La Radiofarmacia e il Controllo di Qualità

La Radiofarmacia e il Controllo di
Qualità
Salvatore Aste
Alliance Medical
Radiofarmacia PET , Centro PET Brotzu Cagliari
[email protected]
LE TECNOLOGIE DI IMAGING E L'OSPEDALE CAGLIARI 28-02-2014
Fasi della produzione di 2-[18F]FDG
Come per tutti i radiofarmaci impiegati a scopi clinici per la PET, anche per il 2-[18F]FDG, le
elevate quantità in gioco costringono a ridurre al minimo le manipolazioni ed a ricorrere, per la
sintesi a sistemi automatizzati posti all’interno di celle “calde” con pareti di piombo di almeno 6 cm
Terminato il “bombardamento “l’attività” viene trasferita, mediante un sistema pneumatico (flusso di
elio, tubi con diam. 0.5 mm) dal target ai moduli all’interno delle celle calde del laboratorio di
radiochimica
Radiofarmacia:
Le celle di sintesi
Le celle di
sintesi
Il 18F-Fluorodesossiglucosio
(18F-FDG)
•
Copre più del 90%di tutte le
indagini PET
•
La produzione quotidiana rappresenta
il “core business”della radiofarmacia PET
•
La molecola si presenta come un analogo
del glucosio con un atomo di 18F al posto
di un gruppo -OH
•
Permette la visualizzazione dei tessuti con un intensa
attività Glicolitica: Cervello, Cellule, Tessuti
2-[18F]Fluoro-2-Desossi-D-Glucosio
IL FLUORO
Il fluoro è l’elemento più elettronegativo fra tutti gli elementi chimici
Di solito viene introdotto in una molecola in sostituzione di un idrogeno
o di un ossidrile
Il fluoro è un atomo di piccole dimensioni con un raggio di Van der
Waals di 1.47 A. E’ quindi piu grande di un atomo di H (raggio 1.2 A)
ma più piccolo di un gruppo metilico, amminico o ossidrilico
TRAPPING METABOLICO DEL
(18F)FDG
TRAPPING METABOLICO DEL (18F)FDG
SANGUE
CELLULA
Glut1
Glut4
18F
-FDG
Esochinasi
18F
Membrana
Cellulare
-FDG
Fosfatasi
18F
-FDG -6P
CARATTERISCHE DEL 18F
T ½ = 109.6 min
Percorso medio del positrone 2.6 mm
Reazione nucleare principale:18O(p,n)18F
Forma chimica: [18F]HF
Forma chimica/2: [18F] F2
Cosa avviene nel modulo di sintesi?
La sintesi 2-[18F]FDG
La sintesi (ca 20-25 min.) richiede un precursore avente un buon gruppo
uscente in posizione 2 in grado di reagire con lo ione floruro
Epimero
Gli stereoisomeri β-D-glucopiranosio e β-D-mannopiranosio sono epimeri perché
differiscono nella stereochimica della posizione C-2. L'ossidrile del β-Dglucopiranosio è equatoriale (cioè nel piano dell'anello) mentre nel β-Dmannopiranosio l'ossidrile del C-2 è in conformazione assiale (fuori dal piano
dell'anello).
β-D-glucopiranosio
β-D-mannopiranosio
La sintesi del radiofarmaco deve essere:
Condotta in
condizioni di sicurezza
Riproducibile
Automatizzata
Rapida
Per il
prodotto
Per
l’operatore
Modulo di sintesi per 2-[18F]FDG
Modulo di sintesi per 2-[18F]FDG
FASI DELLA SINTESI DEL 18F-FDG
FASI DELLA SINTESI DEL 18F-FDG
FASI DELLA SINTESI DEL 18F-FDG
FASI DELLA SINTESI DEL 18F-FDG
FASI DELLA SINTESI DEL 18F-FDG
FASI DELLA SINTESI DEL 18F-FDG
I Controlli di Qualità del 18F-FDG
I controlli di qualità del 18F-FDG sono descritti nelle monografie delle principali
Farmacopee:
•European Pharmacopoeia 7.0
•United States Pharmacopoeia 25 Ed. (USP)
•Chemistry Manufacturing and Control- FDA (CMC)
•pH
•PUREZZA RADIOCHIMICA:
si definisce il rapporto
percentuale tra la radioattività del radionuclide considerato, che è
presente nella preparazione radiofarmaceutica sotto la forma chimica
dichiarata e la radioattività totale del medesimo radionuclide
•PUREZZA CHIMICA: si intende la determinazione della natura
e della quantità di composti chimici non radioattivi presenti nel prodotto
finale.
•PUREZZA RADIONUCLIDICA: si intende il rapporto
percentuale tra la radioattività del radionuclide considerato e la
radioattività totale della preparazione radiofarmaceutica
•STERILITA’
•APIROGENICITA’
Fludeoxyglucose (18F) injections
PUREZZA RADIOCHIMICA (PR)
A)
2(18F)fluoro-2-desossi-d-glucosio (a),
2(18F)fluoro-2-desossi-d-mannosio (b) e (18F)F-
COME: tramite HPLC con il detector radiochimico
in serie con il detector per carboidrati
Fase stazionaria: colonna carbopac (a scambio anionico)
diam:4mm; lungh:250mm
Fase Mobile NaOH 0,1M vel: 1ml/min
La somma delle aree dei picchi (a) e (b) non devono
essere inferiori al 95% della radioattività totale con
(b) non superiore a 10% della radioattività totale
Fludeoxyglucose (18F) injections
PUREZZA RADIOCHIMICA (PR)
Il metodo HPLC non è in grado di rivelare la presenza di derivati parzialmente idrolizzati
del 2-[18F]Fluoro -2-desossitetra-acetil-D-Glucosio. Si introduce un altro test
B)
-2(18F)fluoro-2-desossi-d-glucosio
-18F-derivati parzialmente idrolizzati del
2-[18F]Fluoro-2-desossitetra-acetil -D-Glucosio
COME: tramite cromatografia su strato sottile (TLC) Fase stazionaria: lastrina gel
di silice circa cm8, Fase mobile:miscela H2O/CH3CN(5:95, v/v)
Non meno del 95% della radioattività totale
nello spot corrispondente al 18F-FDG (Rf 0.45)
Fludeoxyglucose (18F) injections
PUREZZA RADIOCHIMICA (PR)
A) HPLC
B) TLC
18F-FDG
18F-FDG
18F-F-
18F-FDTetraAcGlucosio
18F-FDM
18F-F-
Può costituire un metodo
Consentestrumentazioni
di• verificare
• Richiede
di back-up
simultaneamente
PR e PCrispetto all’HPLC
costose.
Fludeoxyglucose (18F) injections
PUREZZA CHIMICA (PC)
A)
glucosio (a)
2-fluoro-2-desossi-d-glucosio (b)
2-cloro-2-desossi-d-glucosio (c)
COME: tramite HPLC con detector per carboidrati e detector radiochimico in serie
(se viene usato per PR)
Le aree dei picchi corrispondenti non devono essere
superiori alle aree ottenute iniettando due soluzioni
di riferimento contenenti (a) e (b) di 10/0.5 mg/V
dove V è la dose massima raccomandata in ml
Fludeoxyglucose (18F) injections
PUREZZA CHIMICA (PC)
B)
Ammino polieteri (Kryptofix 2.2.2)
COME: tramite cromatografia su strato sottile (TLC).
Lo spot corrispondente
al Kryptofix non deve essere
più intenso di quello ottenuto da una soluzioni di
riferimento con concentrazione pari a 20 ug/ml
Fludeoxyglucose (18F) injections
PUREZZA CHIMICA (PC)
c) Acetonitrile (CH3CN)
Metanolo (CH3OH)
Etanolo (CH3CH2OH)
Acetone (CH3COCH3)
COME: viene analizzato mediante gas-cromatografia
con detector a ionizzazione di fiamma (FID)
Fludeoxyglucose (18F) injections
PUREZZA RADIONUCLIDICA
COME: mediante spettrometria gamma secondo la
monografia generale “Radiopharmaceutical preparation”
della Farmacopea Europea
L’identità radionuclidica può essere stabilita mediante
misurazione del tempo di dimezzamento
La semivita deve essere compresa tra
105 e 115 min;
18F non inferiore al 99% dell’attività totale
Fludeoxyglucose (18F) injections
pH
COME: il test può essere eseguito mediante cartine indicatrici o pHmetro
opportunamente calibrato
Il pH della soluzione
Sterilità da iniettare deve
essere compreso tra 4.5 e 8.5
COME: Verificata mediante i test per la sterilità riportati
Apirogenicità
nella monografia “Radiopharmaceutical preparation”
della Farmacopea
test opportunamente
validati
COME: Europea,
Verificata omediante
LAL test:
non più di 175/V I.U./ml dove V è la dose massima
raccomandata in ml

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