UNIVERSITÀ DI PISA DIPARTIMENTO DI FARMACIA CORSO DI LAUREA CHIMICA E TECNOLOGIE FARMACEUTICHE BASI BIOCHIMICHE DELL’ AZIONE DEI FARMACI MICHAEL MARCHELLO, PISA 25/03/2014 RADIOFARMACI DEFINIZIONI RADIAZIONE: - PARTICELLARE - ELETTROMAGNETICA NUCLEO ATOMICO: 𝑁 𝑍 • STABILITÀ (RAPPORTO ) • • SHELL MODEL NUCLIDI (CONCETTO DI RADIONUCLIDI, ISOTOPI, ISOMERI) RADIONUCLIDI: 𝑑𝑁 𝑑𝑡 • RADIOATTIVITÀ(A) ( A = - • TEMPO DI DIMEZZAMENTO (CONCETTO DI PHYSICAL HALF-LIFE, BIOLOGICAL HALF-LIFE) ) RADIOFARMACO • • FDA HA APPROVATO 46 RADIOFARMACI INZIALMENTE 18F, 15O, 13N, 11C, 131I SVANTAGGI: DISPONIBILITÀ MANEGGEVOLITÀ t1 2 • SVILUPPO RADIONUCLIDI METALLICI STRUTTURA COSTITUITO DA: • RADIONUCLIDE • PORZIONE CHELANTE • LINKER PORTION • TARGETING VECTOR RADIONUCLIDI CRITERI PER LA SCELTA DEL RADIONUCLIDE: • • • • • CARATTERISTICHE CHIMICHE (CHIMICA DI COORDINAZIONE, COMPORTAMENTO IN SOLUZIONE ACQUOSA, HSAB THEORY) PUREZZA CHIMICA DISPONIBILITÀ CARATTERISTICHE DI DECADIMENTO: -TIPO -HALF-LIFE CLEARANCE SPECT DECADIMENTO RADIOATTIVO RADIONUCLIDI IMPIEGO DIAGNOSTICO • IMPIEGO DELLA SPECT O PET DIPENDE DA: - COSTO - SENSIBILITÀ - RISOLUZIONE - DISPONIBILITÀ APPROPRIATO RADIONUCLIDE • PET: - COSTOSA -RICHIEDEI β+ -EMITTENTI CHE CONFERISCONO: - ALTA RISOLUZIONE - ELEVATA SENSIBILITÀ • SPECT: - PIÚ UTILIZZATA - RICHIEDE γ-EMITTENTI RADIONUCLIDI • • CANCRO RICHIEDE: -EMITTENTI DI PARTICELLE α -EMITTENTI DI PARTICELLE β-EMITTENTI DI AUGER ELECTRONS • LET • EFFECTIVE RANGE • SPECIFIC ACTIVITY • MASSIMA DOSE DI RADIAZIONE TOLLERABILE • ATTIVITÀ MASSIMA (MBq/mCi) RADIOMETALLI D’INTERESSE: METALLI DI TRANSIZIONE LANTANIDI ATTINIDI (SOLO Ac) EFFETTI DELLE RADIAZIONI A LIVELLO CELLULARE • EFFETTI CROMOSOMA • EFFETTI DNA IL DANNO CAUSATO DIPENDE DA: • DOSE E TIPO DI RADIAZIONE • LET • SOSTANZA CHIMICHE PRESENTI NELLA CELLULA (RADIOPROTETTIVE E RADIOSENSIBILI) • STADIO CICLO CELLULARE • STATO DI DIFFERENZIAMENTO CELLULARE PORZIONE CHELANTE CRITERI DI SCELTA PER LA PORZIONE CHELANTE: • • • • CONOSCENZA CARATTERISTICHE DEL RADIONUCLIDE STABILITÀ TERMODINAMICA DEL COMPLESSO PORZIONE CHELANTE-RADIOMETALLO (KML , pM) INERZIA CINETICA DEL COMPLESSO PORZIONE CHELANTE-RADIOMETALLO DISTRIBUZIONE NELL’ORGANISMO DEL COMPLESSO (AFFINITÀ E SELETTIVITÀ) PORZIONE CHELANTE LINKER PORTION -NON DEVE INTERFERIRE CON FORMAZIONE DEL COMPLESSO DI CHELAZIONE E NEMMENO CON LEGAME BIOMOLECOLA-TARGET -POSSONO ESSERE BREVI SEQUENZE AMMINOACIDICHE, PEG A BASSO PM O CATENE CARBONIOSE -STABILITÀ IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE TARGETING VECTOR HALF-LIFE: QUELLA DELLE BIOMOLECOLE DEVE ESSERE ADATTA A QUELLA DEL RADIONUCLIDE SCELTO ANTICORPI • • GROSSE DIMENSIONI USO CON RADIONUCLIDI CON HALF-LIFE ELEVATA FRAMMENTI DI ANTICORPI • • • • DIABODIES (50 kDa) Fab (55 kDa) MINIBODIES (80 kDa) AFFIBODIES (6-7 kDa. MIMETICI DI Ab COSTITUITI DA 58 AA CIRCA CON 3 α ELICHE DERIVANTI DA DOMINIO DI LEGAME DI Ab COMPLETO) TARGETING VECTOR PEPTIDI • • • • • • • ALTO RANGE DI TARGET FARMACOCINETICA FAVOREVOLE (DA CONSIDERARE LE PROPRIETÀ STRUTTURALI) ALTO UPTAKE IN TESSUTI BERSAGLIO FAVOREVOLE INCORPORAZIONE RADIONUCLIDI DESIGN BASATO SU PEPTIDI ENDOGENI FACILE OTTIMIZZAZIONE PROBLEMA DI PEPTIDASI RISOLTO: -INTRODUZIONE DI SPECIFI AA(es. AA IDROFOBICI) -SOSTITUZIONE DI (L)-AA CON (D)-AA -INTRODUZIONE AA NON COMUNI - INCORPORAZIONE DI AMMINOALCOLI -AMMIDAZIONE, ACETILAZIONE -CICLIZZAZIONE SINTESI RADIOFARMACI UNA SINTESI IDEALE DOVREBBE AVERE LE SEGUENTI CARATTERISTICHE: • FORMAZIONE COMPLESSO: -ALTA RESA -TEMPERATURA VICINA A QUELLA AMBIENTE -RIDOTTI TEMPI DI REAZIONE • LINKER PORTION: STABILE IN AMBIENTE DI REZIONE STRATEGIE DI LABELLING TARGET CANCRO • • • • BIOMARKERS SOVRESPRESSI NECESSARIO IDENTIFICARE PRECISAMENTE I BIOMARKERS E I LORO LIGANDI ENDOGENI ELEVATA SPECIFICITÀ E AFFINITÀ ANALOGHI LIGANDI ENDOGENI SE PEPTIDI E Ab NON SONO SCELTA APPROPRIATA APPLICAZIONI g APPLICAZIONI TERAPIA • PROCEDURE TERAPEUTICHE SPECIFICHE A SECONDA DEL RADIOFARMACO UTILIZZATO APPLICAZIONI PET APPLICAZIONI SPECT RIFERIMENTI BIBLIOGRAFIA Chemm. Commun. 2013, 49, 4720-4739 Chem. Rev. 1999, 99, 2269-2292 Nuclear Medicine and Biology 34 (2007) 757-778 European Journal of Nuclear Medicine Vol 29, No 11, November 2002 Bioconjugate Chem. 2003, 14, 3-17 Bioconjugate Chem. 2001, 12, 7-34 Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 260 Chem. Rev. 2010, 110, 2858-2902 Chem. Rev. 2010, 110, 2903-2920 Chem. Rev. 2008, 108, 1510-1516 Chem. Rev. 1999, 99, 2235-2268 Physics and Radiobiology of Nuclear Medicine, Springer, 2013 Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (2011) 4819-4822 SITI www. fda. gov www. euronuclear. org www. ema. europa. eu «What the Birds Knew» Ken and Julia Yonetani GRAZIE PER L’ATTENZIONE