Onderzoek naar het DNA en de eiwitten die betrokken zijn bij

Onderzoek:
Titel Engels:
73
Exploring genes and proteins involved in the type-1 cytokine pathway in
patients with langerhans cell histiocytosis
Titel Nederlands:
Onderzoek naar het DNA en de eiwitten die betrokken zijn een bepaalde
eiwitsignaalroute in patiënten met langerhans cel histocytosis
Centrum:
Willem-Alexander Kinder- en Jeugdcentrum Leiden
Startjaar:
2011
Looptijd:
2 jaar
Afgerond in:
2013
Totale kosten/bijdrage KiKa: € 201.068
Introductie
Langerhans Cel Histiocytose (LCH) is een zeldzame ziekte waarvan de oorzaak tot nu toe onbekend is. De ziekte openbaart zich voornamelijk
in het bot en in de huid, waar een opeenhoping van verschillende typen afweercellen uiteindelijk leidt tot afbraak van het weefsel ofwel de
vorming van beschadigingen. Lang werd gedacht dat LCH het gevolg was van een falende afweerreactie tegen een onbekende
ziekteverwekker. Sommige LCH patiënten vertonen inderdaad veel overeenkomsten met een bepaald type stoornis in de afweerreactie
genaamd Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD).
Verschillende typen cellen van het afweersysteem zijn belangrijk voor een goede afweerreactie tegen binnendringende ziekteverwekkers.
Daarnaast spelen deze cellen ook een rol bij het ontstaan van LCH. De afweerreactie is afhankelijk van verschillende eiwitten. Er zal vooral
onderzoek worden gedaan naar een groep eiwitten (de cytokines) die een coördinerende rol spelen bij de afweerreactie. Er wordt gedacht dat
DNA afwijkingen in de stukjes DNA die voor deze eiwitten coderen een miscommunicatie tussen de afweercellen veroorzaken. Daardoor
worden waarschijnlijk de verkeerde cellen naar de weefselbeschadigingen aangetrokken en ontstaat er een chronische ontsteking. DNA
afwijkingen in twee groepen patiënten zullen worden onderzocht: LCH patiënten en MSMD patiënten.
Dit onderzoek is een vervolg van het KiKa project “Genomic array and expression analysis of frequent amplifications in CD1a+ LCH cells”. De
resultaten van dat onderzoek dienen als basis voor dit vervolgonderzoek. Om het project optimaal uit te kunnen voeren werken wordt er nauw
samengewerkt met de afdeling Infectieziekten van het LUMC. De resultaten van dit project zal de kennis over het ontstaan van LCH verder
vergroten, hetgeen noodzakelijk is om betere en meer gerichte therapieën voor de behandeling van LCH te kunnen ontwikkelen.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
Stand van zaken
Een van de meest cruciale eiwitten voor een goede afweerreactie is de cytokine IFNγ. Juist in het DNA dat codeert voor dit eiwit zijn er in de 62
onderzochte LCH patiënten geen afwijkingen gevonden. Bij de andere groep patiënten vinden we deze afwijkingen opvallend genoeg wel. Er
kan daarom goed onderscheid gemaakt worden tussen de twee groepen patiënten op basis van afwijkingen in dit specifieke stukje DNA. Het
voor een goede afweerreactie cruciale eiwit lijkt dus normaal te functioneren in LCH patiënten.
Er wordt nu verder onderzocht of er misschien wel afwijkingen aanwezig zijn in het gedeelte van het DNA dat codeert voor een ander eiwit
(TNF) dat ook betrokken is bij de afweer tegen ziekteverwekkers.
Conclusie
In dit project is er op verschillende manieren gekeken in weefsels en circulerende bloedcellen van LCH patiënten naar het functioneren van
twee eiwitten die een centrale rol spelen in de afweerreactie: IFNγ en TNF. Beide eiwitten maken deel uit van een belangrijk
communicatienetwerk. De genetische (DNA) code voor de IFNγ, geanalyseerd in zieke of inmiddels genezen LCH patiënten is volkomen
identiek aan de code geïdentificeerd in het DNA van gezonde controles. Zelfs het DNA geïsoleerd uit de LCH cellen verkregen van drie
verschillende LCH patiënten bleek niet afwijkend te zijn. Omdat er wel afwijkingen werden gevonden in patiënten met de afweerstoornis MSMD
is er duidelijk een ander onderliggend ziektemechanisme voor deze twee ziektes. Ook is het functioneren van het eiwit TNF onderzocht in LCH
patiënten. Dit eiwit bleek vooral invloed te hebben op het functioneren van het eiwit CXCR4. Dit eiwit zorgt ervoor dat de juiste cellen uit de
bloedbaan naar de weefsels gaan. Een belangrijke ontdekking die momenteel gevalideerd wordt is dat patiënten waarbij het CXCR4 eiwit
aanwezig is in LCH cellen bij diagnose een hogere kans hebben op verergering van de ziekte of op terugkeer van de ziekte ondanks een goede
respons op de behandeling. In het bloed van enkele recent gediagnosticeerde LCH patiënten zijn er daarnaast cellen aangetoond die veel
overeenkomsten vertonen met de LCH cellen die in de weefsels ophopen.
De resultaten verkregen uit dit project hebben niet alleen tot nieuwe inzichten geleid, maar ook tot een aantal interessante ontdekkingen. Deze
worden nu, in samenwerking met het Dana Farber Cancer Institute in Boston en het Emma Kinderziekenhuis in Amsterdam, verder onderzocht.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland

Download Report