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G It Diabetol Metab 2014;34:240-246
Attività Diabetologica e Metabolica in Italia
I sistemi integrati o abbinati
di infusione insulinica e monitoraggio
della glicemia nel diabete di tipo 1:
analisi retrospettiva dell’aderenza
dei pazienti, dell’efficacia e della sicurezza
RIASSUNTO
Nel diabete di tipo 1 la gestione intensiva della terapia insulinica
permette di prevenire e/o rallentare le complicanze microvascolari legate alla malattia. Tuttavia l’approccio intensivo alla terapia
insulinica richiede un grande impegno del paziente e si associa a
un maggior rischio di ipoglicemia. Negli ultimi anni la ricerca si è
volta allo sviluppo di sistemi SAP (sensor augmented pump) nei
quali il monitoraggio in continuo della glicemia real-time viene
combinato con la terapia insulinica sottocutanea mediante microinfusore (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII).
A oggi non esistono linee guida condivise e grandi trial clinici sui
benefici clinici della terapia SAP rispetto all’utilizzo della MDI e
della sola terapia CSII. L’obiettivo di questo studio è stato quello
di valutare la continuità di utilizzo, l’efficacia e la sicurezza clinica
della SAP in pazienti affetti da diabete di tipo 1 seguiti presso
l’Unità Operativa Diabetologia (UOD) degli Spedali Civili di Brescia che avessero iniziato tale terapia nel periodo 2008-2012. Le
indicazioni all’utilizzo della SAP nei 37 pazienti così identificati
erano: 48% instabilità metabolica grave, 29% inadeguato controllo metabolico e 24% ipoglicemie severe e/o la perdita della
sensibilità all’ipoglicemia. Entro un anno, 10 (27%) dei 37 pazienti
che hanno iniziato la SAP hanno interrotto l’uso del CGM. Il dropout si è realizzato in media dopo un periodo di 4,7 ± 3,9 mesi.
I motivi dell’abbandono dell’uso del CGM erano distribuiti come
segue: complessità nell’utilizzo (4 pazienti), inefficacia (2), fastidiosità degli allarmi (2), portabilità (1) e richiesta del paziente di
tornare alla MDI (1). Fattori predittivi dell’abbandono erano un uso
CGM < al 50% del tempo (p = 0,000) e livello di scolarità inferiore
(p = 0,026). Abbiamo registrato una significativa differenza nel
tempo medio di utilizzo del CGM: 11,1 ± 4,55 giorni/mese nel
gruppo che ha interrotto vs 22,71 ± 7,44 giorni/mese nel gruppo
che ha proseguito nell’uso del sensore (p = 0,001). A un anno di
tempo abbiamo registrato un significativo calo dell’emoglobina
glicata (HbA1c) nei 27 pazienti che hanno proseguito a utilizzare i
sistemi SAP (7,90 ± 0,93% vs 7,45 ± 0,7 %; p < 0,001). I fattori
predittivi per calo dell’HbA1c sono stati valori più elevati di HbA1c
all’inizio dell’uso di sistemi SAP (p = 0,013), l’uso del calcolatore
di bolo (p = 0,025) e un’età maggiore all’inizio della terapia con
S. Bonfadini, A. Girelli, A. Magri, E. Zarra,
A. Tfaily, U. Valentini
Unità Operativa di Diabetologia, Azienda Spedali Civili
di Brescia, Brescia
Corrispondenza: dott.ssa Silvia Bonfadini,
UO di Diabetologia, Azienda Spedali Civili di Brescia,
piazzale Spedali Civili 1, 25100 Brescia
G It Diabetol Metab 2014;34:240-246
Pervenuto in Redazione il 18-10-2014
Accettato per la pubblicazione il 07-11-2014
Parole chiave: diabete mellito di tipo 1, sistemi integrati
o abbinati microinfusore e sensore in continuo
della glicemia, aderenza, efficacia, sicurezza
Key words: type 1 diabetes, sensor augmented pumps,
adherence, efficacy, safety
I sistemi integrati o abbinati di infusione insulinica e monitoraggio della glicemia nel diabete di tipo 1
sistemi SAP (p = 0,05). Abbiamo registrato una significativa
riduzione sia della percentuale di pazienti sia del numero di
episodi/anno di ipoglicemie gravi, che sono diminuite durante
l’uso di sistemi SAP dal 14,3% al 7,1% (p < 0,001), passando da
2,4 episodi/anno/pz a un episodio/anno/pz. Abbiamo rilevato una
riduzione significativa del numero dei pazienti che riportava episodi di chetoacidosi (3 vs 1). Questo studio sembra confermare
che l’uso di sistemi SAP rappresenti un’opzione efficace e sicura
nella cura del diabete di tipo 1 nella popolazione studiata. Si conferma la necessità di ulteriori studi non solo sull’efficacia clinica,
ma anche su quali siano le strategie e gli strumenti ottimali per la
selezione, la formazione e il follow-up dei pazienti candidabili all’uso dei sistemi SAP.
SUMMARY
Insulin pump therapy plus glucose sensing for continuous
glucose monitoring in type 1 diabetes: adherence of patients,
efficacy and safety in a retrospective study
Intensive insulin therapy management can prevent and/or delay
the microvascular complications associated with type 1 diabetes.
However, this approach requires the patient’s real commitment
and there is a higher risk of hypoglycemia. Recent studies have
focused on the development of a sensor-augmented pump (SAP)
which combines real-time continuous glycemia monitoring (CGM)
with continuous subcutaneous insulin infusion (CSII). However,
there are still no official guidelines or clinical trials on the clinical
benefits of SAP compared to GCM or CSII alone. This study evaluated the continuity of use, efficacy and clinical safety of SAP
systems in 37 patients with type-1 diabetes followed up at the
hospital diabetes unit (UOD) of the Spedali Civili Di Brescia; patients had begun this therapy in 2008-2012. The indications for
the use of SAP were as follows: 48% severe metabolic instability, 29% inadequate metabolic control and 24% severe hypoglycemia and/or loss of sensitivity to hypoglycemia. Within one
year, 10/37 (27%) who had started using the SAP stopped using
CGM, after a mean of 4.7 ± 3.9 months. They gave as their reasons: complexity of use (4 patients), lack of efficacy (2), disturbing alarms (2), difficulty in portability (1) and a request to return to
multiple daily injections (MDI, 1). The factors predicting stopping
therapy were: using CGM less than half the time (p = 0.000) and
lower educational level (p = 0.026). The average period of use of
CGM differed significantly, from 11.1 ± 4.55 days/month in the
group that stopped to 22.71 ± 7.44 days/month in the group that
continued using it (p = 0.001). At one year glycated hemoglobin
(HbA1c) had dropped significantly in the 27 patients who continued using the SAP (7.90 ± 0.93% vs. 7.45 ± 0.7%, p < 0.001).
Predictive factors for this reduction were higher HbA1c at starting
using the SAP (p = 0.013 ), the use of a bolus calculator (p =
0.025) and older age at starting the SAP (p = 0.05). There were
significant reductions in both the percentage of patients and the
number of episodes/year of severe hypoglycemia, which decreased during the use of SAP from 14.3% to 7.1% (p < 0.001),
and from 2.4 episodes/year/patient to 1 episode/year/patient.
Significantly fewer patients reported episodes of ketoacidosis (3
vs. 1). These findings indicate that SAP offered a safe and effective option for the treatment of type 1 diabetes in this population.
Further studies are required not only to confirm the clinical efficacy
but also to identify the best strategies and tools for the selection,
training and follow-up of candidates for the use of integrated
systems.
241
Introduzione
I grandi studi di intervento hanno dimostrato che nel diabete
di tipo 1 la gestione intensiva della terapia insulinica permette
di prevenire e/o rallentare le complicanze microvascolari legate alla malattia(1). Tuttavia l’approccio intensivo alla terapia
insulinica richiede un grande impegno del paziente e si associa a un maggior rischio di ipoglicemia; quest’ultima rappresenta attualmente il maggiore ostacolo al raggiungimento
dell’obiettivo terapeutico(2-4). Negli ultimi anni si è assistito a
una diffusione sempre maggiore della tecnologia nell’ambito
della cura del diabete di tipo 1. In particolare sono stati messi
a punto sistemi di monitoraggio in continuo del glucosio mediante sensore sottocutaneo (continuous glucose monitoring
system, CGMS) in grado di fornire informazioni dinamiche sull’andamento del glucosio interstiziale. Questi dati possono essere utilizzati dal paziente adeguatamente formato, per
prendere decisioni terapeutiche in autonomia e in regime di sicurezza. Negli ultimi anni la ricerca si è volta allo sviluppo dei
sistemi SAP (sensor augmented pump), nei quali il monitoraggio in continuo della glicemia real-time viene combinato
con la terapia insulinica mediante infusione in continuo (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII).
Le linee guida attuali per il trattamento del diabete di tipo 1
propongono un approccio sequenziale mirato all’ottimizzazione della terapia mediante approccio insulinico multiniettivo
(MDI) o con CSII, quest’ultimo affiancato dove necessario a un
sistema di monitoraggio in continuo della glicemia(5,6). A oggi
non esistono linee guida condivise e grandi trial clinici sull’utilizzo dei sistemi che abbinino infusione insulinica sottocutanea
e monitoraggio in continuo della glicemia.
I dati della letteratura riportano che il sistema SAP può contribuire a ridurre i livelli di emoglobina glicata (HbA1c) e il rischio
di ipoglicemia e aumentare la percentuale di soggetti che raggiunge i target terapeutici soprattutto quando venga utilizzato
in continuo(7-9). D’altra parte, gli studi hanno rilevato percentuali di abbandono e/o utilizzo parziale della SAP particolarmente elevate che si verificano generalmente entro il primo
anno dall’inizio della terapia(10). Infine è ben noto che i risultati
degli studi randomizzati controllati non sempre possono essere completamente trasferiti alla routine clinica. Infatti, possono essere ottenuti risultati diversi quando si tratta di
tecnologie innovative che coinvolgono in maniera significativa
il paziente nella gestione delle stesse e per cui non sono ancora ben definite modalità di gestione relative alla formazione
del paziente stesso. In Italia la possibilità di prescrivere nella
routine i sistemi integrati o abbinati si è avuta solo negli anni
2007/2008 e, a oggi, è limitata ad alcune realtà diabetologiche di alta specializzazione.
L’Unità Operativa di Diabetologia (UOD) degli Spedali Civili di
Brescia assiste un numero elevato di pazienti con diabete di
tipo 1 e pone particolare attenzione all’utilizzo di nuove tecnologie. Al 31/12/2013 erano seguiti 1067 pazienti affetti da diabete di tipo 1; di questi, 219 (20,5%) erano in terapia con CSII.
Con l’introduzione dei sistemi di monitoraggio, che è aumentata progressivamente dal 2008 a oggi, si è reso necessario creare e condividere una procedura organizzativa
di gestione di tali tecnologie (sia per la componente clinico-
242
S. Bonfadini et al.
educativa sia per quella assistenziale). È perciò emersa l’esigenza di verificare nella nostra realtà clinica quali fossero le modalità di utilizzo dei sistemi integrati o abbinati e la loro efficacia.
Scopo del lavoro
Scopo del nostro lavoro è stato quello di valutare la continuità di
utilizzo, l’efficacia e la sicurezza clinica dei sistemi integrati o abbinati in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 seguiti presso
l’Unità Operativa Diabetologia degli Spedali Civili di Brescia.
–
–
e informazioni circa l’assistenza ricevuta da questi pazienti
(numero di visite e colloqui/anno);
efficacia della SAP: HbA1c (media degli ultimi 3 valori prima
della SAP, per ogni anno di osservazione dopo la SAP
HbA1c a ogni anno);
sicurezza: ipoglicemie gravi (che abbiano richiesto l’intervento di terzi), chetoacidosi. Entrambe le tipologie di eventi
sono state raccolte e quantificate sia in termini assoluti
(Sì/No prima e dopo l’inizio della SAP) sia in numero episodi/anno/paziente.
Analisi statistica
Materiale e metodi
Disegno dello studio
Abbiamo condotto un’analisi osservazionale retrospettiva su
di una popolazione di diabetici di tipo 1 posti in terapia con
SAP nel periodo 01/01/2008-31/12/2012. L’osservazione è
stata condotta fino al 31/12/2013 o fino all’eventuale interruzione della SAP. Abbiamo analizzato quali fossero le indicazioni alla SAP, le modalità di utilizzo e le cause di eventuale
abbandono del sensore. Per il gruppo di pazienti che ha proseguito con la SAP abbiamo analizzato l’efficacia clinica in termini di variazioni nel tempo dell’HbA1c e il profilo di sicurezza
(ipoglicemia grave e chetoacidosi).
Le valutazioni statistiche sono state eseguite utilizzando il programma informatico SPSS versione 16.0 (SPSS Inc., ©2010).
Per verificare la significatività statistica delle differenze semplici osservate, è stato utilizzato il test t di Student o il test
Chi-quadrato, rispettivamente per le variabili continue e per
quelle categoriche. Per confrontare le medie di due insiemi di
osservazioni entro pazienti è stato utilizzato un test t di Student per dati appaiati. Per analizzare le variabili con successive misurazioni al follow-up è stato utilizzato un modello
lineare generale per misure ripetute. Per valutare l’influenza di
più fattori sulla variabilità di un parametro è stata condotta
un’analisi della varianza mediante modello lineare generale.
Le significatività statistiche sono esposte senza alcuna correzione per confronti multipli.
Pazienti
Risultati
Nel periodo 2008-2012, 37 pazienti hanno avuto indicazione
al posizionamento di un sistema SAP. Tutti i pazienti sono ancora seguiti presso la struttura per cui è stato possibile ricavare tutti i dati clinico-metabolici fino al 31/12/2013.
Le indicazioni cliniche all’uso della SAP nei 37 pazienti studiati erano: 48% instabilità metabolica grave, 29% inadeguato
controllo metabolico e 24% ipoglicemie severe e/o la perdita
della sensibilità all’ipoglicemia.
Nessuno dei pazienti che aveva ricevuto indicazione alla SAP
era in gravidanza o in programmazione di gravidanza.
Dei 37 pazienti che hanno utilizzato la SAP 26 (70%) erano già
in terapia con CSII e 11 (30%) sono passati al sistema SAP direttamente dalla terapia multiniettiva: non abbiamo riscontrato
differenze significative tra i 2 gruppi di pazienti in alcuna caratteristica clinico-metabolica.
Il periodo medio di osservazione dei pazienti che hanno proseguito la terapia con il sensore è stato di 2,93 ± 1,6 anni (osservazione condotta fino al 31/12/2013).
Misure
Tutti i dati anamnestici, clinici e metabolici, sono stati estrapolati dalla cartella clinica informatizzata “Argos” utilizzata di
routine nella nostra UO. La completezza e la veridicità di dati
mancati o incerti sono state ricavate dalla cartella clinica e tramite intervista diretta.
Attraverso queste fonti abbiamo raccolto le seguenti misure:
– caratteristiche socio-demografiche e cliniche;
– dati relativi alla terapia; in particolare le informazioni specifiche relative a: indicazioni all’inizio della SAP quali instabilità metabolica grave definita come presenza documentata
allo scarico dati, autocontrollo e/o monitoraggio in continuo
delle glicemie di indici di variabilità elevati (HBGI > 5 e/o
LBGI > 2,5, AUC per glicemie > 140 o < 70 mg/dl) o inadeguato controllo glicemico (definito come una HbA1c >
8,5% nonostante ottimizzazione della terapia insulinica intensiva); gestione della terapia insulinica intensiva (utilizzo
del fattore di sensibilità insulinica, del conteggio dei carboidrati, delle funzioni superiori del microinfusore); utilizzo
e gestione del sensore (parametri, giorni/mese di utilizzo)
Modalità di utilizzo e drop-out
Entro un anno, 10 pazienti (27%) dei 37 che hanno iniziato la
SAP hanno interrotto l’uso del sensore. Il drop-out si è realizzato in media dopo un periodo di 4,7 ± 3,9 mesi (al massimo
entro un anno, 6 pazienti entro i primi 3 mesi). Nelle tabelle 1
e 2 sono riportati i dati dei pazienti studiati nel loro complesso
e suddivisi nei due gruppi.
Non abbiamo riscontrato differenze significative tra i due
gruppi per quanto riguarda le caratteristiche clinico-metaboliche, le modalità di gestione della terapia insulinica e le
I sistemi integrati o abbinati di infusione insulinica e monitoraggio della glicemia nel diabete di tipo 1
243
Tabella 1 Caratteristiche clinico-metaboliche (all’inizio della SAP, tempo 0) dei 37 pazienti studiati in toto e suddivisi in chi ha proseguito con sensore e chi ne ha abbandonato l’utilizzo.
Pazienti che hanno Pazienti che hanno
Tutti i pazienti proseguito l’uso abbandonato l’uso p
del sensore
del sensore
Numero
37
27
10
16/21
13/14
3/7
ns
Età all’inizio SAP (anni, M ± DS)
37,13 ± 10,41
37,5 ± 10,7
36,1 ± 9,9
ns
Durata della malattia (anni, M ± DS)
19,5 ± 10,12
20,11 ± 10,6
17,8 ± 8,86
ns
11
8
3
ns
Durata CSII prima della SAP (anni, M ± DS )
6,48 ± 5,65
7,2 ± 6,1
4,51 ± 3,8
ns
Durata media SAP (anni, M ± DS)
2,77 ± 1,62
2,93 ± 1,6
0,39 ± 0,31
0,00
BMI (kg/m², M ± DS)
23,88 ± 3,58
24 ± 3,91
23,5 ± 2,5
ns
HbA1c (%)
7,97 ± 0,92
7,9 ± 0,93
8,1 ± 0,9
ns
13,2
14,3
10
ns
8
10,7
0
ns
M/F
Pazienti (numero) passati da MDI a SAP
Pazienti con ipoglicemie gravi (%)
Pazienti con episodi di chetoacidosi diabetica (%)
Tabella 2 Dati relativi alla gestione della terapia (all’inizio della SAP, tempo 0) dei 37 pazienti studiati in toto e
suddivisi in chi ha proseguito con sensore e chi ha abbandonato l’utilizzo.
Pazienti che hanno Pazienti che hanno
Tutti i pazienti proseguito l’uso abbandonato l’uso p
del sensore
del sensore
Pazienti che usano la basale temporanea (%)
79
79
80
ns
Pazienti che usano il calcolatore di bolo (%)
76
82
70
ns
Pazienti che usano le opzioni del bolo (%)
87
93
70
ns
Pazienti che usano il conteggio
dei carboidrati (%)
Misurazioni glicemia (n/die, M ± DS)
87
5,26 ± 1,53
prestazioni assistenziali (accessi alla struttura) fruite. Abbiamo
però notato che chi interrompeva l’uso del sensore aveva una
prevalenza maggiore di ipoglicemie gravi e una minore dimestichezza con la gestione della terapia insulinica (conteggio
carboidrati, uso delle funzioni avanzate del microinfusore) e
misurava più frequentemente la glicemia capillare (6,05 ± 0,98
volte al giorno). Tutti i pazienti che avevano avuto precedentemente episodi di chetoacidosi hanno proseguito con i sistemi SAP.
I motivi dell’abbandono dell’uso del sensore erano distribuiti
come segue: complessità nell’utilizzo (4 pazienti), inefficacia
(2), fastidiosità degli allarmi (2), portabilità (1) e richiesta del
paziente di tornare alla MDI (1).
Abbiamo registrato una significativa differenza nel tempo
medio di utilizzo del sensore: 11,1 ± 4,55 giorni/mese nel
gruppo che ha interrotto vs 22,71 ± 7,44 giorni/mese nel
gruppo che ha proseguito nell’uso del sensore (p = 0,001)
(Fig. 1). Abbiamo indagato se vi fossero fattori predittivi la continuità o l’abbandono del sensore. Un utilizzo del sensore per
meno del 50% del tempo era significativamente associato al-
93
4,9 ± 1,6
60
6,05 ± 0,98
ns
0,057
l’interruzione (p = 0,000). Inoltre, il livello di scolarità risultava
associato all’abbandono dei sistemi SAP (p = 0,026, suddividendo i pazienti in 2 gruppi: scolarità fino a media inferiore
Uso medio sensore (gg/mese)
25
20
*
15
Uso medio sensore
(gg/mese)
10
*p < 0,0001
5
0
Totale
Chi ha
proseguito
Drop-out
Figura 1 Uso medio del sensore nei 37 pazienti studiati in
toto e suddivisi in chi ha proseguito e chi ha interrotto l’utilizzo
del sensore.
244
S. Bonfadini et al.
e superiore/laurea). Abbiamo infine osservato che 6 pazienti
dei drop-out (60%) avevano iniziato a usare sistemi SAP nel
2008, primo anno di utilizzo routinario di questa tecnologia
presso la nostra struttura.
da 2,4 episodi/anno/pz a 1 episodio/anno/pz. Abbiamo rilevato una riduzione significativa del numero dei pazienti che riportava episodi di chetoacidosi (3 vs 1).
Efficacia
Discussione
A un anno di tempo abbiamo registrato un significativo calo
dell’HbA1c nei 27 pazienti che hanno proseguito a utilizzare i sistemi SAP (7,90 ± 0,93% vs 7,45 ± 0,7 %; p < 0,001) (Fig. 2).
Stratificando per terzili i pazienti in funzione del valore di HbA1c
media degli ultimi 3 valori prima dell’avvio ai sistemi SAP
(1° terzile: HbA1c ≤ 7,3%, 2° terzile: HbA1c compresa tra 7,4%
e 8,1%, 3° terzile: HbA1c ≥ 8,1%), è stata osservata una significativa interazione tra il terzile di HbA1c basale e la riduzione dell’HbA1c dopo il primo anno di terapia (p < 0,001)
(Fig. 3). Non abbiamo riscontrato una correlazione tra il tempo
medio di uso del sensore (22,71 ± 7,44 giorni/mese) e il calo
dell’HbA1c (–0,45%). Fattori predittivi il calo dell’HbA1c sono
risultati essere: un valore più elevato di HbA1c all’inizio della
SAP (p = 0,013), l’uso del calcolatore di bolo (p = 0,025) e
un’età maggiore all’inizio della terapia con SAP (p = 0,05).
La disponibilità di tecnologie emergenti nella cura del diabete
di tipo 1 rende necessario un attento monitoraggio del loro
utilizzo nella pratica clinica, sia in termini di indicazioni cliniche date dai curanti sia delle modalità di utilizzo dei pazienti
e infine dei risultati ottenuti. Nel nostro studio abbiamo voluto
indagare quali fossero, presso la nostra struttura, le indicazioni all’uso dei sistemi SAP, le caratteristiche dei pazienti selezionati, l’aderenza nel tempo, l’efficacia e la sicurezza di tali
sistemi.
La dimensione del campione studiato è certamente limitata,
ma va sottolineato che si tratta di dispositivi applicabili a una
popolazione ben selezionata e quindi relativamente esigua:
questo vale in genere per la terapia con microinfusore per il
diabete di tipo 1 e ancora di più per quanto riguarda l’abbinamento di questo con il monitoraggio in continuo della glicemia (SAP). Inoltre, il numero limitato di pazienti che ha
ricevuto l’indicazione all’utilizzo dei sistemi SAP va interpretato
anche tenendo conto del fatto che nella nostra UO qualsiasi
nuova tecnologia viene utilizzata solo previa acquisizione di
specifiche competenze del personale dedicato e una condivisione d’équipe.
Nella nostra casistica i pazienti per cui è stata posta l’indicazione all’uso dei sistemi SAP rappresentano in media circa il
12% dei pazienti in terapia con microinfusore, un numero decisamente inferiore a quanto riportato da una recente indagine nazionale(11). Da questa ricerca emerge che in Italia il 39%
dei pazienti in CSII utilizza un sistema SAP (microinfusore con
CGM integrato o abbinato), ma solo il 70% circa usa il sensore. Anche nel gruppo di pazienti da noi seguito 10 (27%)
pazienti hanno abbandonato l’uso del CGM nel giro di pochi
mesi. D’altra parte anche i dati riportati dalla letteratura internazionale variano dal 30 al 40%: il tasso di abbandono della
nostra casistica si colloca al limite inferiore di tali valori(10-12).
L’interruzione dell’uso del CGM si è osservata nei primi mesi
di inizio dell’uso dei sistemi SAP e in coloro che fin da subito
utilizzavano poco il CGM (11,1 ± 4,5 giorni/mese) e che risultano essere meno avvezzi a una gestione della terapia insulinica intensiva. Questi dati sulla precocità del drop-out e la
predittività del tempo di utilizzo del sensore coincidono con
quanto riportato in letteratura(8,10,12).
Sicurezza
Abbiamo registrato una significativa riduzione sia della percentuale di pazienti sia del numero episodi/anno di ipoglicemie gravi, che sono diminuite durante l’utilizzo del sistema
integrato o abbinato dal 14,3% al 7,1% (p < 0,001), passando
*p < 0,001
%
9
8,5
*
8
7,5
7
6,5
HbA1c pre SAP
HbA1c + 1
Figura 2 Valore medio di emoglobina glicata (media ± DS)
nell’anno precedente all’inizio dell’uso della SAP e al primo
anno di terapia nel gruppo di 27 pazienti che ha proseguito la
terapia.
9
8,5
*
8
1° Terzile
7,5
2° Terzile
7
6,5
3° Terzile
6
*p = 0,015
5,5
5
%
HbA1c pre SAP
(27 pz)
1° anno (27 pz) 2° anno (13 pz)
3° anno (7 pz)
4° anno (4 pz)
Figura 3 Variazione dell’emoglobina glicata suddivisa per terzili dall’anno precedente all’inizio dell’uso
della SAP al quarto anno di terapia.
I valori rappresentano la media ±
DS dai valori annuali medi di ogni
singolo paziente.
I sistemi integrati o abbinati di infusione insulinica e monitoraggio della glicemia nel diabete di tipo 1
L’analisi dei nostri risultati sembra indicare che l’abbandono
dei sistemi SAP avviene nei pazienti con minore predisposizione alle tecnologie e all’autogestione della terapia. Anche
l’attenzione alla selezione di candidati adatti anche dal punto
di vista fisico sembra giocare un ruolo importante (3 pazienti
erano molto magri, con scarso sottocute). Non abbiamo trovato dati in letteratura circa il fatto che nella nostra casistica i
pazienti con livello di scolarità inferiore abbandonino più facilmente l’uso dei sistemi SAP. Una prima spiegazione potrebbe
consistere nel fatto che persone più scolarizzate abbiano una
maggiore dimestichezza con le tecnologie e una maggiore
capacità di analisi e interpretazione dei dati.
Di particolare interesse sono i dati relativi al gruppo di pazienti
che ha proseguito nell’uso del CGM. Innanzitutto più del 60%
di questi pazienti ha usato il CGM per più del 50% del tempo
e l’uso medio era 22,71 ± 7,44 giorni al mese. Questo valore
è relativamente elevato sia nei confronti dei dati della letteratura sia dei recenti dati italiani(11) che riportano un uso medio
mensile di 12,1 ± 8,8 gg/mese. L’utilizzo così intensivo del
CGM potrebbe essere determinato sia da una selezione accurata dei pazienti sia dal fatto che la normativa locale sulla
rimborsabilità prevede anche l’utilizzo full time.
Non abbiamo riscontrato, a differenza di quanto riportato in
letteratura(9,10), una correlazione tra tempo di utilizzo e riduzione dell’HbA1c. Questo risultato potrebbe essere spiegato
dal fatto che mediamente il tempo di utilizzo del CGM da parte
dei nostri pazienti era particolarmente elevato.
Il calo di HbA1c riscontrato a un anno dall’inizio dell’utilizzo dei
sistemi SAP è in linea con quanto riferito da diversi studi ed è
tanto maggiore quanto più elevato è il livello di HbA1c di partenza(12-15). Questo dato si conferma stratificando i pazienti in
terzili: la riduzione di HbA1c è più significativa nel terzile superiore, si riduce passando al terzile intermedio e scompare nel
terzile inferiore. Questo risultato può essere interpretato alla
luce del fatto che nel terzile inferiore si trovano pazienti che,
con HbA1c media inferiore, hanno ricevuto l’indicazione all’uso
dei sistemi SAP per ipoglicemie gravi e/o perdita di sensibilità
all’ipoglicemia. Il trend in salita dei valori di HbA1c di questo
terzile confermerebbe quest’ipotesi.
I fattori che hanno dimostrato un valore significativamente predittivo per calo dell’HbA1c sono stati valori più elevati di HbA1c
prima dell’avvio ai sistemi SAP, l’uso del calcolatore di bolo e
un’età maggiore all’inizio della terapia con sistemi SAP, dato
confermato dalla letteratura(10).
Per quanto riguarda il calo del rischio ipoglicemico in corso
di utilizzo dei sistemi SAP, la letteratura riporta dati discordanti(16). Il CGM in diversi studi ha contribuito a ridurre le
ipoglicemie facilitando il loro precoce riconoscimento e l’intervento correttivo/preventivo, e può contribuire al trattamento di soggetti proni all’ipoglicemica o con sindrome da
ipoglicemia inavvertita(7,8,16-18). Nella quasi totalità degli studi
esistenti, l’utilità è stata dimostrata nei protocolli che prevedevano l’uso di sistemi SAP e non solo del CGM, in pazienti
selezionati e adeguatamente istruiti, mentre minore è stata
l’evidenza per pazienti con diabete di tipo 1 in MDI(19,20). Nella
nostra analisi, con i limiti dello studio retrospettivo, abbiamo
potuto valutare esclusivamente gli episodi ipoglicemici/iperglicemici gravi: la riduzione di questi eventi suggerisce la pos-
245
sibile riduzione del numero complessivo di ipoglicemie (sintomatiche/medie e severe) e della variabilità attraverso l’uso
del sistema integrato o abbinato(20). Nei pazienti che hanno
continuato a utilizzare il CGM, la riduzione dei livelli di HbA1c,
seppur modesta, si manteneva nel tempo senza associarsi a
un aumento del numero degli episodi di ipoglicemia. A fronte
di una lieve risalita dei valori di HbA1c negli anni successivi al
primo, si è registrato un calo del 58% degli episodi ipoglicemici severi, vero limite e rischio maggiore della terapia insulinica intensiva(4), non solo nel primo anno di terapia, ma in
tutto il periodo successivo di osservazione. Tale risultato trova
pieno riscontro nelle linee guida di riferimento che indicano
nell’ipoglicemia grave o nell’impossibilità di scendere sotto il
7,5% di HbA1c senza incorrere in ipoglicemia grave una delle
indicazioni principali alla terapia intensiva anche con i sistemi
SAP. Il risultato relativo agli episodi di chetoacidosi, seppure
statisticamente significativo, è molto esiguo numericamente:
ci permette comunque di confermare il profilo di sicurezza di
questa tecnologia.
Conclusioni
Questo studio retrospettivo osservazionale sull’utilizzo di sistemi SAP, in cui il microinfusore per l’infusione continua sottocute dell’insulina è abbinato al monitoraggio in continuo
della glicemia, sembra confermare che questa rappresenti
un’opzione efficace e sicura nella cura del diabete di tipo 1. Il
tasso di abbandono dell’uso del CGM è circa un terzo dei
soggetti, ma i pazienti che proseguono usano la tecnologia
in maniera intensiva e con beneficio. L’individuazione di elementi che correlino con un adeguato utilizzo dei sistemi SAP
potrebbe aiutarci a selezionare i pazienti che possono trarre
reale vantaggio da questa terapia e a definire modalità di approccio formativo più efficaci. È però auspicabile che il progressivo miglioramento dell’offerta tecnologica attraverso i
sistemi SAP possa contribuire a migliorare l’aderenza terapeutica, offrendo strumenti più accurati e di facile utilizzo per
il paziente stesso. Appare quindi importante ricercare la corretta modalità per la corretta interpretazione e trasformazione
dell’informazione glicemica in chiare istruzioni pratiche per la
modifica della terapia insulinica. Questo potrebbe portare a
una maggiore autonomia del paziente nella gestione della sua
malattia, oltre che a un possibile miglioramento clinico in termini di riduzione dei valori dell’HbA1c. Si conferma la necessità di ulteriori studi non solo sull’efficacia clinica rispetto alla
terapia MDI e al solo utilizzo del microinfusore, ma su quali
siano le strategie e gli strumenti ottimali per la selezione, la
formazione e il follow-up dei pazienti candidabili all’uso dei sistemi SAP.
Conflitto di interessi
Nessuno.
246
S. Bonfadini et al.
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