai vari tipi di trombofilia. SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO La storia familiare per TEV influenza il rischio per TEV in corso di estroprogenici Martinelli, De Stefano & Mannucci, Nature Reviews Cardiology 2014 SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO • Il rischio di trombosi venosa con i contraccettivi EP di terza generazione (contenenti desogestrel – Mercilon - o gestodene – Harmonet - o drospirenone - Yasmin - come progestinico) è doppio rispetto a quelli di seconda generazione (contenenti levonorgestrel - Loette) • Il rischio di trombosi venosa è maggiore durante il primo anno in cui una donna inizia per la prima volta ad assumere un qualunque tipo di contraccettivo EP antoniooliverio SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO • non si raccomanda, né prima di prescrivere un contraccettivo EP, né durante l’uso, l’esecuzione routinaria di: - esami ematochimici generici - test generici di coagulazione - test specifici per trombofilia (compresi i test genetici) salvo i casi con alterazioni trombofiliche familiari identificate a seguito di eventi trombotici • si raccomanda la prescrizione di un contraccettivo a minor rischio trombotico (progestinico di seconda generazione con 20-30 mcg di estrogeno) antoniooliverio SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO • un medico che applicando le raccomandazioni di questa conferenza di consenso prescriva la contraccezione EP senza richiedere l’esecuzione di test di predisposizione genetica segue una buona pratica clinica • sul piano organizzativo, l’inappropriata diffusione di questi test comporta costi non giustificati per il SSN e per i cittadini antoniooliverio SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO antoniooliver SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO antoniooliver SCUOLA DI FORMAZIONE - MEDICINA DI FAMIGLIA - REGIONE LAZIO Grazie per l’ascolto! antoniooliverio
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