jc 2014 Magini

CASO CLINICO
Bambina di 8 anni
Manifestazione acuta: linguaggio incomprensibile e sguardo fisso per 10
minuti
collasso di 30 secondi con attacco epilettico generalizzato
tonico-clonico
vomito e stato di confusione al risveglio
•
•
•
•
•
Assenza di precedenti attacchi epilettici, ma
episodi di sguardo fisso e mal di testa
Pronto soccorso: sveglia, senza febbre e senza
segni di meningismo, ma paralisi persistente di
Todd (postictale)
MRI cervello: lesione nel giro temporale superiore
sinistro (4.2×3.9×3.1 cm)
Resezione chirurgica e esame istologico:
glioblastoma multiforme
APPROFONDIMENTO
GLIOBLASTOMA MULTIFORME
Tumore astrocitico aggressivo comune negli adulti
Altamente proliferante: breve periodo tra insorgenza dei sintomi e
diagnosi clinica
Sintomi nei bambini: emicrania, nausea o vomito, epilessia
Trattamento: chirurgia in combinazione con radioterapia e
chemioterapia (agenti DNA-alchilanti)
Prognosi sfavorevole
CASO CLINICO
Trattamento: rimozione massa + radioterapia +
somministrazione di temozolomide
Buon recupero, ma sviluppo di centinaia di
lentiggini (viso, tronco e braccia) e di 2 macchie
caffè-latte (> 1,5 cm)
SOSPETTO CLINICO: NEUROFIBROMATOSI DI
TIPO I
Esame clinico: assenza di neurofibromi cutanei,
sottocutanei o plessiformi e di noduli di Lisch
(iride)
Lesioni cutanee pigmentate + precedente
glioblastoma multiforme: sospetto di malattia
sistemica
12 anni
CONSULENZA GENETICA
APPROFONDIMENTO
Lentiggini: lesioni amartomatose melanocitiche non correlate all’esposizione al
sole
Ampio spettro di sindromi familiari associate a lentiggini:
predisposizione ereditaria benigna
sindromi genetiche associate a
rischio di neoplasie (Noonan syndrome, Carney complex, Peutz–Jeghers
syndrome, Cowden syndrome e Bannayan–Riley–Ruvalcaba syndrome)
Lentiggini + macchie caffè-latte: caratteristiche di sindromi AD e AR con
predisposizione al cancro (neurofibromatosi tipo 1 e 2, anemia di Fanconi,
constitutional mismatch repair-deficiency (CMMR-D) syndrome)
IDENTIFICAZIONE DI PREDISPOSIZIONE GENETICA: valutazione storia
familiare per cancro
CASO CLINICO
Fratello maggiore: diagnosi di ALL a 3 anni
remissione completa dopo chemioterapia
ricaduta a 7 anni
chemioterapia (agenti alchilanti) + radioterapia + trapianto (sorella sana)
Esame clinico a 17 anni: 1 macchia caffè-latte e lentiggini multiple
Paziente e fratello:
assenza di dismorfismi
normali parametri auxologici
assenza di anomalie ai raggi X (esclusione anemia di Fanconi)
Genitori e sorella sana: assenza di lesioni cutanee e di tumori
Storia familiare estesa: linfoma non-Hodgkin nella nonna paterna
cancro del colon nello zio paterno (60 anni)
APPROFONDIMENTO
Criteri clinici per la diagnosi di neurofibromatosi di tipo I
6 o più macchie caffè-latte con diamentro > 1,5 cm
2 o più neurofibromi cutanei o sottocutanei o 1 neurofibroma plessiforme
lentigginosi inguinale o ascellare
glioma delle vie ottiche
2 caratteristich
2 o più noduli di Lisch
una lesione ossea peculiare (displasia dello sfenoide o pseudoartrosi tibiale)
1 parente di primo grado con diagnosi di neurofibromatosi di tipo I
ESCLUSIONE DIAGNOSI DI NEUROFIBROMATOSI DI TIPO I IN ENTRAMBI I
FRATELLI
SOSPETTO DI UNA PATOLOGIA AUTOSOMICA RECESSIVA:
GBM, crescita normale e assenza anomalie al radio e malformazioni congenite,
assenza di pancitopenia
NO anemia di Fanconi
Tipi di cancro nella famiglia (GBM, linfoma non-Hodgkin e cancro del colon)
CMMR D syndrome
CMMR-D syndrome
APPROFONDIMENTO
Mutazioni germinali di entrambe le copie di uno dei
geni del mismatch repair
Predisposizione allo sviluppo di tumori
Alta penetranza e insorgenza nell’infanzia
Tumori caratteristici:
- ematologici (linfoma non-Hodgkin e
leucemia a cellule T)
- cerebrali: più tardivamente (glioblastoma,
tumori neuroectodermici sopratentoriali,
medulloblastoma)
- colorettali: adolescenza o giovani adulti
Manifestazioni cutanee (macchie caffè-latte e
lentigginosi ascellare) comuni
Diagnosi immunoistochimica: assenza della proteina
(tessuto tumorale e sano)
Wei et al., 2002
CASO CLINICO
Analisi immunoistochimica sul GBM operato della probanda:
- normale espressione di MLH1, MSH2 e MSH6 (A)
- completa assenza di PMS2, nel tumore e nei vasi (B)
CONFERMA DIAGNOSTICA
Sequenziamento Sanger di PMS2: c.137G→T (p.Ser46Ile)
MLPA di PMS2: delezione esone 10 (pGlu330_381del)
INTERPRETAZIONE CON CAUTELA
pGlu330_381del: proteina tronca
p.Ser46Ile: riportata in un altro paziente CMMR-D (InSIGHT db)
Analisi di segregazione: genitori entrambi portatori di un’alterazione
Sindrome di Lynch: singola mutazione germinale
aumentato rischio di cancro per LOH nelle cellule tumorali
IHC: perdita proteina solo nel tessuto tumorale (C)
GESTIONE DEI FAMILIARI
Fratello: clinicamente simile alla probanda
CMMR-D
test genetico e colonscopia urgente
sospetto di sindrome
Sorella: clinicamente sana e storia negativa per cancro
rischio del 67% di essere portatrice di una mutazione (sindrome di Lynch)
probabilità del 33% di aver ereditato entrambi gli alleli normali
Test genetico a cascata: analisi estesa ad entrambi i rami della famiglia per
valutare e gestire il rischio di cancro negli altri membri (consulenza genetica preTest genetico nei parenti di I grado della probanda:
test)
genitori entrambi portatori di una mutazione (sindrome di Lynch)
sorella: nessuna mutazione
fratello: nessuna mutazione (due campioni di tampone buccale)
Falso negativo: analisi genetica complicata dal precedente trapianto di midollo d
Sospetto clinico elevato di CMMR-D
colonscopia
Gestione clinica del fratello della probanda
Colonscopia
•> 30 polipi (comune in CMMR-D, no in
sindrome di Lynch)
•1 polipo grande suggestivo di cancro
Colectomia subtotale
Analisi istopatologica
•Polipi adenomatosi con displasia di
basso grado
•Adenocarcinoma intramucoso senza
invasione della sottomucosa e metastasi
linfonodali
Analisi immunoistochimica
•Assenza di PMS2 (adenocarcinoma ed
epitelio normale)
CONFERMA DIAGNOSTICA
•Presenza di PMS2 nell’infiltrato
chimera iatrogena
Colonscopia negativa nella probanda e nei genit
linfocitario
Assenza di rischio di cancro aumentato per la so
Ibridazione in situ con sonde X- e Yifi h
COMMENTI
1. Importanza delle manifestazioni cutanee in presenza di una storia
personale e familiare di cancro (altamente specifiche)
Diagnosi immediata e sorveglianza appropriata
COMMENTI
2. Sindrome di Lynch: predisposizione a tumori nell’età adulta (AD)
responsabile di 1-3% dei casi di cancro al colon-retto
Sindrome CMMR-D: predisposizione a tumori in età pediatrica (AR)
200 famiglie note, incidenza non nota
Diagnosi da considerare in tutti i bambini affetti da cancro con:
- macchie caffè-latte, altri segni di NF1 o lesioni cutanee ipopigmentate
- genitori consanguinei
- storia familiare di tumori correlati a sindrome di Lynch
- secondo tumore
- fratello con tumore nell’infanzia
3. Disponibilità di un test diagnostico accurato ed economico:
analisi immunoistochimica
utilità clinica
COMMENTI
4.
La diagnosi tempestiva di CMMR-D ha implicazioni per il trattamento e la
prevenzione
sia nel paziente che nei familiari
Diagnosi di un cancro colico intramucoso nel fratello della probanda e
colectomia subtotale
Scelta del donatore di midollo osseo
Trattamento sistemico dei tumori associati a CMMR-D è complicato:
aumentata citotossicità, ridotta efficacia e rischio di sviluppo di secondo
tumore con agenti chemioterapici
Genitori automaticamente affetti da sindrome di Lynch
test genetico a
cascata e programma di sorveglianza
Definizione del rischio di ricorrenza per i genitori
documentazione sulla storia familiare estesa fondamentale per
la diagnosi

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