Intervento BUFARINI

LA FARMACEUTICA DI
GENERE
Dr. Celestino Bufarini
FARMACIA
AO OSPEDALI RIUNITI ANCONA
Camerino 6 ottobre 2014
OVVERO……….
quando la medicina
di genere
INCONTRA
il mondo del farmaco
FARMACIA
DI GENERE…..
FARMACI DI GENERE…..
BREVETTATO NEL 1996
APPROVATO FDA NEL
1998
HA PERSO IL
BREVETTO IN ITALIA
NEL 2013
FARMACI DI GENERE…..
FARMACI DI GENERE…..
INTRODOTTA
ALL’INIZIO ANNI 60
UTILIZZATA OGGI DA
CIRCA 100 MILIONI DI
DONNE NEL MONDO
(25% CIRCA UK
16% CIRCA ITALIA
1% IN GIAPPONE)
FARMACI DI GENERE…..
LA FARMACOLOGIA
DI GENERE
GRUPPO DI LAVORO SIF
FARMACOLOGIA GENDER
ORIENTED
FRANCONI, MONTILLO, VELLA
FARMACOLOGIA DI GENERE
SEED - TORINO
La “FARMACOLOGIA DI GENERE” (gender
oriented pharmacology) studia come
migliorare gli effetti della terapia
farmacologica
• il sesso (sex) costituisce un corredo genetico, un
insieme di caratteri biologici, fisici e anatomici che
producono una dicotomia maschio / femmina;
• il genere (gender) rappresenta una costruzione
culturale,
la
rappresentazione,
definizione
e
incentivazione di comportamenti che rivestono il
corredo biologico e danno vita allo status di uomo /
donna
La farmacologia di genere
LA PRIMA DESCRIZIONE DI UNA DIFFERENZA
DI GENERE IN CAMPO FARMACOLOGICO
RISALE AL 1932.
NICHOLAS E BARROW EVIDENZIARONO CHE
LA DOSE IPNOINDUCENTE DI BARBITURICI,
NELLE RATTE FEMMINE, ERA INFERIORE DEL
50% RISPETTO A QUELLA DEI MASCHI.
La farmacologia di genere
PER MOLTI ANNI SI È ASSISTITO ALLA
RIMOZIONE
DELLA
VARIABILE
SESSO/GENERE IN CAMPO PRE-CLINICO E
CLINICO.
LA TERAPIA FARMACOLOGICA E’ STATA
BASATA PRINCIPALMENTE
SUL
CORPO
MASCHILE.
I FARMACI RISULTANO MENO STUDIATI NEL
GENERE CHE PIÙ LI USA: LE DONNE
La farmacologia di genere
DONNE MAGGIORI CONSUMATRICI DI FARMACI
RISPETTO AGLI UOMINI
(42.1% CONTRO IL 32.2%)
(DATI ISTAT 2005)
MAGGIOR CONSUMO DI FARMACI ETICI (CIRCA 2030 %)
MAGGIOR CONSUMO DI FARMACI DA BANCO, DI
INTEGRATORI E RIMEDI FITOTERAPICI (FINO AL
40%)
le reazioni avverse sono piu
frequenti nelle donne
IL FATTO CHE LE MAGGIORI
SEGNALAZIONI DI EFFETTI
AVVERSI RIGUARDINO LE
DONNE È OGGI MATERIA DI
DISCUSSIONE.
le reazioni avverse sono piu
frequenti nelle donne
IN UNO STUDIO CONDOTTO
IN
CANADA
SI
È
REGISTRATO CHE IL 70%
DEI
RICOVERI
PER
REAZIONI
AVVERSE
AI
FARMACI
(ADR)
ERA
COSTITUITO DA DONNE.
le reazioni avverse sono piu
frequenti nelle donne
le reazioni avverse sono piu
frequenti nelle donne
VA EVIDENZIATO IL FATTO CHE LE
DONNE RISULTANO GENERALMENTE
SOTTOPOSTE
A
DOSAGGI
DI
FARMACI CHE SONO STATI STABILITI
SU
RISULTATI
OTTENUTI
IN
SPERIMENTAZIONI
EFFETTUATE
PREVALENTEMENTE SU UOMINI.
le reazioni avverse sono piu
frequenti nelle donne
POLITERAPIA
PIU’
FREQUENTE NELLE DONNE
DIFFERENZE FISIOLOGICHE
FLUTTUAZIONI ORMONALI
UTILIZZO
DI
PROGESTINICI
ESTRO-
CARENZA DI STUDI CLINICI
SPECIFICI
La storia della Talidomide
Utilizzata alla fine degli anni 50
nausea ed ipnotico nelle
gravidanza
Ritirata nel 1961 dopo almeno
segnalati di gravi anomalie fetali
Rientrata nell’uso clinico negli
nella terapia del MM
come antidonne in
1500 casi
ultimi anni
Le conseguenze del
dietilstilbestrolo
Ormone di sintesi somministrato fino al 1971 a milioni
di donne in gravidanza
Dati tre studi (4563 trattate e 1927 controlli)
+ Rischio infertilità (33,3% vs 15,5%)
+ Aborto spontaneo (50,3% vs 38,6%)
+ Parto pretermine (53,3% vs 17,8%)
N Engl J M 2011; 365:1304-14
Le donne si rivelano più
attente a tenere sotto
controllo patologie e fattori
di
rischio,
usufruendo
maggiormente, anche dei
servizi
di
analisi
e
controllo dello stato di
salute
(J. Gen. Intern. med. 2006,
21, 47-53).
Differenze “genetiche”
IL
CROMOSOMA
Y,
ASSENTE
NELLE
FEMMINE,
CODIFICA
CIRCA 27 PROTEINE NEI
MAMMIFERI,
CHE
POSSONO OVVIAMENTE
INFLUENZARE
LO
SVILUPPO DEL MASCHIO
Farmacocinetica di genere
SONO ORMAI NUMEROSE LE
RASSEGNE DI LETTERATURA
CHE
HANNO
CONSIDERATO
DIFFERENZE DI GENERE PER
VARI
PARAMETRI
FARMACOCINETICI:
•
•
•
•
BIODISPONIBILITÀ,
DISTRIBUZIONE,
METABOLISMO,
ESCREZIONE
Variabili da valutare
Peso e superficie corporea,
entità e distribuzione del pannicolo adiposo,
volume plasmatico,
velocità dello svuotamento gastrico, concentrazione
delle proteine plasmatiche
attività del sistema Citocromo P450,
funzione dei trasportatori di membrana e dei
meccanismi di estrusione cellulare.
Interazioni tra ormoni sessuali
e farmaci
Estrogeni e progestinici interagiscono con
molti farmaci.
Ciclo mestruale, menopausa, gravidanza e
contraccettivi
orali
modificano
la
farmacocinetica.
Gli androgeni hanno influenza minima
Il problema degli studi clinici
Anche se variabili come peso e altezza, volume di
distribuzione e superficie corporea possono essere
sensibilmente inferiori nella donna, il termine di
paragone utilizzato per lo più negli studi è l’individuo
standard di 70 kg.
E’ errato pensare che la donna rappresenti una
specie di “uomo in miniatura”.
Il problema studi clnici
NELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA, FINO AGLI
ANNI ’ 90, NON RISULTA PREVISTA LA
PRESENZA FEMMINILE
NELLA SPERIMENTAZIONE PRECLINICA DEI
FARMACI È ORMAI BEN CHIARA LA NECESSITÀ
DI INTRODURRE SEMPRE SOTTOGRUPPI DI
MASCHI E FEMMINE
Il problema studi clnici
NEGLI STUDI DI FASE I, TRA I VOLONTARI SANI,
È MOLTO PIÙ DIFFICILE ARRUOLARE DONNE
RISPETTO AGLI UOMINI.
ANCORA OGGI LE DONNE SONO PER LO PIÙ
RAPPRESENTATE
IN
PERCENTUALI
MINORITARIE NEGLI STUDI CLINICI DI FASE II E
III.
Raccomandazioni per linee guida FDA a
partire da revisioni del 1993
I
FARMACI
DOVREBBERO
ESSERE
STUDIATI,
PRIMA
DELLA
LORO
APPROVAZIONE,
SU
SOGGETTI
CHE
RAPPRESENTINO L ’ INTERA GAMMA DI
PAZIENTI PREVISTI PER LA TERAPIA DOPO
LA COMMERCIALIZZAZIONE
Raccomandazioni per linee guida FDA a
partire da revisioni del 1993
SI DEVONO QUINDI PREVEDERE OPPORTUNE
SOTTOANALISI
PER
LE
DIFFERENZE
PREVEDIBILI: GENERE, EFFETTO DI ORMONI
ESOGENI, PESO CORPOREO, ETÀ, ETNIA DI
APPARTENENZA,
MALATTIE
SOTTOSTANTI,
TERAPIE CONCOMITANTI.
L’effetto placebo è correlato al
genere?
Secondo K. Rickels (1965) le donne sarebbero più
disposte a lamentare effetti collaterali anche con un
placebo.
Alcuni autori sostengono che le donne sarebbero
meno sensibili all’effetto placebo.
Molti lavori non hanno però evidenziato alcuna
differenza di genere.
Il fatto è quindi molto controverso e ancora poco
studiato……….
Gli ultimi studi
TITOLO: FARMACI E MEDICINADI
GENERE
DATA: 12 SETTEMBRE 2014
FONTE:MEDLINE/PUBMED; EMBASE
LIMITS: HUMANS, ENGLISH, FRENCH,
ITALIAN, CLINICAL TRIAL, METAANALYSIS,
REVIEW,
SYSTEMATIC
REVIEWS, GUIDELINE, LAST 2 YEARS
ITEMS 38
Gli ultimi studi
•
•
•
•
38 articoli trovati:
16 farmaci cardiovascolari
6 farmaci SNC
6 farmaci antivirali (HIV)
10 altri farmaci
Aspirina
NEL 2005 È APPARSO IL PRIMO STUDIO
CONDOTTO DALLA HARVARD MEDICAL
SCHOOL OF MEDICINE CHE CONSIDERAVA
39.876 PAZIENTI CHE AVEVANO PRESO 100
MG DI ASPIRINA O PLACEBO E LE
MONITORIZZAVA PER 10 ANNI.
Aspirina
QUESTO
STUDIO
DIMOSTRAVA CHE
L’ASPIRINA
FUNZIONAVA
BENISSIMO
NELL’UOMO
NELLA
PREVENZIONE
PRIMARIA DELL’INFARTO MIOCARDICO E
DELLO STROKE ISCHEMICO, MA NELLE
DONNE SI MOSTRAVA EFFICACE SOLO
NELLA PREVENZIONE DELLO STROKE
ISCHEMICO NELLA FASCIA DI ETÀ OLTRE
65 ANNI.
Aspirina
NELLA METANALISI DI YERMAN DEL 2007, CHE HA
MESSO INSIEME 23 STUDI CON UNA POPOLAZIONE
DI 113.494 PAZIENTI, SI GIUNGE ALLA CONCLUSIONE
CHE NELLA POPOLAZIONE GENERALE L’ASPIRINA
RIDUCE IL RISCHIO DI INFARTO DEL MIOCARDIO NON
FATALE, MA NON DI QUELLO FATALE.
E L’ASPIRINA HA COMUNQUE PIÙ EFFETTI
COLLATERALI NELLE DONNE (20%) CHE NEGLI
UOMINI (12,5%).
Farmaci anti-infiammatori
Le donne hanno una risposta infiammatoria immuno-mediata
generalmente maggiore degli uomini
Le donne sono la grande maggioranza dei malati di AR
Le donne consumano più NSAID e COX-2 inibitori e hanno la
maggior parte delle reazioni avverse
Genere maschile risponde meglio alla terapia con anti-TNFalfa
Sex Differences in Effects and Use of Anti-inflammatory Drugs
Svitlana Demyanets and Johann Wojta, 2012
Ace-inibitori e sartani
UNO STUDIO EFFETTUATO SULLO
SCOMPENSO
CARDIACO
CHE
CONFRONTA ACE-INIBITORI E SARTANI
DIMOSTRA CHE I SARTANI PORTANO AD
UNA
MAGGIORE
SOPRAVVIVENZA
RISPETTO AGLI ACE-INIBITORI NELLE
DONNE
HEDSON ET AL. EU. HEART J. 2007
Ace-inibitori e sartani
VICEVERSA, NELL’UOMO I SARTANI E
GLI ACE-INIBITORI HANNO UNA UGUALE
ATTIVITÀ
POTREMMO CONCLUDERE CHE NEGLI
UOMINI È MEGLIO UTILIZZARE GLI ACEINIBITORI E NELLE DONNE È MEGLIO
UTILIZZARE I SARTANI…………….
HEDSON ET AL. EU. HEART J. 2007
Ace-inibitori e
sartani
MA………GLI
EFFETTI
AVVERSI
DI
RABDOMIOLISI
DA
CERIVASTATINA
HANNO RIGUARDATO DI PIÙ IL GENERE
FEMMINILE CHE QUELLO MASCHILE.
(CMAJ. 2007; 176: 333-338)
SINDROME DEL
QT LUNGO
SINDROME DEL QT LUNGO E
“TORSIONI DI PUNTA” 2/3 DEI CASI
DOVUTE A FARMACI SI RISCONTRANO
IN DONNE
Depressione e antidepressivi
La depressione presenta una frequenza doppia
nelle donne rispetto agli uomini.
Una recente rassegna di ha valutato i lavori
scientifici degli ultimi 10 anni per le differenze di
genere nella terapia antidepressiva.
C. Fini, A. Mirigliani e M. Biond iRivista di Psichiatria. 2007, 42: 235-245
Depressione e antidepressivi
Alcuni lavori sottolineano la migliore risposta delle
donne a farmaci SSRI e IMAO, mentre i maschi
risponderebbero meglio ai triciclici.
Fattori ormonali sono sicuramente implicati nella
diversa sensibilità ai farmaci, specie in relazione
all’età.
C. Fini, A. Mirigliani e M. Biond iRivista di Psichiatria. 2007, 42: 235-245
Terapia antiretrovirale
Una meta-analisi del 2004 ha rivalutato 49
sperimentazioni cliniche (con una percentuale di
donne solamente del 12,25%) che ha portato a
concludere come la terapia antiretrovirale sia più
efficace nelle donne piuttosto che negli uomini.
Le reazioni avverse sono però più frequenti e più
gravi nelle donne……….
Conclusioni
Solo
negli
ultimi
anni
si
stanno
comprendendo le differenze negli effetti di
molti farmaci nei due generi
In futuro sempre di più gli studi clinici
dovranno valutare le differenze di genere
Queste dovranno essere sempre più
considerate nelle scelta della terapia
farmacologica