ELEMENTI DI EZIOPATOGENESI DELLE MALATTIE UMANE Corso di Laurea Magistrale in Farmacia INFIAMMAZIONE O FLOGOSI Mediatori chimici della flogosi Mediatori chimici della flogosi I ‘mediatori chimici della flogosi’ sono sostanze di origine cellulare e plasmatica responsabili, in gran parte, delle alterazioni cellulari e tissutali che si manifestano nel corso del processo infiammatorio. Mediatori chimici della flogosi Mediatori di origine cellulare Mediatori di fase fluida Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March 2007 02:30 PM) © 2007 Elsevier Mediatori della flogosi molecole che scatenano, mantengono e amplificano la risposta infiammatoria • Mediatori di origine cellulare: rilasciati o sintetizzati in seguito allo stimolo flogistico preformati: istamina, enzimi lisosomiali di nuova sintesi : ossido nitrico, metaboliti dell’acido arachidonico, citochine • Mediatori di fase fluida: formati nel sangue da precursori inattivi Sistema delle chinine Sistema del complemento Mediatori di origine cellulare MOLECOLA GASSOSA PRODOTTA PER AZIONE DELL’ENZIMA OSSIDONITRICO SINTETASI NO (cellule endoteliali, macrofagi) vasodilatazione riduzione dell’adesione e dell’aggregazione piastrinica uccisione microrganismi nel fagosoma endoteliociti Funzioni dell'ossido nitrico, prodotto da due enzimi NO sintetasi, nei capillari sanguigni e nei macrofagi. NO causa vasodilatazione, e i radicali liberi di NO sono tossici per i microbi e anche per le cellule endogene. NOS = nitric oxide synthase. Mediatori di origine cellulare CITOCHINE (leucociti mononucleati) Pro-infiammatorie e anti-infiammatorie chemiotassi e attivazione cellulare nel focolaio flogistico promozione della risposta immune manifestazioni sistemiche Mediatori di origine cellulare Viene sequestrata ed immagazzinata nei granuli citoplasmatici, dai quali viene liberata quando le cellule produttrici sono raggiunte da uno stimolo infiammatorio, che ne induce la degranulazione ISTAMINA (PMN basofili- mastociti) vasodilatazione vasopermeabilizzazione L’istamina rilasciata viene captata da due tipi di recettori, H1, presenti sulle fibrocellule della parete vascolare (risposta di tipo proflogistico), e H2 che, pur partecipando a fenomeni di vasodilatazione, mediano la comparsa di effetti antinfiammatori Mediatori di origine cellulare Mediatori di origine cellulare acido grasso poli-insaturo legato ai fosfolipidi di membrana, che viene rilasciato per azione di fosfolipasi di membrana, attivate sia da stimoli flogistici che da mediatori della flogosi METABOLITI DELL’ACIDO ARACHIDONICO (macrofagi, mastociti, piastrine) prostaglandine vasodilatazione -vasopermeabilizzazione - genesi del dolore leucotrieni chemiotassi e attivazione di neutrofili ed eosinofili Generazione dei metaboliti dell'acido arachidonico e loro ruolo nell'infiammazione Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March 2007 0:30 PM) © 2007 Elsevier Con il simbolo X sono stati indicati i bersagli molecolari dell'azione di alcuni farmaci antiinfiammatori. COX= cyclooxygenase; HETE = hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE = hydroperoxyeicosatetraenoic acid. La Ciclossigenasi (Cox) Sono state descritte due forme isoenzimatiche della Cox: Cox1: costitutiva, preposta alla sintesi di PG con funzione ‘protettiva’ (protezione mucosa gastrica, regolazione flusso renale). La Cox1 piastrinica è essenziale per la sintesi di TXA2, potente proaggregante. Cox2: inducibile, espressa solo nel focolaio infiammatorio dove porta alla sintesi dei prostanoidi ad azione proflogistica FANS (Antiinfiammatori non steroidei) L’inibizione dell’attività ciclossigenasica rappresenta il meccanismo di azione dei FANS. Tali molecole competono con l’acido arachidonico a livello del sito attivo dell’enzima. I FANS ‘classici’, dei quali il capostipite è l’Acido Acetilsalicilico (ASA), hanno azione non selettiva: inibiscono cioè le due isoforme della Cox. FANS (Antiinfiammatori non steroidei) Inibizione Cox 1 Maggiori effetti collaterali: gastrici, renali, complicanze emorragiche Inibizione Cox 2 Effetti Terapeutici: Antiflogistico Antipiretico Analgesico FANS (Antiinfiammatori non steroidei) I FANS di ultima generazione (derivati aril-metil-sulfonilici o aril-metilsulfonamidici) sono ‘Cox2 selettivi’: inibiscono in modo selettivo la Cox2 nel focolaio infiammatorio con meccanismo reversibile tempo-dipendente. - Ha origine dai fosfolipidi di membrana per azione della fosfolipasi A2 - Viene prodotto da diversi tipi di cellule del sistema immunitario (mastociti, macrofagi, PMN, fibroblasti) - Causa aggregazione delle piastrine, broncocostrizione, stimola la chemiotassi di eosinofili e basofili, potenzia l'azione dell'istamina -sono presenti in forma inattiva nei granuli delle cellule con attività fagocitaria -si distinguono tre tipi di granuli, primari, secondari e terziari, contenenti diversi enzimi, come indicato in tabella: Mediatori chimici della flogosi Mediatori di origine cellulare Mediatori di fase fluida Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March 2007 02:30 PM) © 2007 Elsevier MEDIATORI DI FASE FLUIDA -si formano nel sangue dove sono presenti i loro precursori inattivi, che vengono idrolizzati in seguito all’attivazione del fattore XII di Hageman, proteina plasmatica sintetizzata e rilasciata dal fegato -il fattore XII di Hageman durante la flogosi si attiva in seguito al suo contatto con le piastrine attivate e con le proteine della membrana basale delle cellule endoteliali a livello delle lesioni, oppure si può attivare in presenza di tossine batteriche -il fattore XII di Hageman attivato innesca la via intrinseca della coagulazione La cascata coagulativa Ca, PL Ca, PL La cascata coagulativa La cascata coagulativa Il fattore II è la trombina -via estrinseca iniziata dal fattore VII, attivata dal fattore tissutale (una proteina di membrana presente nelle cellule che in condizioni normali non sono esposte al passaggio del sangue come le cellule sub-endoteliali) - via intrinseca iniziata dal fattore XII di Hageman (rilasciato dal fegato), attivata da piastrine attivate e collagene esposto in corrispondenza delle lesioni. MEDIATORI DI FASE FLUIDA -si formano nel sangue dove sono presenti i loro precursori inattivi, che vengono idrolizzati in seguito all’attivazione del fattore XII di Hageman, proteina plasmatica sintetizzata e rilasciata dal fegato -il fattore XII di Hageman durante la flogosi si attiva in seguito al suo contatto con le piastrine attivate e con le proteine della membrana basale delle cellule endoteliali a livello delle lesioni, oppure si può attivare in presenza di tossine batteriche -il fattore XII di Hageman attivato innesca la via intrinseca della coagulazione MEDIATORI DI FASE FLUIDA -alcuni peptidi che si formano nel corso della cascata enzimatica coagulativa, quali la callicreina e la plasmina potenziano la cascata enzimatica coagulativa: la callicreina, ad esempio, attiva il plasminogeno -il processo flogistico è quindi intimamente connesso con l’attivazione della via intrinseca della coagulazione, nel corso della quale si formano i cosidetti mediatori di fase fluida, rappresentati dalla trombina, dal sistema delle chinine, dalla plasmina e dai fattori del sistema complemento. MEDIATORI DI FASE FLUIDA Trombina -deriva da un precursore, la protrombina, sintetizzata dal fegato, che viene scissa dal fattore XII di Hageman in trombina, con attività proteolitica -la trombina idrolizza il fibrinogeno, proteina epatica ad alto peso molecolare, rimuovendo da essa quattro fibrinopeptidi e formando il monomero di fibrina che, polimerizzando, forma i filamenti di fibrina, che costituiscono il reticolo del coagulo -nella flogosi, la trombina interagisce con recettori di membrana su monociti e cellule endoteliali, trasducendo un segnale che stimola la sintesi di adesine e chemochine MEDIATORI DI FASE FLUIDA Sistema delle Chinine Il Sistema delle Chinine genera peptidi vasoattivi (tra cui il più potente è la bradichinina) a partire da proteine plasmatiche chiamate chininogeni per azione di proteasi specifiche chiamate callicreine. MEDIATORI DI FASE FLUIDA Sistema delle Chinine Catena di reazioni che porta alla formazione della Bradichinina: 1) Il fattore XII di Hageman viene attivato a XIIa dal contatto con superfici cariche negativamente (membrana basale, collagene, piastrine attivate) 2) Il fattore XIIa trasforma la precallicreina in callicreina (enzima proteolitico attivo) 3) La callicreina scinde il chininogeno ad alto peso molecolare, producendo bradichinina. La callicreina è un potente attivatore del fattore XII di Hageman, per cui c'è un'amplificazione autocatalitica dello stimolo iniziale La bradichinina ha effetti simili a quelli dell'istamina: 1) Provoca vasodilatazione 2) Aumenta la permeabilità vascolare 3) Determina una contrazione della muscolatura liscia 4) Provoca dolore, se iniettato nella cute MEDIATORI DI FASE FLUIDA Plasmina -si forma per proteolisi dal suo precursore, il plasminogeno, per azione del del fattore XII di Hageman e per azione della callicreina, di vari enzimi batterici e enzimi sintetizzati e secreti dai fagociti -la plasmina idrolizza la fibrina, formando piccoli frammneti peptidici che esercitano attività chemiotattica per i PMN e per i monociti/macrofagi -attiva la via classica del complemento MEDIATORI DI FASE FLUIDA Il Sistema del Complemento In corso di flogosi il sistema del complemento va incontro ad attivazione sia per la via classica che alternativa, svolgendo soprattutto nell’infiammazione sostenuta da microrganismi la sua attività batteriolitica Il Sistema del Complemento • Azione “complementare” a quella degli anticorpi • E’ costituito da una ventina di proteine plasmatiche • E’ componente termolabile del plasma (30’ a 56°C) • Funzioni: 1. Reclutamento cell. infiammatorie 2. Aumento opsonizz. batteri 2. Induz. lisi batteri 3. Az. antivirale • Fagociti hanno recettori per il complemento (CR) • Attivazione proteolitica, a cascata • Tre vie di attivazione Il complemento: è un sistema di proteine plasmatiche che interagiscono con gli immunocomplessi e favoriscono l’eliminazione dei microrganismi Reazioni di fase precoce: serie di passaggi proteolitici in cui i precursori proteici inattivi vengono tagliati in due parti di dimensioni diverse. Framm. di dimens. maggiori adesione al microrganismo e attivazione dei componenti successivi Framm. di dimens. minori chemiotattici, stimolano le cellule infiammatorie Reazioni di fase tardiva: serie di reaz di polimerizzaz. che portano alla formaz. del compl. di attacco alla membr. e alla lisi del microrganismo Le vie di attivazione del complemento (Parham, Zanichelli) Le proteine del complemento facilitano la fagocitosi dei batteri (Parham, Zanichelli) (Parham, Zanichelli) Il Sistema del Complemento -durante l’attivazione si formano per proteolisi frammenti che non partecipano all’ulteriore cascata enzimatica, ma restano liberi Questi frammenti intervengono con attività proflogistica in tutte le fasi dell’infiammazione (Parham, Zanichelli) (Parham, Zanichelli) MEDIATORI DI FASE FLUIDA Quindi dall’attivazione del fattore XIIa avremo: -la cascata della coagulazione; -la cascata delle chinine, che porta alla formazione di bradichinina; -la cascata del complemento; - il sistema fibrinolitico. ASCESSO Esiti finali dell'infiammazione acuta: guarigione, trasformazione in fibrosi o in infiammazione cronica. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March 2007 02:30 PM) (1) ritorno alla normale permeabilità vascolare; (2) drenaggio del fluido edematoso e delle proteine nel sistema linfatico (3) o tramite pinocitosi nei macrofagi; (4) fagocitosi dei neutrofili apoptotici e (5) fagocitosi dei detriti necrotici; e (6) disimpegno dei macrofagi. I macrofagi producono anche fattori di crescita che iniziano il successivo processo di riparazione (ruolo centrale dei macrofagi nella terminazione del processo) Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March 2007 02:30 PM) © 2007 Elsevier ISTOFLOGOSI ISTOFLOGOSI - Durata di mesi o anni - Fenomeni tissutali ISTOFLOGOSI Pur avendo una manifestazione sistemica in comune, la leucocitosi linfomonocitaria, causata dal rilascio di alcune citochine (IL-3 e GM-CSF) che agiscono da fattori di crescita emopoietica (monociti e linfociti), si distinguono due forme diverse di istoflogosi: - Infiammazione cronica non granulomatosa - Infiammazione cronica granulomatosa Hanno in comune la mancanza di vasodilatazione, dei fenomeni essudativi e del reclutamento di neutrofili. L’infiltrato parvicellulare infiammatorio è costituito da macrofagi, linfociti, cellule NK e plasmacellule. ISTOFLOGOSI La componente cellulare predominante, quindi, è costituita da monociti e linfociti, che si raccolgono nel connettivo extravascolare. È frequente anche la partecipazione di fibroblasti, con conseguente formazione di tessuto connettivo al posto delle aree necrotizzate. Nell’interstizio questi leucociti possono permanere come tali per periodi di tempo lunghi, oppure possono trasformarsi in macrofagi attivi, cellule epitelioidi e cellule giganti. Monociti e linfociti si rinnovano continuamente sia per nuovo apporto di cellule dal sangue, sia per moltiplicazione in situ. ISTOFLOGOSI FLOGOSI CRONICA NON GRANULOMATOSA -infiltrato linfomonocitario uniforme, che forma una specie di manicotto intorno ai vasi, con riduzione di apporto ematico, fino a provocare ischemia -proliferazione dei fibroblasti con deposizione di collageno con conseguente insorgenza di fibrosi o sclerosi ISTOFLOGOSI FLOGOSI CRONICA NON GRANULOMATOSA -infiltrato linfomonocitario è uniforme, cioè mantiene le stesse caratteristiche nel tempo, con qualche variazione, qualunque sia l’agente eziologico responsabile del processo -nella flogosi cronica allergica c’è un forte reclutamento di eosinofili, per l’espressione di molecole di adesione degli eosinofili e rilascio di fattori chemiotattici negli endoteli capillari ISTOFLOGOSI FLOGOSI CRONICA NON GRANULOMATOSA eziologia -microrganismi poco virulenti e molto resistenti, la cui persistenza nei tessuti con formazione di detriti, amplifica la reazione infiammatoria -fenomeni autoimmunitari -persistente contatto con allergeni -alcuni virus (epatici e del SNC) -sostanze tossiche, come l’alcool ISTOFLOGOSI FLOGOSI CRONICA GRANULOMATOSA -infiltrato cellulare ha formazioni sferiche (granulomi, 1-2 mm), la cui morfologia è specifica a seconda dell’agente eziologico ISTOFLOGOSI FLOGOSI CRONICA GRANULOMATOSA eziologia Sopravvivenza nei fagolisosomi di microorganismi di vario tipo o accumulo di sostanze indigeribili a causa della natura dell’agente flogogeno ISTOFLOGOSI FLOGOSI CRONICA GRANULOMATOSA l’osservazione microscopica di sezioni istologiche dimostra che ogni granuloma ha una struttura concentrica in cui sono presenti più macrofagi e altri tipi cellulari ISTOFLOGOSI FLOGOSI CRONICA GRANULOMATOSA l’evoluzione dei granulomi verso la guarigione avviene con tre modalità: -sostituzione fibrotica con formazione di una cicatrice -deposizione di sali di calcio -incapsulamento mediante capsula connettivale ISTOFLOGOSI FLOGOSI CRONICA GRANULOMATOSA i granulomi si formano in conseguenza del rilascio sequenziale di determinate chemochine e citochine da parte dei macrofagi residenti -che richiamano i monociti del sangue e i fattori di crescita emopoietici, -che indirizzano le cellule progenitrici del midollo osseo alla differenziazione verso le linee monocitica e linfoide -che stimolano i monociti a differenziarsi in macrofagi -che stimolano macrofagi e monociti a differenziarsi in cellule epitelioidi, le quali in seguito a divisione mitotica danno origine a cellule simil-monociti che producono citochine e chemochine ISTOFLOGOSI FLOGOSI CRONICA GRANULOMATOSA Denominazione dei granulomi: Granuloma + agente eziologico aggettivato (granuloma tubercolare) Classificazione funzionale: -Granulomi a basso ritmo di ricambio cellulare o a basso turnover, detti non immunologici -Granulomi ad elevato ritmo di ricambio cellulare o ad alto turnover, detti di tipo immunologico o da ipersensibilità ISTOFLOGOSI GRANULOMATOSA Granulomi a basso ritmo di ricambio cellulare o a basso turnover, detti non immunologici ISTOFLOGOSI GRANULOMATOSA Granulomi a basso ritmo di ricambio cellulare o a basso turnover, detti non immunologici ISTOFLOGOSI GRANULOMATOSA Granulomi ad elevato ritmo di ricambio cellulare o ad alto turnover, detti di tipo immunologico o da ipersensibilità Agenti eziologici fortemente tossici per i macrofagi (Batteri, funghi, virus, elminti, zirconio, berillio) I macrofagi non sopravvivono a lungo all’interno del granuloma e sono stimolati alla produzione di citochine (monociti e linfociti) e di fattori di crescita emopoietici FLOGOSI ACUTA ANGIOFLOGOSI Imponenti fenomeni vascoloessudativi : • modificazioni emodinamiche • permeabilità capillare • migrazione di leucociti (++ neutrofili) nell’interstizio CRONICA ISTOFLOGOSI Prevale la migrazione di cellule mononucleate (monociti e linfociti) nell’interstizio dove si differenziano in elementi morfologicamente e/o funzionalmente diversi (macrofagi, plasmacellule, cellule epitelioidi..) FLOGOSI ACUTA CRONICA La risposta sistemica è indotta indirettamente dagli agenti eziologici, di essa sono responsabili alcune citochine: IL-1, IL-6 e TNF-a. Queste raggiungono gli organi e stimolano diversi meccanismi metabolici. Manifestazioni sistemiche della flogosi • Febbre • Leucocitosi • Proteine di fase acuta Manifestazioni sistemiche della flogosi L’eccessiva produzione di citochine può determinare la comparsa di una imponente complicanza, che può coinvolgere molti organi ed è responsabile di morte nel 50% dei casi Manifestazioni sistemiche della flogosi La conseguenza peggiore è il danno subito dalle cellule endoteliali che, esponendo il collageno sulla loro superficie, attivano il fattore XII di Hageman, che attiva la via intrinseca della coagulazione
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