Domande chiave 2014 - International Myeloma Foundation

Domande chiave 2014: Aspetti salienti dal 5° vertice annuale dell’IMWG (Gruppo di
lavoro internazionale sul mieloma)
Dal 2001, i risultati dell’International Myeloma Working Group (Gruppo di lavoro internazionale sul mieloma) dell’IMF hanno fatto la differenza nell’ambito della ricerca sul
mieloma. I membri dell’IMWG si sono riuniti in occasione di un vertice annuale con l’obiettivo di individuare, sostenere e implementare la ricerca più promettente al fine di prevenire
l’insorgenza della malattia, migliorarne il trattamento e trovare una cura contro il mieloma.
Un numero record di ricercatori nel campo del mieloma provenienti da tutto il mondo si è
riunito in occasione del 5° vertice annuale dell’IMWG che si è tenuto a Milano dal 9 all’11
giugno 2014. L’entusiasmo dei membri si è rivelato tangibile sin dai saluti ed è proseguito
vivacemente riscaldando, talvolta, il dibattito nel corso del vertice. Sebbene la collaborazione
sia cruciale per l’IMWG, gli esperti sono spesso alle prese con domande difficili nella fase di
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raggiungimento del consenso.
Aspetti salienti dell’Assemblea annuale dell’American Society of Clinical Oncology
(Associazione Americana di Oncologia Clinica) 2014
La 50° Assemblea annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) si è tenuta a Chicago dal 30 maggio al 3 giugno 2014. L’assemblea è stata caratterizzata da una serie
di interessanti poster e interventi orali sul mieloma multiplo. Mentre l’assemblea annuale
della American Society of Hematology (ASH - Associazione Americana di Ematologia),
che si tiene a dicembre di ogni anno, si concentra esclusivamente sulle malattie del sangue
e rappresenta il principale momento di incontro per i ricercatori impegnati sul fronte del
mieloma, l’assemblea annuale dell’ASCO riunisce oltre 25.000 oncologi provenienti da numerosi ambiti di specialità. Anno dopo anno, in occasione dell’assemblea dell’ASCO abbiamo assistito ad un numero crescente di presentazioni relative al mieloma e, quest’anno, sono
stati presentati 59 abstract specifici sul mieloma, molti dei quali hanno offerto nuovi spunti e
progressi nella ricerca.
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Monitoraggio con Hevylite® in pazienti affetti da mieloma
Una persona sana presenta molte plasmacellule di diverso sfondo genetico e tali cellule producono delle proteine diverse tra loro. Nel caso del mieloma, un tumore che deriva da una
plasmacellula che subisce una trasformazione maligna (denominata cellula mielomatosa),
nel midollo osseo vengono prodotte molte copie di questa cellula mielomatosa. Anche se da
queste cellule mielomatose possono evolvere sottocloni con lievi differenze genetiche, esse
conservano, in gran parte, la loro capacità di produrre proteine identiche, altresì chiamate
proteine mielomatose, proteine monoclonali (M), componente M, picco M o paraproteine.
Queste proteine vengono secrete in quantità elevate nel plasma dove possono essere identificate e misurate. L’identificazione della proteina M è importante ai fini della diagnosi della
malattia e la misurazione dei suoi livelli è uno strumento utile non solo per il monitoraggio
dell’efficacia del trattamento, ma anche per l’identificazione delle recidive.
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www.myeloma.org
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Domande chiave 2014: Aspetti salienti dal 5° vertice annuale dell’IMWG (Gruppo di lavoro internazionale sul mieloma)
Debbie Birns – Medical Writer dell’IMF
Dal 2001, i risultati dell’International
Myeloma Working Group (Gruppo
di lavoro internazionale sul mieloma)
dell’IMF hanno fatto la differenza
nell’ambito della ricerca sul mieloma. I membri dell’IMWG si sono
riuniti in occasione di un vertice annuale con l’obiettivo di individuare,
sostenere e implementare la ricerca più promettente al fine di prevenire l’insorgenza della malattia, migliorarne il trattamento e trovare una
cura contro il mieloma. Un numero record di ricercatori nel campo del
mieloma provenienti da tutto il mondo si è riunito in occasione del 5°
vertice annuale dell’IMWG che si è tenuto a Milano dal 9 all’11 giugno
2014. L’entusiasmo dei membri si è rivelato tangibile sin dai saluti ed è
proseguito vivacemente riscaldando, talvolta, il dibattito nel corso del
vertice. Sebbene la collaborazione sia cruciale per l’IMWG, gli esperti
sono spesso alle prese con domande difficili nella fase di raggiungimento
del consenso.
Il vertice è strutturato in modo tale che i partecipanti possano dapprima valutare i progressi e lasciare poi spazio ad un brainstorming, ai
dibattiti e a identificare le nuove aree in cui è necessario portare avanti la
ricerca al fine di fare progredire questo ambito. Il dott. Brian G.M. Durie
(Presidente dell’IMF) ha dato il benvenuto ai partecipanti per poi aprire
la prima sessione introducendo le importanti presentazioni degli ultimi
dati sui progressi nella tecnologia a flusso, sui nuovi criteri diagnostici e
sulla stratificazione del rischio nel paziente geriatrico. Si tratta delle aree
di ricerca a cui l’IMWG aveva precedentemente attribuito la massima
priorità.
Il primo relatore, il dott. Alberto Orfao (Università di Salamanca, Salamanca, Spagna) ha presentato i dati sui progressi nella tecnologia a flusso
grazie alla quale si ottiene un test specifico per il mieloma e un’elevata
sensibilità. Il dottore e la sua équipe hanno adattato questo test molecolare al fine di contribuire ad una maggiore comprensione della biologia
del mieloma e del perché delle recidive anche in pazienti che ottengono
una risposta completa alle cure. Il comportamento del mieloma ci ha
insegnato che il significato di “risposta completa” non è identico in tutti
i pazienti, e che “completa” non indica la scomparsa di tutte le cellule del
mieloma. Fino ad oggi, non abbiamo avuto gli strumenti per individuare
e caratterizzare ciò che gli esperti chiamano “malattia minima residua”
(MRD), ovvero le cellule che persistono dopo il trattamento.
Le attuali tecniche di citometria a flusso variano enormemente da
un centro all’altro all’interno di uno stesso paese e nel mondo, facendo
emergere risultati molto eterogenei. Di conseguenza, risulta molto difficile confrontare i dati delle sperimentazioni cliniche. La nuova analisi
multiparametrica a 8 colori del dott. Orfao è altamente sensibile, ripetibile in qualsiasi centro e, dal momento che i risultati sono analizzati
mediante un software dallo stesso progettato, la soggettività umana e i
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potenziali errori scompaiono. Questo nuovo test a flusso presenta chiari
vantaggi rispetto alla tecnica di sequenziamento di nuova generazione
(NGS), la quale potrebbe perdere cellule mielomatose nel 5-10% dei
pazienti testati, richiede un lavoro maggiore, necessita di più tempo ed è
più costosa rispetto alla citometria a flusso.
Dato che la citometria a flusso utilizza campioni di midollo osseo, deve
essere abbinata a PET CT ai fini della valutazione di qualsiasi attività del
mieloma che possa essere presente al di fuori del midollo (extramidollare). Il dott. Orfao e la sua équipe stanno attualmente lavorando su altri
marcatori di cellule mielomatose, così come su una tecnica per analizzare i campioni di sangue.
Mediante il test MRD sarà possibile ottenere un nuovo end-point
da utilizzare nelle sperimentazioni cliniche. Anziché aspettare di
osservare quale sia il trattamento che prevede il periodo di remissione più lungo o la più lunga sopravvivenza globale (un lasso temporale che potrebbe durare un decennio o oltre), il nuovo test a flusso
fornirà una risposta immediata alla domanda “qual è il farmaco o
il regime che ha comportato il più basso tasso di MRD nel maggior
numero di pazienti?
In seguito, l’ordine del giorno ha previsto l’intervento del dott.
Vincent Rajkumar (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota), primo
autore delle nuove linee guida elaborate dall’IMWG sui criteri
diagnostici per il mieloma. Gli è stata affidata l’ardua impresa di definire e convalidare i marcatori biologici che potrebbero essere utilizzati al
fine di evitare danni ai pazienti affetti da Mieloma multiplo smoldering
(SMM) a causa di tempi di attesa troppo lunghi per il trattamento o nel
caso siano trattati troppo precocemente.
Quando è in corso un progetto di questa portata, l’intero IMWG
contribuisce con dati e ciascun membro dell’IMWG commenta il manoscritto che ne deriva. Nel caso di disaccordi, è necessario raggiungere
un compromesso e il consenso. Possono volerci anni per raccogliere i
dati necessari per sostenere un importante cambiamento di paradigma
e, successivamente, molti mesi per ottenere un consenso per la pubblicazione. Con il dott. Rajkumar in qualità di autore principale, questo
importante documento è stato concepito quattro anni fa ed ha raggiunto
attualmente la sua versione definitiva ed è stato sottomesso per la pubblicazione. Tale documento definisce nuovi biomarcatori al fine di determinare quando sia opportuno iniziare il trattamento in pazienti che non
presentano criteri CRAB, ma che presentano almeno l’80% di possibilità
di sviluppare un mieloma attivo con danno agli organi entro due anni.
Tali pazienti sono definiti “ad altissimo rischio” e rappresentano solo il
10-15% di tutti i pazienti affetti da SMM.
Il dott. Rajkumar ha affermato che il nuovo test a flusso sarà incorporato nei criteri diagnostici per SMM ad altissimo rischio una volta
convalidato. I dati ottenuti dal test mediante metodica FISH (ibridazi-
Dr. Ramon Garcia-Sanz and Dr. Alberto Orfao
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Drs. Brian Durie, Stephen Russell, Ola Landgren, Joseph Mikhael, and Antonio Palumbo
one in situ fluorescente) e sul livello di proteine monoclonali non supportano un cut-off di rischio dell’80%per un trattamento immediato
e, pertanto, sono stati esclusi. Attualmente, vi è consenso sul fatto che
l’SMM ad altissimo rischio dovrebbe essere considerato e trattato come
il MM; l’SMM ad alto rischio dovrebbe essere trattato solo nel contesto
di una sperimentazione clinica; i pazienti affetti da SMM a basso rischio
dovrebbero essere seguiti unicamente attraverso l’osservazione.
L’intervento conclusivo è stato tenuto dal dott. Antonio Palumbo
(Università di Torino, Torino, Italia), un capofila nell’area del trattamento
di pazienti fragili e/o anziani affetti da mieloma e a cui è stato conferito,
quest’anno, il premio “Robert A. Kyle Lifetime Achievement Award”. Il
dott. Palumbo è il principale autore di una nuova pubblicazione dell’IMWG sulla stratificazione del rischio nel paziente geriatrico e ha definito,
per la prima volta, i criteri per la valutazione del rischio; ciò mette a disposizione dei medici di tutto il mondo delle chiare linee guida per la gestione del mieloma in questa popolazione di pazienti. Per paziente fragile
si intende un paziente con comorbosità (altre patologie, soprattutto
cardiache, infezioni, problemi gastrointestinali e con formazione di coaguli di sangue) e che ha difficoltà a o non è in grado di svolgere le attività
tipiche della vita quotidiana. È fragile il 15% dei pazienti più giovani,
così come il 35-40% dei pazienti di età pari o superiore a 80 anni. Questi
pazienti richiedono una ridotta intensità del farmaco (combinazione di
2 anziché 3 o più farmaci) e un dosaggio del farmaco ridotto. L’obiettivo
del trattamento dovrebbe essere il controllo della malattia piuttosto che
l’eradicazione della stessa, in particolare nei primi 2-3 mesi di terapia.
Dai dati presentati emerge che il tasso di sopravvivenza libera da
progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) con dosi ridotte di
farmaci per i pazienti fragili/anziani sono uguali a quelli dei pazienti più
forti a cui vengono somministrate dosi standard. Il messaggio del dott.
Palumbo è un sano consiglio per qualsiasi medico: rinunciare alle cure
aggressive nei pazienti più deboli ed essere consapevoli dei rischi di mortalità e tossicità. Non è idoneo, in questa popolazione di pazienti, forzare
una risposta completa (CR) con elevate dosi, combinazioni di 3 farmaci
e una terapia continua.
La discussione si è concentrata su una definizione migliore dell’insorgenza della fragilità a seguito del mieloma o a causa di comorbosità. Se
un paziente è fragile perché il mieloma non è controllato, è consigliabile
innanzitutto ridurre il carico tumorale e, successivamente, rivalutare la
terapia nel caso in cui il paziente sia pronto per affrontare un trattamento più aggressivo. Il dott. Palumbo ha sottolineato la necessità di valutare
la funzione cardiaca in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia.
La parte successiva del vertice è stata condotta sotto forma di dibattito semiserio. La prima “battaglia” è stata quella tra il dott. Xavier Leleu
(Hôpital Claude Huriez, Lille, Francia) e la dott.ssa Maria Victoria
Mateos (Università di Salamanca, Salamanca, Spagna) con punti di vista
divergenti circa il ruolo del melfalan rispetto al trattamento continuo
con Revlimid® (lenalidomide) in combinazione a desametasone (Rd)
nel trattamento di prima linea di pazienti anziani (senza trapianto).
Utilizzando i dati della sperimentazione FIRST presentati sei mesi fa in
www.myeloma.org
occasione dell’assemblea dell’ASH (American Society of Hematology,
Società Americana di Ematologia), il dott. Leleu ha sostenuto il trattamento continuo con Rd (desametasone) che ha avuto chiaramente la
meglio sull’MPT e sull’Rd a dose fissa in questo vasto studio a tre bracci.
Ha ironicamente chiamato la sua presentazione “Uscita del melfalan”,
affermando che viene usato, dopo quasi 50, unicamente perché è “economico”. Ha menzionato il rischio di causare tumori maligni secondari,
in particolare, in associazione al Revlimid, e ha invocato un cambiamento di paradigma pratico in questa epoca che presenta migliori farmaci
con migliori tassi di risposta. Ha inoltre affermato che la terapia doppietto con Rd è più sicura e più efficace rispetto a combinazioni di 3 farmaci
con melfalan nel caso di pazienti anziani.
La dott.ssa Mateos, che ha collaborato con il dott. Jesús San Miguel
come responsabile scientifico sulla sperimentazione originale “VISTA”
del VMP (Velcade®, melfalan e prednisone), ha usato la metafora dei
blue jeans per difendere il melfalan: i jeans esistono da molto tempo, ma
con gli accessori giusti, sono sempre di moda. Ha altresì affermato che
il melfalan, dovrebbe continuare ad essere la base del trattamento nei
pazienti anziani in Europa. In associazione a nuovi agenti, è da sempre
un ottimo “accessorio”. Suscitando risate tra i partecipanti, la dott.ssa
Mateos ha chiesto “Se il melfalan non apporta alcun vantaggio in associazione al Revlimid, che cosa possiamo dire sul Revlimid”? Riconoscendo
che i farmaci immunomodulatori (IMiDs®), Talidomide e Revlimid,
non sono i partner migliori del melfalan, ha difeso il VMP e l’approccio
“terapia totale” nel trattamento dei pazienti anziani, aggiungendo che le
nuove combinazioni di farmaci quali Kyprolis® (carfilzomib), melfalan, e
prednisone appaiono promettenti. Inoltre, il melflufen, una nuova forma
di melfalan che sta attualmente dimostrando la propria efficacia nelle
sperimentazioni cliniche, potrebbe trasformare il melfalan in un partner
ancora più forte nelle terapie combinate.
Il dott. Meletios Dimopoulos (Università di Atene, Atene, Grecia)
ha sottolineato che la concorrenza più temibile del melfalan potrebbe
venire da un altro vecchio ed economico farmaco, la ciclofosfamide, le
cui tossicità risultano maggiormente prevedibili e reversibili rispetto
a quelle del melfalan. Il dott. Robert Kyle ha convenuto sul fatto che la
ciclofosfamide comporta un rischio minore di sindrome mielodisplastica
(danni al midollo osseo che possono comportare una leucemia acuta)
Dr. Jesús San Miguel and Dr. Ola Landgren
rispetto al melfalan, e che il regime a base di ciclofosfamide/Revlimid/
desametasone non impedisce il prelievo di cellule staminali, a differenza
dei regimi contenenti melfalan. Il consenso è stato raggiunto sul fatto
che gli agenti alchilanti sono stati introdotti per rimanere e che la ciclofosfamide rappresenta l’agente alchilante prescelto in caso di mieloma.
Il dibattito successivo tra il dott. Michele Cavo (Università di Bologna,
Facoltà di Medicina, Bologna, Italia) e il dott. Shaji Kumar (Mayo Clinic,
Rochester, Minnesota) si è concentrato sul ruolo del trapianto di cellule
staminali quale terapia di prima linea. Il dott. Cavo ha sostenuto che il
trapianto precoce in associazione alle nuove terapie produce il miglior
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risultato possibile per i pazienti a rischio standard, i quali costituiscono
il 70% della popolazione con ammissibilità al trapianto. Ha ammesso che
non sono ancora disponibili i risultati di due importanti sperimentazioni
che hanno messo a confronto la nuova terapia seguita da un trapianto
precoce rispetto alla nuova terapia con trapianto nei casi recidivanti: ha
tuttavia riportato i dati a lungo termine disponibili provenienti dallo
studio E4A03 (che ha confrontato R/ad alto dosaggio di dex e R/a basso
dosaggio di dex) e dall’MPR rispetto allo studio del trapianto autologo in
tandem al fine di dimostrare che i tassi di PFS e CR erano pari al doppio
nei pazienti sottoposti a trapianto precoce. Nessuna di queste sperimentazioni ha chiarito il dilemma tra trapianto precoce e trapianto ritardato
e, pertanto, il dott. Cavo attende con ansia i dati dell’IFM/Dana-Farber e
delle sperimentazioni EMN02 per corroborare la propria posizione.
La risposta del dott. Kumar alla domanda “Abbiamo davvero bisogno
di un trapianto di cellule staminali up-front per ottenere risposte approfondite?” è un categorico “no”, e cita la sperimentazione FIRST, in cui il
trattamento continuo con Rd rappresenta un metodo efficace al fine di
garantire remissioni profonde e a lungo termine. Benché sostenga fermamente che il trapianto di cellule staminali (SCT) autologo rivesta ancora
un ruolo di prim’ordine e che sia necessario prevederlo, in un determinato momento nel corso della terapia di alcuni pazienti, ha riportato dati
che dimostrano eguali risultati dell’OS (sopravvivenza globale) nel caso
di trapianto precoce e di quello ritardato eseguito come terapia nel caso
di recidiva, esortando all’utilizzo delle sole nuove terapie sin dall’inizio,
prevenendo la tossicità del trapianto. Egli ha attribuito dei soprannomi
ai due paradigmi per il trattamento: terapia sequenziale, il metodo
“colpisci e sospendi”, e terapia intensa e prolungata, l’approccio “colpisci
e continua a colpire”. Considera il trapianto un ottimo strumento per
raggiungere un obiettivo, ma non un martello per piantare tutti i chiodi.
Dr. Brian Durie and Dr. Michele Cavo
Ha inoltre fatto presente che la diagnosi non rappresenta il momento
migliore per determinare l’idoneità fisica del paziente al trapianto, dal
momento che la maggior parte dei pazienti versano nella condizione di
maggior gravità nel momento in cui sono sottoposti a diagnosi.
Il dott. David Siegel (Hackensack University Medical Center, Hackensack, New Jersey) ha replicato che la durata della risposta è più breve nel
caso del trapianto ritardato e che i pazienti della sperimentazione E4A03
sottoposti a trapianto precoce avevano maggiori probabilità di sopravvivenza e una qualità della vita migliore. L’atmosfera del dibattito iniziava
a scaldarsi e tutti gli esperti riuniti hanno infine convenuto sul fatto che
non vi è alcun dogma riguardante il trapianto in anticipo e che è necessario attendere i dati della fase III provenienti da due sperimentazioni
definitive, una delle quali è di prossima pubblicazione nel New England
Journal of Medicine.
Le presentazioni sui nuovi entusiasmanti ambiti della terapia e sulla
stratificazione del rischio genetico sono iniziate con un quadro generale
fornito dal dott. Ed Stadtmauer (University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania) sul lavoro pionieristico dallo stesso realizzato nel
www.myeloma.org
campo dell’immunoterapia
con cellule T transgeniche
(“ingegnerizzate”) e recettori
chimerici per l’antigene. Ha
indicato il trapianto autologo
come una buona piattaforma
per l’immunoterapia, benché
il suo nuovo approccio con
le cellule-T NY-ESO geneticamente modificate abbia
generato risposte anche senza
il ricorso al trapianto. Attualmente, sono in corso ventisette sperimentazioni cliniche
che si sono avvalse delle cellule-T con recettori chimerici
per l’antigene (CART) in 10
centri negli Stati Uniti.
Il dott. Stephen Russell
(Mayo Clinic, Rochester, Minnesota) ha presentato i propri
Dr. Joseph Mikhael and Dr. Gösta Garhton
dati sulla viroterapia oncolitica.
Aveva già presentato la sua ricerca in occasione dell’assemblea annuale
dell’IMWG del 2011, ed è stato gratificante constatare che dai recenti
dati provenienti dalla sperimentazione del virus del morbillo di fase I sia
emersa una “prova di principio”. Ha spiegato il motivo per il quale le cellule del mieloma rappresentano i bersagli ideali per il virus del morbillo
e il perché sia necessaria una massiccia dose del virus ingegnerizzato,
ovvero sufficiente a creare il vaccino per 10 milioni di pazienti. La sperimentazione è in corso dal 2006, ma la dose è stata aumentata all’attuale
livello efficace solamente lo scorso anno. Tra i passaggi successivi figura
l’apertura di una sperimentazione di fase II a settembre, quando sarà
stata ingegnerizzata una quantità sufficiente del virus. I pazienti idonei
devono mostrare resistenza agli inibitori del proteasoma e agli IMiD e,
inoltre, devono aver presentato recidive successivamente al trattamento con un agente alchilante. In particolare, devono essere negativi agli
anticorpi del virus del morbillo, anche se in passato hanno contratto tale
malattia. Il dott. Russell sta conducendo ulteriori ricerche per determinare se possano essere progettati “portatori di cellule” al fine di aggirare gli
anticorpi neutralizzanti e rendere il vaccino efficace anche nei soggetti
con immunità al morbillo. Il dott. Russell sta altresì lavorando su una viroterapia avvalendosi del virus della stomatite vescicolare (VSV), contro
il quale gli esseri umani non sviluppano l’immunità.
Il dott. Paul Richardson (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts) ha fornito un quadro generale sulle nuove terapie che sono
attualmente in sperimentazione clinica, compresi gli inibitori del proteasoma di seconda generazione, le terapie immunitarie, i farmaci “più
vecchi” innovativi come il melflufen e l’ARRY-520, gli anticorpi monoclonali (MAb) e gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC). Ha passato
in rassegna i dati della sperimentazione positivi per ciascun farmaco e
rafforzato il sentimento di ottimismo tra i partecipanti. Quello del mieloma rimane un campo importante per lo sviluppo di nuovi ed efficaci
agenti da poter utilizzare in innumerevoli combinazioni, alcune delle
quali hanno dimostrato l’attività di un singolo agente, distinguendosi per
l’elevata efficacia.
Il dott. Saad Usmani (Carolinas Medical Center, Charlotte, North
Carolina) si è domandato se il trattamento può essere personalizzato
sulla base della stratificazione del rischio. Il mieloma non rappresenta
una singola entità di malattia e la ricerca condotta dai dott. Bart Barlogie e Pieter Sonneveld ha portato all’individuazione di10 distinte firme
genetiche che emergono dalla gammopatia monoclonale di significato
indeterminato (MGUS) attraverso il mieloma multiplo (MM) attivo. Il
dott. Usmani ha affermato che, attualmente, il 10–15% dei pazienti affetti
da mieloma guarisce. Sappiamo, ora, che l’evoluzione da MGUS a MM è
ramificata (“Darwiniana”) anziché lineare e che la selezione clonale avviene per effetto coercitivo della terapia. Il carico della malattia, la biologia
4
della malattia, i fattori ospiti concorrono tutti alla
carfilzomib/pomalidomide/desametasone in base a cui
determinazione del rischio. Ha riportato dati degli
PFS e OS sono i medesimi per i pazienti con la t(4; 14)
studi precedenti e dati che sono attualmente in fase
e/o 17p- e quelli a rischio standard stando, forse, ad
di analisi provenienti dalla sperimentazione di fase
indicare che la combinazione di un inibitore di proteIII di pazienti recidivanti/refrattari all’elotuzumab/
asoma di seconda generazione e IMiD può superare
Rev/dex in cui sono state svolte analisi di sottogrupl’alto rischio. Il follow-up a lungo termine del trapianto
pi tra i pazienti con svariate mutazioni genetiche ad
allogenico del dott. Gosta Gahrton pubblicato all’inizio
alto rischio.
di quest’anno in Blood ha dimostrato che PFS e OS eraIl dott. Jesús San Miguel (Università di Navarra,
no equivalenti nei pazienti con o senza t(4; 14) e 17p-.
Pamplona, Spagna) si è soffermato su un altro tipo
Per sapere se è possibile revocare questa prognosi
di paziente ad “altissimo rischio”: non uno affetto
sfavorevole, sono necessari ulteriori studi relativamente
da SMM, bensì con MM attivo e fattori di rischio
al trapianto allogenico nei pazienti ad alto rischio. Un
che portano ad una OS breve. Il rischio specifico del
altro studio proposto è quello in cui ci si avvale sia del
paziente, ovvero la fragilità, è più importante delle
carfilzomib/Rd o del VRD in associazione ad un antianomalie di laboratorio. Il rischio specifico legato
corpo monoclonale anti-CD 38 e del doppio trapianto
alla malattia deriva da mutazioni genetiche, ma non
autologo per trattare i pazienti ad altissimo rischio. Il
tutti i pazienti con mutazioni ad alto rischio hanconsenso, sintetizzato dal dott. Sundar Jagannath, è
no una OS breve. I pazienti con tre o più anomalie
che le delezioni ad alto rischio non sono tutte uguali e
genetiche o i pazienti “ad altissimo rischio” hanno
che è necessario osservare un maggior numero di dati
Dr.
Jens
Hillengass
una OS inferiore a 19 mesi; in questi pazienti, le reanalizzati nel dettaglio in più sperimentazioni prima di
cidive si presentano normalmente a meno di un anno
poter determinare quali siano gli agenti più efficaci, e in
dal trapianto di cellule staminali; alcune mutazioni, quali la trisomia
quali combinazioni, per questa popolazione.
(cromosoma presente in triplice copia), mitigano l’elevato rischio. Come
Il vertice si è concluso con sessioni collaterali in cui sono state affronaffermato dal dott. San Miguel, i pazienti con la t(4;14) sola, t(4;14)
tate le pressanti questioni attuali sorte durante la sessione generale e
con trisomia, e (4;14) con delezione 17p comportano risultati distinti. I
sono stati costituiti dei piani d’azione per i successivi passi da intraprenfattori poor-risk comprendono plasmacellule circolanti, leucemia plasdere. Oltre alle sessioni collaterali, i medici si sono riuniti nei rispettivi
macellulare primaria, malattia extramidollare alla diagnosi e fragilità,
gruppi di lavoro. Le relazioni provenienti da ciascuna di queste sessioni
ognuno dei quali prevale sulla citogenetica quali caratteristiche di altise riunioni di gruppi di lavoro sono state presentate il mattino seguente a
simo rischio e di OS breve. In base alle analisi attuali è stato dimostrato
tutti i membri dell’IMWG.
che la terapia di mantenimento è stata efficace in pazienti con 17p-, ma
A conclusione del vertice, i medici hanno condiviso la propria denon in pazienti con la t(4;14), e che il Velcade offre un evidente beneficio terminazione nel portare a termine le mansioni delineate. Restiamo in
ai pazienti ad altissimo rischio con la t(4;14), ma non a quelli con 17p-.
attesa di un altro corposo elenco di linee guida di consenso dell’IMWG
Stiamo ora assistendo ai dati che provengono dalla sperimentazione del
nei mesi a venire.
Aspetti salienti dell’Assemblea annuale dell’American Society of Clinical Oncology
(Associazione Americana di Oncologia Clinica) 2014
Debbie Birns – Medical Writer dell’IMF
La 50° Assemblea annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO)
si è tenuta a Chicago dal 30 maggio al 3
giugno 2014. L’assemblea è stata caratterizzata da una serie di interessanti poster
e interventi orali sul mieloma multiplo.
Mentre l’assemblea annuale della American Society of Hematology (ASH - Associazione Americana di Ematologia), che si
tiene a dicembre di ogni anno, si concentra
esclusivamente sulle malattie del sangue
e rappresenta il principale momento di
incontro per i ricercatori impegnati sul
fronte del mieloma, l’assemblea annuale
dell’ASCO riunisce oltre 25.000 oncologi provenienti da numerosi ambiti di specialità. Anno dopo anno, in occasione dell’assemblea dell’ASCO abbiamo assistito ad un numero crescente di presentazioni relative
al mieloma e, quest’anno, sono stati presentati 59 abstract specifici sul
mieloma, molti dei quali hanno offerto nuovi spunti e progressi nella
ricerca.
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Terapia continua
Il tema principale in occasione dell’assemblea dell’ASH a New Orleans nel mese di
dicembre 2013 è stato il miglioramento dei risultati attraverso la terapia continua. Il valore
della terapia continua è stato ribadito in occasione dell’Assemblea dell’ASCO 2014 con una
presentazione orale sul confronto tra terapia
continua e a durata fissa per i pazienti con
nuova diagnosi di mieloma del dott. Antonio
Palumbo (Università di Torino, Torino, Italia;
abstract n. 8515), il quale ha esaminato i dati
di 452 pazienti che erano stati sottoposti ad
@ASCO2014
una terapia continua e 461 pazienti che erano
stati
sottoposti ad una terapia di durata fissa. Detti
913 pazienti con nuova diagnosi di mieloma sono stati inclusi in due
grandi sperimentazioni di fase III, una delle quali metteva a confronto
il trattamento continuo e a durata fissa con il Revlimid® (lenalidomide)
mentre l’altra confrontava il trattamento continuo e a durata fissa con il
Velcade® (bortezomib). Al fine di determinare il modo in cui i pazienti
5
hanno avuto la prima e la seconda recidiva, nonché per osservare se la
terapia continua li avesse resi resistenti alla terapia nella seconda recidiva, il dott. Palumbo ha esaminato la risposta, la recidiva e i dati relativi
alla sopravvivenza in momenti specifici che ha denominato PFS1 (il
tempo dall’inizio della terapia al verificarsi della prima recidiva) e PFS2
(il tempo dall’inizio della terapia alla seconda recidiva). Ha stabilito
che nei pazienti con nuova diagnosi, la terapia continua ha aumentato
in maniera significativa il PFS1, il PFS2 e la sopravvivenza globale (OS)
e che la stessa non ha ridotto la qualità o la durata della risposta alla
terapia nella seconda recidiva.
Nuovi Agenti
Daratumumab
Gli anticorpi monoclonali si stanno facendo strada nelle sperimentazioni cliniche quali nuova potente categoria di agenti antimieloma.
Il dott. Henk Lokhorst (Università di Utrecht, Utrecht, Paesi Bassi;
abstract n. 8513) e il dott. Torben Plesner (Vejle Hospital, Veijle, Danimarca; abstract n. 8533) hanno esposto oralmente gli aggiornamenti
sul promettente anticorpo monoclonale anti #x1E;-CD38, il daratumumab.
Lo studio del daratumumab quale agente singolo condotto dal dott.
Lokhorst in pazienti con mieloma recidivante/refrattario ha completato il reclutamento dei pazienti ed è attualmente in corso. Questa fase
continua della sperimentazione intende determinare la sicurezza e
l’efficacia di due diversi livelli e programmi di dosaggio, ovvero 8 mg/
kg (30 pazienti) e 16 mg/kg (15 pazienti). Il dott. Lokhorst ha riferito
che gli effetti collaterali (noti come “eventi avversi”) non sono correlati
al livello della dose. Tra tali effetti indesiderati osservati in almeno il
20% dei pazienti figurano febbre, rinite allergica, affaticamento, infezioni del tratto respiratorio superiore, diarrea, difficoltà respiratorie
e tosse; si tratta di eventi avversi non gravi che potevano essere gestiti
mediante riduzioni della dose e terapia di supporto. Gli unici eventi avversi gravi finora riscontrati riguardano un episodio di insufficienza di
piastrine e un altro di insufficienza di globuli bianchi. Il dott. Lokhorst
ha riferito un’elevata attività dell’agente singolo con il dosaggio pari a
16 mg/kg.
Il dott. Torben Plesner ha presentato i dati di uno studio sul daratumumab associato a Revlimid e desametasone in pazienti con mieloma
recidivante e refrattario. Lo studio in corso del dott. Plesner osserva il
daratumumab somministrato a diverse dosi insieme a dosi standard
di Rev/dex. Il dott. Plesner ha esposto i risultati derivanti dai primi
11 pazienti valutabili. Gli effetti collaterali più comuni sono stati la
bassa conta dei globuli bianchi e diarrea. Tra gli altri effetti collaterali
figurano valori bassi di piastrine e anemia. Tutti gli 11 pazienti hanno
mostrato evidenti diminuzioni della proteina monoclonale, 8 dei quali
avevano una risposta parziale (PR) o migliorata, e 5 degli 8 pazienti
hanno ottenuto risposte parziali molto buone (VGPR), e ciò indica un
calo della proteina monoclonale pari, almeno, al 90%.
SAR650984
Un altro anticorpo monoclonale anti-CD 38 da considerare è
SAR650984. Il dott. Thomas Martin (UCSF, San Francisco, California) ha presentato alcuni poster relativi a due sperimentazioni con
SAR650984 per pazienti con mieloma recidivante/refrattario. I tanto
attesi dati sull’efficacia derivante dalla sperimentazione di SAR come
agente singolo (abstract n. 8532) hanno rivelato che il 33% dei pazienti
trattati con almeno 10 mg/kg di SAR ha avuto una risposta al singolo
agente (un calo della proteina monoclonale pari, almeno, al 25%) e una
stabilizzazione della malattia in un altro 39% (arresto della progressione della malattia, ma in assenza di calo della proteina monoclonale).
Il tasso complessivo di risposta (ORR) per i pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta parziale (un calo del 50%, o superiore, della
proteinamonoclonale) o migliorata era pari al 24% e sono state ottenute 2 risposte complete.
In considerazione dei risultati molto incoraggianti con SAR quale
agente singolo, è stato avviato uno studio che prevede la combinazione di SAR, Revlimid e un basso dosaggio di desametasone e il dott.
Martin ha altresì presentato i dati provvisori di tale sperimentazione
www.myeloma.org
(abstract n. 8512). Sebbene non sia stato raggiunto alcun livello di
tossicità limite della dose (DLT), SAR in associazione a Rev/dex è
stato, in generale, ben tollerato da 13 pazienti con malattia sottoposta
a pretrattamento pesante, recidivante e refrattaria. Tra gli effetti collaterali segnalati, i quali si sono tutti verificati in 6 o in un minor numero
di pazienti, figuravano nausea, tosse, affaticamento, spasmi muscolari, infezioni, vomito, diarrea, disidratazione e insonnia, nonché una
bassa conta dei globuli bianchi e delle piastrine. Il tasso complessivo di
risposta (ORR) in 12 pazienti valutabili era pari al 58%. Ci sono state
risposte tra pazienti a tutti e 3 i livelli di dosaggio testati, ma i migliori
risultati (1 PR e 3 VGPR) sono stati ottenuti a 10 mg/kg di SAR650984
con dosi standard di Rev/dex (25 mg di Revlimid ai giorni 21/28 e 40
mg di dex una volta a settimana). Per ulteriori informazioni di base
su SAR650984, si veda l’intervista con il dott. Martin nell’edizione di
Myeloma Today della primavera 2014.
Panobinostat
Il dott. Paul Richardson (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Mas-
@ASCO2014
sachusetts; abstract n. 8510) ha presentato oralmente una
sperimentazione di fase III randomizzata per pazienti con mieloma
recidivo o refrattario confrontando il nuovo inibitore pan-deacetilasi
panobinostat in associazione a Velcade/desametasone e un placebo in
associazione a Velcade/desametasone. Se le precedenti sperimentazioni
cliniche con gli inibitori dell’HDAC nel mieloma non avevano dato
frutti, panobinostat ha dimostrato l’innescarsi di una sinergia antimieloma in associazione a Vel/dex che ha garantito in un test di fase
III randomizzato la sua efficacia rispetto a Vel/dex singolo.
Questa ampia sperimentazione randomizzata ha incluso 768 pazienti, a 387 dei quali è stato somministrato panobinostat/Vel/dex, mentre
a 381 è stato somministrato placebo/Vel/dex. L’inserimento di panobinostat nel regime a base di Vel/dex ha comportato un aumento della
sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al Vel/dex singolo
di quasi quattro mesi e, se da un lato i dati relativi alla sopravvivenza
globale (OS) non sono ancora pronti, dall’altro il tasso complessivo di
risposta (ORR) era pari al 61% nel braccio panobinostat e al 55% nel
braccio Vel/dex/placebo. Nel braccio sperimentale, il 28% dei pazienti
riporta almeno una risposta parziale molto buona (VGPR) rispetto al
16% nel braccio placebo. I tassi della bassa conta di globuli bianchi e
piastrine e della diarrea erano significativamente maggiori nel braccio
panobinostat/Vel/dex rispetto al braccio Vel/dex/placebo. Questi effetti
collaterali sono stati spesso gestiti riducendo il dosaggio e mediante
terapia di supporto, anche se il 36% dei pazienti nel braccio panobinostat e il 20% di quelli nel braccio placebo sono usciti dalla sperimentazione a causa di eventi avversi.
Vecchi farmaci, nuovi regimi
Pomalyst/Velcade/dex
Anche il dott. Paul Richardson ha presentato un poster (abstract n.
8589) su una sperimentazione di piccola entità di fase I sulla terapia
che prevede la combinazione di Pomalyst/Velcade/desametasone per
pazienti con refrattarietà al Revlimid e che sono stati precedentemente esposti, senza esservi refrattari, ad un inibitore del proteasoma.
Il dott. Richardson è stato uno dei principali ricercatori nel campo
6
dell’uso della terapia combinata con la potente combinazione di un
inibitore del proteasoma (Velcade) e un agente immunomodulatorio,
o “IMiD®” (Revlimid) e, attualmente, sta portando avanti la ricerca di
un IMiD più nuovo, il Pomalyst® (pomalidomide). La sperimentazione
ha completato il reclutamento con 28 pazienti ed è stato determinato
un dosaggio per la sperimentazione di fase III. Tra le tossicità di alto
livello più comuni figuravano bassi livelli di piastrine e globuli bianchi,
mentre la neuropatia periferica, che si è presentata in quasi la metà
dei pazienti, presentava una minore gravità. Il trattamento non è stato
interrotto da nessun paziente a causa di effetti collaterali. Le risposte,
come previsto, sono state elevate, con un tasso di risposta globale
(ORR) del 71% nei pazienti trattati con Velcade per via endovenosa
(IV) e il 67% nei pazienti trattati con Velcade per via sottocutanea
(SQ). La sperimentazione di fase III, MM-007, è già in corso.
@ASCO2014
Kyprolis settimanalmente
Il Kyprolis® (carfilzomib) è attualmente approvato quale regime che
prevede due somministrazioni di dosi settimanali in giorni consecutivi. Il dott. James Berenson (Institute for Myeloma and Bone Cancer
Research, West Hollywood, California; abstract n. 8594) è stato il responsabile di un gruppo di ricercatori in uno studio di fase I/II che ha
valutato diverse dosi di carfilzomib somministrato una volta a settimana in associazione a desametasone a pazienti con mieloma recidivante/
refrattario. La prima parte dello studio era tesa a valutare la sicurezza
e l’efficacia nonché a stabilire una dose massima tollerata. In seguito
ad una dose pari a 20 mg al giorno 1, le dosi sono state aumentate ed
è stata determinata una dose settimanale pari a 70mg/m2 quale dose
massima tollerata. Il 60% dei pazienti trattati con 70 mg/m2 durante
la fase I della sperimentazione ha avuto almeno un calo del 50% della
proteina monoclonale, con un altro 7% che ha riportato, almeno, una
riduzione del 25% delle proteine monoclonali. Non si sono verificate
neuropatie periferiche di grado elevato. Tra gli eventi avversi gravi
(grado 3 o 4 su una scala da 1 a 4) figurano il basso numero di piastrine, l’aumento della creatinina nel sangue, respiro corto e glicemia
alta. La fase II della sperimentazione sta attualmente reclutando pazienti da trattare con una dose settimanale pari a 70mg/m2.
Confronto tra MPT e MPR
Il dott. Keith Stewart (Mayo Clinic, Scottsdale, Arizona; abstract n.
8511) ha tenuto una presentazione sui dati provenienti da una sperimentazione di fase III effettuando un confronto tra MPT (melfalan,
prednisone e talidomide) e MPR (melfalan, prednisone e Revlimid)
per i pazienti con nuova diagnosi che non idonei al trapianto di cellule staminali. Questa sperimentazione è stata condotta su un gruppo
demografico di età più avanzata; l’età media dei partecipanti era pari a
75 anni. Il dott. Stewart e i suoi collaboratori stavano lavorando sulla
possibilità che il MPR potrebbe rappresentare un regime di pari efficacia ma meno tossico rispetto all’MPT, come confermano i dati. La
sopravvivenza libera di progressione e la sopravvivenza globale (OS)
di 3 anni erano simili in entrambi i regimi, ma la tossicità e la qualità
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della vita erano migliori nel braccio MPR.
Studi basati sulla popolazione
Trapianto autologo di cellule staminali per i pazienti di età avanzata
Un altro studio che si concentra sulla popolazione di età avanzata
è stato quello del dott. Gunjan Shah (Tufts Medical Center, Boston,
Massachusetts; abstract n. 8517). Il dott. Shah ha studiato costi e
risultati tra i 267 pazienti Medicare che hanno subito trapianti autologi di cellule staminali (ASCT) nel periodo di otto anni tra il 2000 e il
2008 e li ha confrontati con i pazienti Medicare affetti da mieloma che
non hanno subito trapianti. Il dott. Shah e i suoi collaboratori hanno
stabilito che la sopravvivenza media è aumentata da 822 a 1.705 giorni
con l’ASCT e che la sopravvivenza globale (OS) è migliorata costantemente con l’ASCT. Al quinto anno, la sopravvivenza globale (OS) era
del 48% tra coloro che avevano subito un trapianto e il 30% tra coloro
che, al contrario, non lo avevano subito. Non sorprende che il costo
del trattamento dei pazienti sottoposti a trapianto fosse maggiore, ma
i pazienti hanno guadagnato in media altri due anni di vita. Tuttavia,
è importante notare che le comorborsità (altre patologie) erano maggiori nei pazienti del gruppo non sottoposto a trapianto (limitando,
pertanto, l’idoneità al trapianto per gli stessi), e che i pazienti più sani
erano quelli sottoposti a trapianto; ciò, in parte, potrebbe contribuire a
spiegare i relativi tempi di sopravvivenza maggiori.
Tassi di eventi cardiaci
Kristen Kistler (Mount Sinai School of Medicine, New York, New
York; abstract n. 19563) ha condotto uno studio nel quale sono stati
analizzati i tassi di eventi cardiaci in 1.723 pazienti affetti da mieloma
i quali erano stati trattati con corticosteroidi (quali il desametasone o
il prednisone), in associazione, almeno, ad altri tre farmaci (Velcade,
IMiDs, antracicline o agenti alchilanti) rispetto ad una popolazione di
8.615 persone dello stesso sesso ed età che non ha avuto il mieloma. Lo
studio fornisce i primi dati confrontando il tasso di eventi cardiaci in
pazienti affetti da mieloma rispetto a pazienti non affetti da MM, per
età e sesso. Sia la prevalenza che il rischio di eventi cardiaci erano maggiori nei pazienti affetti da mieloma ai quali erano stati somministrati
in precedenza almeno tre farmaci antimieloma. Per eventi cardiaci si
intendevano aritmia, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia
(malattia del muscolo cardiaco) e disturbi della conduzione.
MGUS/SMM
Esami di diagnostica per immagini molecolare delle lesioni ossee
precoci
Negli ultimi anni, è stata svolta una ricerca di rilievo nei settori della
biologia, della valutazione e del trattamento del mieloma multiplo
Smoldering (SMM). Attualmente si ritiene che identificando ciò che
costituisce un elevato rischio di progressione e intervenendo nella
fase iniziale, vi è un grande potenziale per curare la malattia prima
che possa danneggiare le ossa o gli altri organi. La dott.ssa Manisha
Bhutani (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland; abstract n.
8587) ha presentato un poster su uno studio prospettico avvalendosi di
esami di diagnostica per immagini molecolare per monitorare i pro-
@ASCO2014
7
cessi focali a carico del midollo osseo e le lesioni focali in quelle che la
stessa denomina “patologie precorritrici”. Il gruppo dell’NCI ha seguito
due gruppi di pazienti affetti da MGUS (gammopatia monoclonale
di incerto significato), SMM, e mieloma attivo (MM) avvalendosi di
varie tecniche di diagnostica per immagini: raggi X (esami radiologici
a tutto lo scheletro), FDG PET (tomografia a emissione di positroni
con fluorodesossiglucosio) con CT , PET con CT in NaF (fluoruro di
sodio) e una speciale forma di risonanza magnetica (lombosacrale dinamica con contrasto o DCE-MRI). La risonanza magnetica è stata in
grado di individuare una lesione focale in uno dei dieci pazienti affetti
da MGUS. Tutti gli altri studi in questo gruppo sono risultati negativi. In undici dei 26 pazienti affetti da SMM in cui, per definizione,
le radiografie erano risultate negative, sono state riscontrate anomalie
mediante FDG PET (tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio) con CT. La DCE-MRI era negativa in quei soggetti affetti da SMM valutati. Un esame di diagnostica per immagini
molecolare più sensibile ha consentito ai ricercatori di identificare la
malattia ossea che non era visibile con gli esami radiologici a tutto lo
scheletro in pazienti affetti da SMM. I ricercatori si auspicano che le
loro scoperte porteranno alla inclusione di tecniche di diagnostica per
immagini maggiormente sensibili nelle sperimentazioni che prevedono
pazienti affetti da SMM e MM, al fine di sviluppare strategie di trattamento più precise.
Dosaggio delle catene leggere libere e anomalie citogenetiche per
identificare il SMM
Il dott. Jeremy Todd Larsen (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota;
abstract n. 8595) ha analizzato retrospettivamente i dati provenienti da
pazienti trattati presso la clinica tra il 1991 e il 2010 ai quali era stato
diagnosticato il SMM e per i quali erano disponibili dati del test FISH,
ovvero ibridazione in situ fluorescente, (test genetico) e i dati del test
delle catene leggere libere (FLC) al momento della diagnosi al fine di verificare se era possibile avvalersi di questi due test per individuare il SMM
ad alto rischio. L’identificazione precoce dei pazienti affetti da SMM ad
alto rischio di progressione, come osservato in precedenza, è diventata
un punto cardine della ricerca sul mieloma, ma è necessario disporre
ampiamente di test riproducibili al fine di identificare i pazienti affetti da
SMM ad alto rischio. In base allo studio del dott. Larsen, il 90% dei pazienti in cui la catena leggera coinvolta nel mieloma era superiore a 40mg/
dL, e i quali presentavano altresì un’anomalia citogenetica ad alto rischio,
t(4;14) o delezione 17p, erano a rischio di progressione a MM entro 24
mesi. Questi risultati suggeriscono che questo sottogruppo di pazienti
potrebbe trarre beneficio da un intervento precoce.
Alla luce delle sempre più evidenti prove dei benefici apportati da un
trattamento precoce e da nuovi farmaci e nuovi test nell’armamentario
mieloma, sono prevedibili enormi cambiamenti nella pratica clinica del
mieloma nel futuro prossimo.
Nota del redattore: Alla 50° assemblea annuale dell’American Society
of Clinical Oncology (ASCO), l’IMF ha intervistato i principali medici
specializzati nel mieloma i quali hanno condiviso i loro commenti esperti
affinché i pazienti li potessero sentire direttamente. Questi video sono
disponibili esclusivamente sul sito dell’IMF asco.myeloma.org.
Monitoraggio con Hevylite® in pazienti affetti da mieloma
Myeloma Today una conversazione con il Prof. dott. Heinz Ludwig
la proteina mielomatosa clonale e le proteine
La preghiamo di descrivere l’applicazione
del dosaggio Hevylite nel mieloma.?
policlonali non maligne.
Le proteine M sono solitamente composte
Una persona sana presenta molte plasmacellule di diverso sfondo genetico e tali cellule
da un tipo di catena pesante di immunoglobuline (IgG, IgA, IgM, IgD o IgE) e da un tipo di
producono delle proteine diverse tra loro. Nel
catena leggera (kappa o lambda, come si evince
caso del mieloma, un tumore che deriva da una
plasmacellula che subisce una trasformazione
dalla tabella 1). Gli stessi soggetti normali
presentano una produzione eccessiva di catene
maligna (denominata cellula mielomatosa), nel
midollo osseo vengono prodotte molte copie
leggere che non sono legate alle catene pesanti
e appaiono, pertanto, come molecole “libere”
di questa cellula mielomatosa. Anche se da
in circolazione (catene leggere kappa libere
queste cellule mielomatose possono evolvere
e lambda libere). Il test Freelite® quantifica
sottocloni con lievi differenze genetiche, esse
le catene leggere libere (FLC) e, in aggiunta,
conservano, in gran parte, la loro capacità di
produrre proteine identiche, altresì chiamate
consente di calcolare il rapporto tra il tipo di
catena leggera coinvolta e la catena leggera non
proteine mielomatose, proteine monoclonali
(M), componente M, picco M o paraproteine.
coinvolta. Un rapporto delle catene leggere
libere (FLC) altamente anomalo è indicativo di
Queste proteine vengono secrete in quantità
un maggior rischio di progressione al mieloma
elevate nel plasma dove possono essere identifattivo nei pazienti affetti da MGUS o SMM. Il
icate e misurate. L’identificazione della proteina
test delle FLC è altresì molto utile per la diagM è importante ai fini della diagnosi della
malattia e la misurazione dei suoi livelli è uno
nosi e il monitoraggio di pazienti con malattia
delle catene leggere, malattia oligosecernente e
strumento utile non solo per il monitoraggio
Dr. Heinz Ludwig
dell’efficacia del trattamento, ma anche per
amiloidosi.
Il test Hevylite quantifica la molecola di immunol’identificazione delle recidive.
globulina intatta che consiste in catene pesanti e leggere (si veda la
Il dosaggio delle catene pesanti/leggere dell’immunoglobulina
figura). Poiché le immunoglobuline sono composte da uno specifico
Hevylite® (HLC) consiste in un esame sanguigno di laboratorio, unitipo di catena pesante e uno specifico tipo di catena leggera, è possibile
co nel suo genere, per la misurazione delle immunoglobuline intatte.
Hevylite consente di migliorare il monitoraggio dei pazienti affetti
misurarle con precisione (IgG kappa o IgA lambda o IgA kappa o IgA
lambda, ad esempio). Nel caso in cui il componente monoclonale IgA
da mieloma. Esso consente di misurare con precisione il rapporto tra
www.myeloma.org
8
in un paziente affetto da mieloma sia del tipo kappa, il componente
non clonale IgA sarà del tipo lambda. Ciò consente, di nuovo, di calcolare un rapporto tra il componente IgA monoclonale e policlonale in
un singolo paziente (rapporto HLC o Hevylite)
Qual è il significato del rapporto Hevylite?
Il rapporto tra la proteina monoclonale e le proteine policlonali dello
stesso isotipo è importante in quanto rispecchia il rapporto tra la dimensione del clone maligno e le normali plasmacellule che rimangono.
Più è aggressivo il mieloma, maggiore sarà la soppressione delle cellule
normali.
Può spiegare alcuni dei punti di forza di Hevylite?
I rapporti Hevylite presentano un punto di forza rispetto alle misurazioni di immunoglobuline monoclonali in quanto l’immunoglobulina non mielomatosa consente la valutazione dell’immunosoppressione. Inoltre, il dosaggio Hevylite presenta un punto di forza cruciale
in quanto consente di valutare i bassi livelli di proteina monoclonale,
aspetto che non può essere rilevato attraverso i metodi tradizionali.
Prima del dosaggio Hevylite, di fatto, ciò non era possibile. Ad esempio, un test come l’elettroforesi delle sieroproteine (SPEP) non è in grado di effettuare la distinzione tra le immunoglobuline normali e quelle
anomale. Nei pazienti affetti da mieloma IgA kappa o IgA lambda, la
SPEP standard non rappresenta un esame particolarmente attendibile.
Il dosaggio Hevylite rappresenta un’alternativa valida ai fini della quantificazione delle proteine M nei pazienti affetti da mieloma IgA.
L’Hevylite presenta una maggiore sensibilità ai fini della quantificazione delle immunoglobuline monoclonali. I rapporti Hevylite non sono
soggetti a questioni riguardanti altri dosaggi per immunoglobuline
sieriche.
Il dosaggio Hevylite contribuisce a misurare la malattia residua: con
le tradizionali tecniche di test, un paziente potrebbe sembrare in remissione, ma il dosaggio Hevylite può mostrare la presenza di piccole
quantità di proteina M.
Ciò vale anche nella direzione contraria. Ad esempio, mentre le tradizionali tecniche di analisi potrebbero indicare che un paziente che ha
raggiunto l’immunofissazione negativa è ancora in remissione completa, il dosaggio Hevylite potrebbe rilevare un indicazione di malattia in
progressione. La sensibilità dell’Hevylite è elevata tanto quanto l’im-
www.myeloma.org
munofissazione (IFE), o addirittura superiore.
Il test Hevylite garantisce rilevamenti di recidive più immediati
rispetto agli altri metodi attualmente disponibili. Se dal test catena
pesante/leggera si evince un rapporto HLC anomalo, ciò è indice di un
ritorno alla produzione di proteine monoclonali da parte delle cellule
mielomatose. L’estrema sensibilità del test Hevylite consente di rilevare
eventuali recidive in modo più immediato rispetto alla tecnica SPEP o
IFE.
Il dosaggio Hevylite aumenta la nostra sensibilità diagnostica, si rivela utile nel monitoraggio di pazienti affetti da gammopatie monoclonali ed offre una migliore comprensione relativamente alla completezza
della remissione. Se utilizzato in modo sequenziale, rileva la progressione della malattia precocemente.
Inoltre, il dosaggio Hevylite misura l’immunoglobulina non coinvolta dello stesso isotipo. I dati preliminari ci hanno permesso di osservare che la soppressione dell’isotipo non coinvolto ha un importante
significato prognostico.
Come viene eseguito il dosaggio Hevylite?
Il dosaggio Hevylite è di facile esecuzione e può essere eseguito in
qualsiasi momento, utilizzando un campione di siero.
Si avvale di questo test di routine?
Sì. Poiché il rapporto Hevylite è importante dal punto di vista della
prognosi, abbiamo deciso di utilizzare questo test di routine presso il
nostro istituto, il Wilhelminenspital di Vienna, Austria. Eseguiamo
il dosaggio Hevylite al basale in tutti i pazienti, prima di iniziare la
terapia, e scopriamo che esiste una forte correlazione con il risultato.
Ci avvaliamo di questo test se in un paziente risulta difficile misurare
una proteina monoclonale, per registrare quando un paziente entra in
remissione completa e ce ne avvaliamo per aumentare la nostra sensibilità diagnostica.
Nota del redattore: Visitate la pagina web dell’IMF www.myeloma.org
per scaricare il nuovo manuale Understanding Serum Free Light Chain
and Serum Heavy/Light Chain Assays (Conoscere e comprendere i dosaggi
delle catene leggere libere sieriche e delle catene pesanti/leggere sieriche) o
procedete all’ordine di una copia contattando il numero +1 800-452-CURE
(2873).
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