Studi di disseminazione (Seeding Trial) Cosa sono Gli studi di disseminazione sono ricerche il cui vero obiettivo non è produrre nuova conoscenza, ma familiarizzare i medici con l’uso di un farmaco (o di un device medico) in arrivo sul mercato. Sono iniziative di marketing, o comunque in cui i quesiti di ricerca, anche quando plausibili, sono ancillari ad un contesto complessivamente molto orientato alla promozione di un prodotto e, per questo, si tratta di “ricerche” considerate non etiche dalla comunità scientifica internazionale. Caratteristiche principali Alcune caratteristiche formali, non sempre tutte presenti, li rendono abbastanza facilmente riconoscibili: • coinvolgono molti centri (pochi pazienti per ogni centro), con una sproporzione tra numero di pazienti coinvolti e importanza del quesito di ricerca; • i ricercatori sono individuati più tra i prescrittori che tra esperti di ricerca; • riguardano farmaci o device che stanno per entrare nel mercato o che vi sono stati appena introdotti e che quindi sono stati già valutati negli studi registrativi; • spesso hanno una durata troppo breve per poter veramente rispondere al loro quesito di ricerca; • presentano disegni di studio metodologicamente deboli e non in grado di offrire un reale contributo conoscitivo (spesso si tratta di studi in aperto, senza gruppo di controllo, ecc.); • offrono compensi per i ricercatori spesso sproporzionati rispetto al lavoro da svolgere. Comitati Etici e gli studi di disseminazione I Comitati Etici dovrebbero essere in grado di riconoscere questo tipo di studi e discuterne l’eticità, evidenziandone i possibili effetti negativi. Nello specifico, ecco i principali aspetti negativi/non etici dei Seeding Trial: • Non rispondono a quesiti realmente nuovi e clinicamente rilevantiedhanno quindi scarsa probabilità di portare anuove conoscenze davvero utili per ulteriori ricerche o per la pratica clinica. In questo senso viene a mancare la finalità principale della ricerca; • Promuovono la diffusione di nuovi farmaci (o device) a prescindere dalla loro reale innovatività e utilità per i pazienti, col rischio di aggravare solo la spesa sanitaria pubblica o a carico del cittadino(vedi sotto caso Vioxx); • Contribuiscono a ridurre lo spirito critico dei medici e dei ricercatori che vi sono coinvolti; • Contribuiscono a diffondere un’idea distorta della ricerca; • La loro finalità commerciale è celata a pazienti e ricercatori/medici, di fatto distorcendo il senso del consenso informato. Talvolta per i Comitati Etici può anche essere difficile confrontarsi con i clinici direttamente coinvolti in un Seeding Trial, che non capiscono perché bisognerebbe dire di no a uno studio proposto da una casa farmaceutica, che appare abbastanza facile da realizzare, offre lo status di “ricercatore” e che, magari, oltretutto, assicura il pagamento di una cospicua somma per ogni paziente coinvolto nello studio. Un esempio di studio di disseminazione. Lo studio ADVANTAGE dell’industria farmaceutica Merck. Lo raccontano Kevin Hill e i suoi collaboratori, che hanno avuto l’opportunità di accedere a documenti interni della Merck, in quanto hanno partecipato in favore della parte lesa a due processi tenutisi nel 2006 sulla tossicità cardiovascolare del Vioxx® (McDarby versus Merck e Cona versus Merck). L’articolo (1) con il loro racconto è apparso sugli Annals of Internal Medicine, curiosamente la stessa rivista sulla quale era stato pubblicato lo studio ADVANTAGE. Tanto che Harold Sox, editor degli Annals, ha scritto assieme a DrummondRennie (editor di JAMA), un editoriale (2) in cui spiega che lo studio ADVANTAGE fu a suo tempo pubblicato perché non avevano capito che si trattasse di un seedingtrial. Ecco in breve la storia. Siamo nel gennaio 1999. Di lì a pochi mesi l’FDA approverà il Vioxx (refecoxib, analgesico che, come è noto, è stato ritirato dal commercio per i suoi effetti negativi a livello cardiovascolare). Il settore Marketing (non la direzione medico-scientifica) della Merck idea e progetta il trial clinico denominato ADVANTAGE (Assessment of DifferencesbetweenVioox and Naproxen To AscertainGastrointestinalTolerability and Effectiviness), che avrebbe lo scopo ufficiale di valutare la tollerabilità gastrointestinale del Vioxx, ritenuta migliore di quella del naprossene. In realtà è un seeding trial, il cui obiettivo non dichiarato pubblicamente, ma ampiamente ammesso in documenti interni, è quello di preparare il mercato del Vioxx attraverso la familiarizzazione dei medici con il farmaco. Obiettivo pienamente raggiunto, visto che, sempre in documenti interni, si constata che “un’analisi effettuata a sei mesi dal lancio ha dimostrato un livello significativamente più alto di prescrizioni di Vioxx tra i medici che hanno partecipato allo studio, rispetto a un gruppo di controllo”. Si trattava di medici di medicina generale, considerati i potenziali maggiori prescrittori. Con un procedimento tipico degli studi di disseminazione mascherati da studi scientifici, il protocollo prevede di coinvolgere 600 medici, ciascuno dei quali deve reclutare solo sei pazienti con osteoartrite. Molti centri, ciascuno dei quali recluta pochi pazienti, vuol dire minor qualità dello studio, ma molta maggiore “disseminazione”. Il settore marketing lavora alacremente (tanto che sarà proposto per un premio interno della Merck), così il 27 marzo il trial è pronto per partire, giusto un paio di mesi prima dell’approvazione del Vioxx da parte dell’FDA. Tempismo perfetto. Si dà modo ai medici di conoscere e iniziare a utilizzare il farmaco che arriverà sul mercato di lì a poco. Una tecnica da lancio di best-seller. Lo studio viene completato coinvolgendo circa 2700 pazienti per braccio, e l’articolo con i risultati sarà pubblicato sugli Annals nel 2003. Primo firmatario dell’articolo è il dottor Jeffrey Lisse, un professore universitario che non è dipendente della Merck, tanto per presentarsi con la faccia pulita di chi non ha conflitti d’interesse. Intervistato dal New York Times nel 2005, Lisse dichiara candidamente che, pur essendo il primo firmatario dell’articolo, non ha avuto alcun ruolo significativo nell’ideazione, conduzione e analisi dello studio, e neppure nella scrittura dell’articolo stesso. Considerazioni del Comitato Etico Interaziendale Bologna-Imola Tenuto conto di quanto sopra riportato, il Comitato Etico, nella valutazione di studi che potrebbero configurarsi come studi di disseminazione, presterà particolare attenzione nel considerarne l’aspetto etico ed il loro reale valore scientifico, e invita gli stessi ricercatori a vigilare in tal senso. Riferimenti bibliografici essenziali 1) K. P. Hill, J. S. Ross, D. S. Egilman and H. M. Krumholz. The ADVANTAGE Seeding Trial: A Review of Internal Documents. Ann Intern Med 2008; 251-258. www.annals.org/cgi/reprint/149/4/251.pdf 2) H. C. Sox and D. Rennie. Seeding Trials: Just Say "No". Ann Intern Med 2008; 279-280. http://annals.org/article.aspx?articleid=742309 3) Krumholz SD, Eigiman DS, Ross JS. STEPS: a narrative account of a Gabapentin Seeding Trial. Arch Intern Med 2011;171 (12): 1100-1107
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