LA FARMACEUTICA DI GENERE Dr. Celestino Bufarini FARMACIA AO OSPEDALI RIUNITI ANCONA Camerino 6 ottobre 2014 OVVERO………. quando la medicina di genere INCONTRA il mondo del farmaco FARMACIA DI GENERE….. FARMACI DI GENERE….. BREVETTATO NEL 1996 APPROVATO FDA NEL 1998 HA PERSO IL BREVETTO IN ITALIA NEL 2013 FARMACI DI GENERE….. FARMACI DI GENERE….. INTRODOTTA ALL’INIZIO ANNI 60 UTILIZZATA OGGI DA CIRCA 100 MILIONI DI DONNE NEL MONDO (25% CIRCA UK 16% CIRCA ITALIA 1% IN GIAPPONE) FARMACI DI GENERE….. LA FARMACOLOGIA DI GENERE GRUPPO DI LAVORO SIF FARMACOLOGIA GENDER ORIENTED FRANCONI, MONTILLO, VELLA FARMACOLOGIA DI GENERE SEED - TORINO La “FARMACOLOGIA DI GENERE” (gender oriented pharmacology) studia come migliorare gli effetti della terapia farmacologica • il sesso (sex) costituisce un corredo genetico, un insieme di caratteri biologici, fisici e anatomici che producono una dicotomia maschio / femmina; • il genere (gender) rappresenta una costruzione culturale, la rappresentazione, definizione e incentivazione di comportamenti che rivestono il corredo biologico e danno vita allo status di uomo / donna La farmacologia di genere LA PRIMA DESCRIZIONE DI UNA DIFFERENZA DI GENERE IN CAMPO FARMACOLOGICO RISALE AL 1932. NICHOLAS E BARROW EVIDENZIARONO CHE LA DOSE IPNOINDUCENTE DI BARBITURICI, NELLE RATTE FEMMINE, ERA INFERIORE DEL 50% RISPETTO A QUELLA DEI MASCHI. La farmacologia di genere PER MOLTI ANNI SI È ASSISTITO ALLA RIMOZIONE DELLA VARIABILE SESSO/GENERE IN CAMPO PRE-CLINICO E CLINICO. LA TERAPIA FARMACOLOGICA E’ STATA BASATA PRINCIPALMENTE SUL CORPO MASCHILE. I FARMACI RISULTANO MENO STUDIATI NEL GENERE CHE PIÙ LI USA: LE DONNE La farmacologia di genere DONNE MAGGIORI CONSUMATRICI DI FARMACI RISPETTO AGLI UOMINI (42.1% CONTRO IL 32.2%) (DATI ISTAT 2005) MAGGIOR CONSUMO DI FARMACI ETICI (CIRCA 2030 %) MAGGIOR CONSUMO DI FARMACI DA BANCO, DI INTEGRATORI E RIMEDI FITOTERAPICI (FINO AL 40%) le reazioni avverse sono piu frequenti nelle donne IL FATTO CHE LE MAGGIORI SEGNALAZIONI DI EFFETTI AVVERSI RIGUARDINO LE DONNE È OGGI MATERIA DI DISCUSSIONE. le reazioni avverse sono piu frequenti nelle donne IN UNO STUDIO CONDOTTO IN CANADA SI È REGISTRATO CHE IL 70% DEI RICOVERI PER REAZIONI AVVERSE AI FARMACI (ADR) ERA COSTITUITO DA DONNE. le reazioni avverse sono piu frequenti nelle donne le reazioni avverse sono piu frequenti nelle donne VA EVIDENZIATO IL FATTO CHE LE DONNE RISULTANO GENERALMENTE SOTTOPOSTE A DOSAGGI DI FARMACI CHE SONO STATI STABILITI SU RISULTATI OTTENUTI IN SPERIMENTAZIONI EFFETTUATE PREVALENTEMENTE SU UOMINI. le reazioni avverse sono piu frequenti nelle donne POLITERAPIA PIU’ FREQUENTE NELLE DONNE DIFFERENZE FISIOLOGICHE FLUTTUAZIONI ORMONALI UTILIZZO DI PROGESTINICI ESTRO- CARENZA DI STUDI CLINICI SPECIFICI La storia della Talidomide Utilizzata alla fine degli anni 50 nausea ed ipnotico nelle gravidanza Ritirata nel 1961 dopo almeno segnalati di gravi anomalie fetali Rientrata nell’uso clinico negli nella terapia del MM come antidonne in 1500 casi ultimi anni Le conseguenze del dietilstilbestrolo Ormone di sintesi somministrato fino al 1971 a milioni di donne in gravidanza Dati tre studi (4563 trattate e 1927 controlli) + Rischio infertilità (33,3% vs 15,5%) + Aborto spontaneo (50,3% vs 38,6%) + Parto pretermine (53,3% vs 17,8%) N Engl J M 2011; 365:1304-14 Le donne si rivelano più attente a tenere sotto controllo patologie e fattori di rischio, usufruendo maggiormente, anche dei servizi di analisi e controllo dello stato di salute (J. Gen. Intern. med. 2006, 21, 47-53). Differenze “genetiche” IL CROMOSOMA Y, ASSENTE NELLE FEMMINE, CODIFICA CIRCA 27 PROTEINE NEI MAMMIFERI, CHE POSSONO OVVIAMENTE INFLUENZARE LO SVILUPPO DEL MASCHIO Farmacocinetica di genere SONO ORMAI NUMEROSE LE RASSEGNE DI LETTERATURA CHE HANNO CONSIDERATO DIFFERENZE DI GENERE PER VARI PARAMETRI FARMACOCINETICI: • • • • BIODISPONIBILITÀ, DISTRIBUZIONE, METABOLISMO, ESCREZIONE Variabili da valutare Peso e superficie corporea, entità e distribuzione del pannicolo adiposo, volume plasmatico, velocità dello svuotamento gastrico, concentrazione delle proteine plasmatiche attività del sistema Citocromo P450, funzione dei trasportatori di membrana e dei meccanismi di estrusione cellulare. Interazioni tra ormoni sessuali e farmaci Estrogeni e progestinici interagiscono con molti farmaci. Ciclo mestruale, menopausa, gravidanza e contraccettivi orali modificano la farmacocinetica. Gli androgeni hanno influenza minima Il problema degli studi clinici Anche se variabili come peso e altezza, volume di distribuzione e superficie corporea possono essere sensibilmente inferiori nella donna, il termine di paragone utilizzato per lo più negli studi è l’individuo standard di 70 kg. E’ errato pensare che la donna rappresenti una specie di “uomo in miniatura”. Il problema studi clnici NELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA, FINO AGLI ANNI ’ 90, NON RISULTA PREVISTA LA PRESENZA FEMMINILE NELLA SPERIMENTAZIONE PRECLINICA DEI FARMACI È ORMAI BEN CHIARA LA NECESSITÀ DI INTRODURRE SEMPRE SOTTOGRUPPI DI MASCHI E FEMMINE Il problema studi clnici NEGLI STUDI DI FASE I, TRA I VOLONTARI SANI, È MOLTO PIÙ DIFFICILE ARRUOLARE DONNE RISPETTO AGLI UOMINI. ANCORA OGGI LE DONNE SONO PER LO PIÙ RAPPRESENTATE IN PERCENTUALI MINORITARIE NEGLI STUDI CLINICI DI FASE II E III. Raccomandazioni per linee guida FDA a partire da revisioni del 1993 I FARMACI DOVREBBERO ESSERE STUDIATI, PRIMA DELLA LORO APPROVAZIONE, SU SOGGETTI CHE RAPPRESENTINO L ’ INTERA GAMMA DI PAZIENTI PREVISTI PER LA TERAPIA DOPO LA COMMERCIALIZZAZIONE Raccomandazioni per linee guida FDA a partire da revisioni del 1993 SI DEVONO QUINDI PREVEDERE OPPORTUNE SOTTOANALISI PER LE DIFFERENZE PREVEDIBILI: GENERE, EFFETTO DI ORMONI ESOGENI, PESO CORPOREO, ETÀ, ETNIA DI APPARTENENZA, MALATTIE SOTTOSTANTI, TERAPIE CONCOMITANTI. L’effetto placebo è correlato al genere? Secondo K. Rickels (1965) le donne sarebbero più disposte a lamentare effetti collaterali anche con un placebo. Alcuni autori sostengono che le donne sarebbero meno sensibili all’effetto placebo. Molti lavori non hanno però evidenziato alcuna differenza di genere. Il fatto è quindi molto controverso e ancora poco studiato………. Gli ultimi studi TITOLO: FARMACI E MEDICINADI GENERE DATA: 12 SETTEMBRE 2014 FONTE:MEDLINE/PUBMED; EMBASE LIMITS: HUMANS, ENGLISH, FRENCH, ITALIAN, CLINICAL TRIAL, METAANALYSIS, REVIEW, SYSTEMATIC REVIEWS, GUIDELINE, LAST 2 YEARS ITEMS 38 Gli ultimi studi • • • • 38 articoli trovati: 16 farmaci cardiovascolari 6 farmaci SNC 6 farmaci antivirali (HIV) 10 altri farmaci Aspirina NEL 2005 È APPARSO IL PRIMO STUDIO CONDOTTO DALLA HARVARD MEDICAL SCHOOL OF MEDICINE CHE CONSIDERAVA 39.876 PAZIENTI CHE AVEVANO PRESO 100 MG DI ASPIRINA O PLACEBO E LE MONITORIZZAVA PER 10 ANNI. Aspirina QUESTO STUDIO DIMOSTRAVA CHE L’ASPIRINA FUNZIONAVA BENISSIMO NELL’UOMO NELLA PREVENZIONE PRIMARIA DELL’INFARTO MIOCARDICO E DELLO STROKE ISCHEMICO, MA NELLE DONNE SI MOSTRAVA EFFICACE SOLO NELLA PREVENZIONE DELLO STROKE ISCHEMICO NELLA FASCIA DI ETÀ OLTRE 65 ANNI. Aspirina NELLA METANALISI DI YERMAN DEL 2007, CHE HA MESSO INSIEME 23 STUDI CON UNA POPOLAZIONE DI 113.494 PAZIENTI, SI GIUNGE ALLA CONCLUSIONE CHE NELLA POPOLAZIONE GENERALE L’ASPIRINA RIDUCE IL RISCHIO DI INFARTO DEL MIOCARDIO NON FATALE, MA NON DI QUELLO FATALE. E L’ASPIRINA HA COMUNQUE PIÙ EFFETTI COLLATERALI NELLE DONNE (20%) CHE NEGLI UOMINI (12,5%). Farmaci anti-infiammatori Le donne hanno una risposta infiammatoria immuno-mediata generalmente maggiore degli uomini Le donne sono la grande maggioranza dei malati di AR Le donne consumano più NSAID e COX-2 inibitori e hanno la maggior parte delle reazioni avverse Genere maschile risponde meglio alla terapia con anti-TNFalfa Sex Differences in Effects and Use of Anti-inflammatory Drugs Svitlana Demyanets and Johann Wojta, 2012 Ace-inibitori e sartani UNO STUDIO EFFETTUATO SULLO SCOMPENSO CARDIACO CHE CONFRONTA ACE-INIBITORI E SARTANI DIMOSTRA CHE I SARTANI PORTANO AD UNA MAGGIORE SOPRAVVIVENZA RISPETTO AGLI ACE-INIBITORI NELLE DONNE HEDSON ET AL. EU. HEART J. 2007 Ace-inibitori e sartani VICEVERSA, NELL’UOMO I SARTANI E GLI ACE-INIBITORI HANNO UNA UGUALE ATTIVITÀ POTREMMO CONCLUDERE CHE NEGLI UOMINI È MEGLIO UTILIZZARE GLI ACEINIBITORI E NELLE DONNE È MEGLIO UTILIZZARE I SARTANI……………. HEDSON ET AL. EU. HEART J. 2007 Ace-inibitori e sartani MA………GLI EFFETTI AVVERSI DI RABDOMIOLISI DA CERIVASTATINA HANNO RIGUARDATO DI PIÙ IL GENERE FEMMINILE CHE QUELLO MASCHILE. (CMAJ. 2007; 176: 333-338) SINDROME DEL QT LUNGO SINDROME DEL QT LUNGO E “TORSIONI DI PUNTA” 2/3 DEI CASI DOVUTE A FARMACI SI RISCONTRANO IN DONNE Depressione e antidepressivi La depressione presenta una frequenza doppia nelle donne rispetto agli uomini. Una recente rassegna di ha valutato i lavori scientifici degli ultimi 10 anni per le differenze di genere nella terapia antidepressiva. C. Fini, A. Mirigliani e M. Biond iRivista di Psichiatria. 2007, 42: 235-245 Depressione e antidepressivi Alcuni lavori sottolineano la migliore risposta delle donne a farmaci SSRI e IMAO, mentre i maschi risponderebbero meglio ai triciclici. Fattori ormonali sono sicuramente implicati nella diversa sensibilità ai farmaci, specie in relazione all’età. C. Fini, A. Mirigliani e M. Biond iRivista di Psichiatria. 2007, 42: 235-245 Terapia antiretrovirale Una meta-analisi del 2004 ha rivalutato 49 sperimentazioni cliniche (con una percentuale di donne solamente del 12,25%) che ha portato a concludere come la terapia antiretrovirale sia più efficace nelle donne piuttosto che negli uomini. Le reazioni avverse sono però più frequenti e più gravi nelle donne………. Conclusioni Solo negli ultimi anni si stanno comprendendo le differenze negli effetti di molti farmaci nei due generi In futuro sempre di più gli studi clinici dovranno valutare le differenze di genere Queste dovranno essere sempre più considerate nelle scelta della terapia farmacologica
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