GEMELLI DIVERSI: COME NASCONO E SI RINNOVANO I PROGENITORI DEGLI OLIGODENDROCITI MIELINIZZANTI Dalla fine degli anni ’80 è noto che gli oligodendrociti, le cellule mielinizzanti del sistema nervoso centrale (SNC), originano da una popolazione di cellule gliali chiamate progenitori degli oligodendrociti (PO) che popolano uniformemente il tessuto nervoso dei mammiferi durante lo sviluppo e la vita adulta. Da diversi anni nel nostro laboratorio portiamo avanti una linea di ricerca finalizzata allo studio dei meccanismi molecolari e cellulari che regolano le funzioni di questi progenitori, con l’obiettivo finale di identificare processi o molecole bersaglio sui quali si possano costruire nuovi approcci terapeutici per la cura di patologie de- o dis-mielinizzanti come la Sclerosi Multipla o le leucodistrofie. Nel nostro ultimo lavoro, pubblicato nel mese di settembre dalla rivista internazionale Glia (Boda et al., 2014) ci siamo concentrati sullo studio dei meccanismi con cui i PO regolano l’equilibrio fra la loro proliferazione e il loro differenziamento in cellule mielinizzanti. L’identificazione di questi meccanismi è un elemento chiave per la comprensione di come queste cellule vengano fisiologicamente mantenute nel SNC adulto senza esaurirsi e, sul versante patologico, di come alterazioni del loro mantenimento possano invece contribuire alla mancata sostituzione della mielina persa durante l’invecchiamento o a causa di insulti o patologie. LA RICERCA DEL “NICO” La nostra ricerca, eseguita in collaborazione con Maria Pia Abbracchio (Università degli Studi di Milano, vedi), Patrizia Rosa (Istituto di Neuroscienze, CNR, Milano, vedi) e Verdon Taylor (Università di Basilea, vedi), ha rivelato che nel cervello murino i PO si automantengono con meccanismi simili a quelli operanti nelle cellule staminali vere e proprie, e cioè attraverso delle divisioni cellulari di tipo asimmetrico che producono cellule figlie gemelle ma già diverse e predestinate al momento della loro nascita: una delle due mantiene le caratteristiche della cellula madre e continuerà a dividersi e a funzionare come progenitore; l’altra sorella “spegne” l’espressione dei caratteri materni e procederà nel differenziamento verso la produzione di mielina. Il nostro studio ha inoltre rivelato che l’ambiente nel quale la cellula nasce (un cervello giovane o anziano, sano o malato) ne influenza fin da subito il destino. Il momento della divisione cellulare rappresenta quindi una finestra di opportunità importante per l’intervento terapeutico finalizzato alla rideterminazione del destino cellulare in condizioni di demielinizzazione: agendo sui meccanismi che regolano la divisione dei PO si potrebbe re-indirizzandare le cellule allo scopo di aumentare il numero di quelle che maturando generano la mielina. I nostri sforzi attuali sono appunto volti all’identificazione di specifiche molecole-bersaglio presenti nelle cellule figlie fin dai primi istanti della loro vita su cui si possa intervenire farmacologicamente per indirizzarne il destino prima che la loro identità cellulare progenitore o cellula mielinizzante - si fissi irreversibilmente. I risultati di queste analisi sono di potenziale grande interesse non solo nell’ambito dello studio dell’invecchiamento fisiologico e delle patologie de- o dis-mielinizzanti, ma anche nel contesto dei tumori cerebrali, per i quali le terapie esistenti sono scarsamente efficaci. I PO, infatti, sono cellule che hanno un’alta propensione alla formazione di tumori e decifrare i fattori che ne regolano l’amplificazione o la fermano può aiutare a definire trattamenti per interferire con la progressione della malattia. Il nostro studio è stato condotto nei laboratori del Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO, Dipartimento di Neuroscienze Rita Levi-Montalcini dell’Università degli Studi di Torino) e finanziato dal Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca, dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla e dalla Fondazione Cariplo. Il lavoro di Enrica Boda, la giovane ricercatrice del NICO che ha condotto lo studio, è stato invece sostenuto dalla Fondazione Giuseppe Levi (Accademia Nazionale dei Lincei) e dalla Fondazione Umberto Veronesi. LA DIVISIONE DEI PO: UN EVENTO MOLTO RARO NEL SNC ADULTO La divisione dei PO è evento molto raro nel sistema nervoso adulto (solo il 2% di tutti i progenitori si dividono attivamente nel tessuto sano) e la sua caratterizzazione con tecniche convenzionali richiede analisi istologiche molto accurate e tempi lunghi. In questi anni abbiamo acquisito una serie di linee di topi transgenici che ci hanno permesso di seguire il destino delle cellule sorelle anche per mesi e abbiamo messo a punto modelli sperimentali animali di trauma e demielinizzazione allo scopo di studiare il comportamento dei PO in condizioni che riproducessero le caratteristiche delle più frequenti lesioni demielinizzanti dell’uomo. Nel 2015, in collaborazione con la Prof. Akiko Nishiyama (vedi) dell’Università del Connecticut, saremo in grado di applicare le più moderne tecnologie di microscopia a due fotoni (vedi) in vivo per lo studio delle nostre tematiche. Questo “salto tecnologico” ci permetterà di seguire le dinamiche di divisione e differenziamento degli OPC nell’animale vivo e di riuscire finalmente a studiare in modo appropriato il contributo delle alterazioni dei PO al declino cognitivo durante l’invecchiamento.
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