IB-tekst PDF - CBG-MEB

Samenvatting van de productkenmerken
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Simvastatine Wörwag 80 mg, filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Een tablet bevat 80 mg simvastatine.
Een filmomhulde tablet simvastatine 80 mg bevat 525,84 mg lactose-monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Donkerroze, langwerpige, filmomhulde tablet, met aan één zijde een breukstreep, bevattende 80 mg
simvastatine.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Hypercholesterolemie
Ter behandeling van primaire hypercholesterolemie of verschillende vormen van dyslipidemie, als
aanvulling op een wijziging van het voedingspatroon, indien
onvoldoende resultaat wordt verkregen met het dieet en andere niet-farmacologische
behandelwijzen (zoals lichaamsbeweging, afvallen).
1
Ter behandeling van homozygote familiaire hypercholesterolemie ter aanvulling op een wijziging van
het voedingspatroon en andere lipiden verlagende behandelwijzen (bijv. LDL aferese) of als zulke
behandelwijzen niet geschikt zijn.
Voorkomen van cardiovasculaire problemen
Ter vermindering van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met een vastgestelde
atherosclerotische cardiovasculaire aandoening of diabetes mellitus, met normale of verhoogde
cholesterolgehalten, ter aanvulling op correcties van andere risicofactoren en andere
cardioprotectieve behandelingen (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De toegelaten doseringen zijn tussen de 5 en 80 mg/dag, oraal te nemen als een enkele dosis aan
het begin van de avond. Bijstellen van de dosis, indien nodig, dient gedaan te worden na telkens ten
minste 4 weken, tot maximaal 80 mg/dag, toe te dienen als een enkele dosis aan het begin van de
avond. De dosis van 80 mg wordt alleen aanbevolen voor patiënten met een ernstige
hypercholesterolemie en een hoog risico van cardiovasculaire complicaties, die zonder succes zijn
behandeld met lagere doseringen en voor wie de voordelen naar verwachting op zullen wegen tegen
de mogelijke risico's (zie de rubrieken 4.4 en 5.1).
Hypercholesterolemie
De patiënt dient een standaard cholesterolverlagend dieet voorgeschreven te krijgen, en dient deze
wijziging van het voedingspatroon tijdens de gehele behandeling met simvastatine vol te houden. De
gebruikelijke startdosering is 10-20 mg/dag, te nemen als een enkele dosis aan het begin van de
avond. Patiënten waarvoor een grote afname van het LDL-C gehalte is vereist (meer dan 45%)
mogen als startdosis 20-40 mg/dag ontvangen, te nemen als een enkele dosis aan het begin van de
avond. Correcties op de dosis, indien nodig, dienen als boven voorgeschreven te worden gedaan.
Homozygote familiaire hypercholesterolemie
Op basis van de resultaten van een gecontroleerd klinisch onderzoek is de aanbevolen startdosis 40
mg simvastatine/dag, te nemen aan het begin van de avond. Simvastatine dient bij deze patiënten
gebruikt te worden als aanvulling op andere lipiden verlagende behandelwijzen (bijv. LDL aferese), of
als dergelijke behandelwijzen niet voorhanden zijn.
Voorkomen van cardiovasculaire problemen
2
De gebruikelijke dosering van simvastatine is 20-40 mg/dag te nemen als een enkele dosis aan het
begin van de avond bij patiënten met een aanzienlijk risico van coronaire hartziekte (CHD), al dan
niet gepaard gaande met hyperlipidemie. De behandeling met medicijnen kan tegelijkertijd worden
ingezet met de wijziging van het voedingspatroon en het nemen van meer lichaamsbeweging.
Correcties op de dosis, indien nodig, dienen als boven voorgeschreven te worden gedaan.
Gelijktijdige behandeling
Simvastatine is effectief indien alleen gebruikt of in combinatie met galzuur bindende harsen. Het
middel dient ofwel > 2 uur vóór of > 4 uur na het innemen van de galzuurbinder te worden
ingenomen.
Bij patiënten die simvastatine tegelijk met fibraten m.u.v. gemfibrozil (zie rubriek 4.3) of fenofibraat
gebruiken mag de dosering van simvastatine de 10 mg/dag niet overschrijden. Bij patiënten die
amiodaron, amlodipine , verapamil of diltiazem gebruiken in combinatie met simvastatine, mag de
dosering van simvastatine de 20 mg/ dag niet overschrijden (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Dosering bij nierinsufficiëntie
Een aanpassing van de dosis is bij patiënten met een niet te ernstige nierinsufficiëntie niet nodig.
Bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie (kreatinineklaring < 30 ml/min), dienen doseringen
van meer dan 10 mg/dag pas na serieuze afweging te worden voorgeschreven, en indien daartoe
over wordt gegaan dient de implementatie met zorg te geschieden.
Gebruik bij ouderen
Een correctie op de dosis is niet nodig.
Gebruik bij kinderen en adolescenten (10-17 jaar oud)
Voor kinderen en adolescenten (jongens van Tannerstadium II en ouder, en meisjes die ten minste
één jaar menstrueren, in de leeftijd 10-17 jaar oud) met heterozygote familiaire
hypercholesterolemie, bedraagt de aanbevolen standaard aanvangsdosis 10 mg eenmaal daags aan
het begin van de avond. Kinderen en adolescenten dienen een op standaard cholesterol verlagend
dieet te worden gezet voordat de behandeling met simvastatine wordt aangevangen; deze wijziging
van het voedingspatroon dient tijdens de gehele behandeling met simvastatine te worden
volgehouden.
3
De aanbevolen dosering ligt tussen de 10 en 40 mg/dag; de aanbevolen maximum dosis is 40 mg per
dag. De dosering dient individueel aangepast te worden aan het gewenste einddoel van de
behandeling zoals vermeld in de aanbevelingen voor de behandeling van kinderen (zie rubriek 4.4).
Correcties dienen telkens na ten minste 4 weken te worden doorgevoerd.
De ervaring met Simvastatine bij kinderen is beperkt.
De simvastatine 80 mg tabletten zijn geschikt voor het nemen van doses van 80 mg en 40 mg (= een
halve tablet). Als een kleinere dosis gewenst is zijn er tabletten van 5, 10 of 20 mg in de handel
verkrijgbaar.
4.3
Contra-indicaties
 Overgevoeligheid voor simvastatine of voor (één van) de hulpstof(fen)
 Een actieve leveraandoening of niet verklaarde aanhoudend te hoge serumwaarden voor
transaminasen
 Zwanger zijn en het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.6)
 Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4 inhibitoren (bijv. itraconazol, ketoconazol, posaconazol,
HIV-proteaseremmers (bijv. nelfinavir), erythromycine, clarithromycine, telithromycine en
nefazodon) (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
 Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil, ciclosporine, of danazol (zie rubrieken 4.4 en 4.5)
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voor zorgen bij het gebruik
Myopathie/rhabdomyolyse
Simvastatine veroorzaakt, evenals andere HMG-CoA reductaseremmers, incidenteel myopathie, wat
zich uit als spierpijn, gevoeligheid of spierzwakte indien de creatine kinasewaarde (CK) meer dan tien
maal hoger is dan de maximale als normaal te beschouwen waarde (ULN). Myopathie neemt soms
de vorm aan van rhabdomyolyse al dan niet gepaard gaande met acuut nierfalen voortvloeiend uit
myoglobinuria; in zeer zeldzame gevallen zijn patiënten komen te overlijden. Dit risico van
myopathie is hoger als de werking van HMG-CoA reductase in het plasma sterk wordt geremd.
Zoals ook geldt voor andere HMG-CoA reductaseremmers, is het risico op myopathie /
rhabdomyolyse dosisafhankelijk. Bij evaluatie van een database met uitkomsten van klinische
4
onderzoeken waarbij 41.413 patiënten betrokken waren die zijn behandeld met simvastatine,
waarvan > 24.747 patiënten (ongeveer 60%) deelnamen aan onderzoeken met een mediane looptijd
van ten minste 4 jaar, bleek myopathie op te treden bij ongeveer 0,03%, 0,08% en 0,61% van de
patiënten, bij doseringen van respectievelijk 20, 40 en 80 mg/dag. Bij deze onderzoeken zijn de
patiënten nauwlettend gevolgd, en werd met het gelijktijdige gebruik van een aantal andere
geneesmiddelen waarvan bekend was dat ze interacties veroorzaakten gestopt.
Bij een klinisch vooronderzoek waarbij patiënten met een voorgeschiedenis van hartinfarct
behandeld werden met simvastatine 80 mg/dag (gemiddelde volgtijd 6,7 jaar), kwam myopathie
voor met een frequentie van ongeveer 1,0%; bij patiënten die 20 mg/dag ontvingen was dit 0,02%.
Ongeveer de helft van deze gevallen van myopathie traden op in het eerste jaar van behandeling. De
frequentie waarmee myopathie werd geconstateerd in alle volgende jaren van behandeling was
ongeveer 0,1%. (Zie rubriek 4.8).
Het risico op myopathie is groter bij patiënten die simvastatine 80 mg gebruiken in vergelijking met
andere op statinen gebaseerde behandelwijzen die een vergelijkbare verlaging van het LDL-C-gehalte
geven. De dosis van 80 mg mag dan ook alleen voorgeschreven worden aan patiënten met een
ernstige hypercholesterolemie en een hoog risico van cardiovasculaire complicaties, die zonder
succes zijn behandeld met lagere doseringen en voor wie de voordelen naar verwachting op zullen
wegen tegen de mogelijke risico's (zie de rubrieken 4.4 en 5.1). Bij patiënten die simvastatine 80 mg
krijgen en daarnaast een middel nodig hebben om de interacties tegen te gaan dient een lagere
dosering van simvastatine of een alternatieve statinentherapie die minder kans op interacties tussen
geneesmiddelen met zich meebrengt, te worden gekozen (zie hieronder bij Maatregelen om het
risico op myopathie door onderlinge beïnvloeding van medicijnen te voorkomen en de rubrieken 4.2,
4.3, en 4.5).
Meting van de kreatinekinasewaarde
De creatinekinase- (CK-) waarde dient niet opgemeten te worden vlak na inspannende
lichaamsbeweging of als de mogelijkheid bestaat dat andere factoren verantwoordelijk zijn voor de
stijging in CK-waarde, aangezien interpretatie van de gemeten waarde anders nagenoeg onmogelijk
is. Als CK-waarden worden gemeten die beduidend hoger zijn dan normaal (> 5 maal ULN), dient de
meting 5 tot 7 dagen later nogmaals uitgevoerd te worden zodat de uitkomst bevestigd kan worden.
Voorafgaand aan de behandeling
Alle patiënten die een behandeling met simvastatine aanvangen, of van wie de dosis simvastatine
naar boven is bijgesteld, dienen op de hoogte gesteld te worden van het risico op myopathie en
gemaand te worden onmiddellijk eventuele niet anderszins te verklaren spierpijn, gevoeligheid of
spierzwakte te melden.
5
Extra voorzichtigheid is geboden bij patiënten met factoren die een grotere aanleg voor
rhabdomyolyse suggereren. Teneinde een als referentie bruikbaar uitgangsniveau (baseline) vast te
stellen dient in de volgende situaties de CK-waarde voorafgaand aan de behandeling te worden
bepaald:
 Bij oudere patiënten (leeftijd > 65 jaar)
 Bij patiënten van het vrouwelijk geslacht
 Bij nierinsufficiëntie
 Bij een onbehandelde zwak werkende schildklier
 Bij een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen
 Bij een voorgeschiedenis van een toxiciteitsreactie van de spieren op statinen of fibraten
 Bij een boven normale consumptie van alcohol
In de genoemde situaties dient het risico op behandeling te worden afgewogen tegen de te
verwachten gunstige effecten, en wordt aanbevolen de patiënt onder klinische condities te
monitoren. Als een patiënt bij eerdere gelegenheid spierproblemen heeft gehad terwijl fibraat of
een statine werd gebruikt mag alleen met de uiterste voorzichtigheid worden overgegaan op
behandeling met een stof uit dezelfde groep. Als de CK-waarden in de uitgangssituatie significant
verhoogd zijn (> 5 maal ULN), dan mag de behandeling niet worden ingezet.
Tijdens de behandeling
Als de patiënt spierpijn, spierzwakte of kramp krijgt tijdens de behandeling met een statine dient de
CK-waarde te worden opgemeten. Als wordt vastgesteld dat deze waarde, ondanks dat geen
inspannende lichaamsbeweging heeft plaatsgevonden, significant te hoog is (> 5 maal ULN), dan
dient de behandeling direct te worden beëindigd. Als de spierklachten ernstig zijn en dagelijks
ongemak veroorzaken dan dient, zelfs als de CK-waarde beneden de 5 maal ULN blijft, beëindiging
van de behandeling te worden overwogen. Als myopathie wordt vermoed om enige andere reden
dan dient de behandeling te worden beëindigd.
Als de symptomen verdwijnen en de CK-waarden weer normaal zijn kan overwogen worden weer
met het gebruik van de statine aan te vangen, of voorschrijven van een andere statine worden
6
overwogen; hierbij dient de laagste dosering te worden aangehouden en moet de patiënt minitieus
worden gevolgd.
Myopathie is vaker waargenomen bij patiënten die getitreerd werden tot een dosis van 80 mg (zie
rubriek 5.1). Periodieke meting van de CK-waarde wordt aanbevolen, aangezien hiermee
subklinische gevallen van myopathie kunnen worden vastgesteld. Er is echter geen garantie dat
monitoring van de CK-waarde myopathie zal voorkomen.
De behandeling met simvastatine dient tijdelijk gestopt te worden een paar dagen voordat bepaalde
ingrijpende chirurgische ingrepen worden uitgevoerd, alsmede wanneer de gezondheidstoestand of
operatieve randvoorwaarden dit noodzakelijk maken.
Maatregelen om het risico op myopathie tengevolge van onderlinge beïnvloeding van medicijnen te
verminderen (zie ook rubriek 4.5)
Het risico op myopathie en rhabdomyolyse is beduidend groter als gelijktijdig met simvastatine
CYP3A4-remmers worden gebruikt (zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, erythromycine,
clarithromycine, telithromycine, HIV-proteaseremmers (bijv. nelfinavir), nefazodon), alsmede
gemfibrozil, ciclosporine, en danazol. Het toepassen van deze producten is gecontra-ïndiceerd (zie
rubriek 4.3).
Het risico op myopathie en rhabdomyolyse is ook groter als bepaalde doseringen van simvastatine
gelijktijdig met amiodaron, amlodipine, verapamil of diltiazem wordt gebruikt (zie rubrieken
hoofdstukken 4.2 en 4.5.). Het risico op myopathie, inclusief rhabdomyolyse, kan ook verhoogd zijn
als gelijktijdig met de statine fusidinezuur wordt gebruikt (zie rubriek 4.5).
Om die reden wordt m.b.t. de CYP3A4 inhibitoren bepaald dat gelijktijdige toepassing van
simvastatine en itraconazol, ketoconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers (bijv. nelfinavir),
erythromycine, clarithromycine, telithromycine en nefazodon is gecontra-ïndiceerd (zie rubrieken
4.3 en 4.5). Als een behandeling met itraconazol, ketoconazol, posaconazol, erythromycine,
clarithromycine of telithromycine onvermijdelijk is, moet de behandeling met simvastatine tijdens
de behandeling worden gestaakt. Bovendien is extra voorzichtigheid geboden wanneer simvastatine
wordt gebruikt in combinatie met zekere andere, minder krachtige CYP3A4-inhibitoren: fluconazol,
verapamil, diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Gelijktijdig gebruik van grapefruitsap en simvastatine
dient voorkomen te worden.
7
De toepassing van simvastatine in combinatie met gemfibrozil is gecontra-ïndiceerd (zie rubriek 4.3).
Vanwege het verhoogde risico van myopathie en rhabdomyolyse, dient de dosering simvastatine
niet hoger te zijn dan 10 mg per dag bij patiënten die simvastatine gelijktijdig met andere fibraten,
m.u.v. fenofibraat, gebruiken (zie de rubrieken 4.2 en 4.5.).
Men dient extra voorzichtig te zijn met het voorschrijven van fenofibraat tegelijk met simvastatine,
aangezien beide middelen afzonderlijk ook myopathie kunnen veroorzaken.
De gecombineerde toepassing van simvastatine in doseringen hoger dan 20 mg per dag met
amiodaron, amlodipine, verapamil of diltiazem moet vermeden worden (zie de rubrieken 4.2 en 4.5).
Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken waarvan vermeld wordt dat ze een bescheiden
werking op CYP3A4 hebben in combinatie met simvastatine kunnen, met name bij hogere
doseringen van simvastatine, een verhoogd risico op myopathie lopen.
Zelden voorkomende gevallen van myopathie / rhabdomyolyse zijn in verband gebracht met het
gelijktijdige gebruik van HMG-CoA reductaseremmers en doseringen van niacine (nicotinezuur) die
de lipidenwaarden beïnvloeden (> 1 g/dag); deze middelen kunnen afzonderlijk ook myopathie
veroorzaken.
Artsen die overwegen om simvastatine voor te schrijven in combinatie met niacine (nicotinezuur) in
doseringen die de lipidenwaarden beïnvloeden (> 1 g/dag), of met middelen die niacine bevatten,
dienen zorgvuldig de potentiële voordelen af te wegen tegen de risico's en de patiënt nauwlettend
te volgen om geen aanwijzingen en symptomen te missen die wijzen op spierpijn, gevoeligheid of
slapte, met name in de eerste maanden van de behandeling, alsmede wanneer de dosering van één
van beide middelen wordt verhoogd.
Bij een tussentijdse analyse van de resultaten van een lopend klinisch onderzoek constateerde een
onafhankelijk comité dat de veiligheid bewaakt een onverwacht hoge frequentie van myopathie bij
patiënten van Chinese afkomst die simvastatine 40 mg gebruikten in combinatie met nicotinezuur
2000 mg / laropiprant 40 mg. Er dient dan ook extra voorzichtigheid te worden betracht bij de
behandeling van Chinese patiënten met simvastatine (in het bijzonder bij doseringen van 40 mg of
hoger) indien gelijktijdig niacine (nicotinezuur) wordt voorgeschreven in doseringen die de
lipidenwaarden beïnvloeden (> 1 g/dag) of middelen die niacine bevatten. Aangezien het risico op
myopathie bij statinen dosis-afhankelijk is wordt het gebruik van simvastatine 80 mg in combinatie
met doseringen van niacine (nicotinezuur) die de lipidenwaarden beïnvloeden (> 1 g/dag), of met
middelen die niacine bevatten, bij patiënten van Chinese afkomst ontraden. Het is niet bekend of er
8
een extra risico van myopathie bestaat voor andere patiënten van Aziatische afkomst die behandeld
worden met simvastatine in combinatie met doseringen van niacine (nicotinezuur) die de
lipidenwaarden beïnvloeden (> 1 g/dag), of met middelen die niacine bevatten
Als gebruik van simvastatine gelijktijdig met fusidinezuur noodzakelijk wordt geacht dient de
betrokken patiënt goed in de gaten te worden gehouden (zie rubriek 4.5). Tijdelijk staken van de
behandeling met simvastatine kan worden overwogen.
Diabetes mellitus
Er zijn aanwijzingen dat de hele groep statinen bij sommige patiënten het glucosegehalte van het
bloed kunnen verhogen. Bij sommige patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van
diabetes kan een mate van hyperglycemie optreden waarbij behandeling zoals bij formele diabetes
nodig is. Dit risico is echter van ondergeschikt belang aan de vermindering van het vasculaire risico
van statinen, en dient daarom geen aanleiding te zijn om de behandeling met statinen te staken.
Patiënten met een verhoogd risico (nuchtere glucosewaarde 5,6 tot 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2,
triglyceriden-waarden verhoogd, hypertensie) dienen zowel klinisch als biochemisch bewaakt te
worden a.d.h.v. de landelijk geldende richtlijnen.
Effecten op de lever
Bij klinische onderzoeken zijn blijvend verhoogde (tot > 3 maal ULN) serum-transaminasewaarden
geconstateerd bij een gering aantal volwassen patiënten die simvastatine gebruikten. Als het gebruik
van simvastatine werd onderbroken of beëindigd bij deze patiënten keerden de
transaminasewaarden doorgaans weer langzaam terug tot de waarden vóór de behandeling.
Aanbevolen wordt om leverfunctietesten uit te voeren voordat met de behandeling wordt
aangevangen alsmede naderhand wanneer zulks klinisch geïndiceerd is. Patiënten getitreerd tot een
dosis van 80 mg dienen een extra onderzoek voorafgaand aan het titreren te krijgen, één 3 maanden
na het titreren tot de 80 mg dosering, alsmede op gezette tijden naderhand (bijv. om het half jaar)
gedurende het eerste jaar van behandeling. Speciale aandacht dient te worden besteed aan
patiënten die verhoogde serum-transaminasewaarden vertonen; bij deze patiënten dient een
nieuwe waardebepaling onmiddellijk plaats te vinden en dienen opvolgende waardebepalingen met
een hogere frequentie plaats te vinden. Als de transaminasewaarden beweeglijkheid vertonen, met
name als deze stijgen tot boven 3 maal ULN en daar blijven, dan dient de behandeling met
simvastatine te worden beëindigd. N.B. ALT kan door de spieren worden afgescheiden. Als de ALTwaarde tegelijk met de CK-waarde stijgt, kan dit een aanwijzing zijn voor myopathie (Zie boven bij
Myopathie/rhabdomyolyse).
9
Het geneesmiddel dient voorzichtig te worden ingezet bij patiënten die bovenmatig alcohol
consumeren.
Evenals het geval is met andere lipiden verlagende middelen, is een bescheiden (< 3 maal ULN)
toename van de serum-transaminasewaarde gemeld als gevolg van de behandeling met
simvastatine. Deze veranderingen traden al snel na aanvang van de behandeling met simvastatine
op, waren vaak niet blijvend, veroorzaakten geen symptomen en waren geen aanleiding om de
behandeling te staken.
Interstitiële longaandoening
Gevallen van interstitiële longaandoening zijn gemeld bij het gebruik van sommige statinen, inclusief
simvastatine, met name bij een erg lange behandelduur (zie rubriek 4.8). De verschijnselen waarmee
patiënt zich meldt kunnen onder andere zijn: dyspnoe, droog hoesten en een kwalitatieve
achteruitgang van de algemene gezondheidstoestand (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als
vermoed wordt dat de patiënt een interstitiële longaandoening heeft opgedaan dient de
behandeling met statinen beëindigd te worden.
Gebruik bij kinderen en adolescenten (10-17 jaar oud)
De veiligheid en effectiviteit van simvastatine bij patiënten 10-17 jaar oud met heterozygote
familiaire hypercholesterolemie zijn onderzocht in een gecontroleerde klinische studie bij
adolescente jongens van Tannerstadium II en ouder, en bij meisjes die ten minste één jaar
menstrueerden. Patiënten behandeld met simvastatine vertoonden een negatieve reactie op het
middel die over het algemeen vergelijkbaar was met patiënten behandeld met een placebo. Doses
van meer dan 40 mg zijn bij deze populatie niet onderzocht. Tijdens dit gecontroleerde onderzoek
van beperkte omvang werd geen waarneembaar effect gezien op de groei of sexuele rijping bij de
adolescente jongens of meisjes, noch enig effect op de lengte van de menstruatiecyclus bij de
meisjes. (Zie rubrieken 4.2 en 4.8) Adolescente vrouwelijke patiënten dient men te adviseren m.b.t.
gepaste methoden van contraceptie voor de duur van de behandeling met simvastatine (zie rubrieken
4.3 en 4.6). Bij patiënten in de leeftijd < 18 jaar zijn werkzaamheid en veiligheid niet onderzocht voor
een behandelingduur > 48 weken, en de effecten op lange duur op de fysieke, intellectuele en
sexuele rijping zijn niet bekend. Simvastatine is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 10 jaar oud,
noch bij kinderen in de pre-puberale leeftijd en bij meisjes vóór de menarche.
Hulpstof
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen in de vorm van
galactose-intoleratie, Lapse
10
lactase deficiëntie of patiënten met een verstoorde opname van glucose-galactose mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactie-studies zijn alleen gedaan bij volwassenen.
Farmacodynamische interacties
Interacties met lipiden verlagende middelen die myopathie kunnen veroorzaken als ze alleen worden
gegeven
Het risico op myopathie, inclusief rhabdomyolyse, is hoger als gelijktijdig fibraten worden gebruikt.
Daarnaast treedt er een farmacokinetische interactie op met gemfibrozil die leidt tot verhoogde
simvastatinewaarden in het bloedplasma (zie hieronder bij Farmacokinetische interacties en de
rubrieken 4.3 en 4.4). Als simvastatine gelijktijdig met fenofibraat wordt gebruikt zijn er geen
aanwijzingen dat het risico op myopathie groter is dan de som van de individuele risico's die beide
middelen afzonderlijk met zich meebrengen. Voor de overige fibraten zijn er onvoldoende
farmacokinetische en observatiegegevens beschikbaar. In zeldzame gevallen is myopathie /
rhabdomyolyse in verband gebracht met een gelijktijdig gebruik van simvastatine en niacine in
doseringen (> 1 g/dag) die de lipidenwaarden beïnvloeden (zie rubriek 4.4).
Farmacokinetische interacties
Adviezen m.b.t. het voorschrijven van simvastatine in combinatie met middelen die interacties
geven staan samengevat in de onderstaande tabel (verdere informatie staat in de tekst; zie tevens
rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Geneesmiddel-interacties met een
verhoogd risico van myopathie/rhabdomyolyse
Geneesmiddel-interacties t.g.v. stoffen die elkaar Adviezen m.b.t. het voorschrijven van
beïnvloeden
simvastatine
11
Itraconazol
Gecontra-ïndiceerd i.c.m. simvastatine
Ketoconazol
Posaconazol
Erythromycine
Clarithromycine
Telithromycine
HIV-proteaseremmers (bijv. nelfinavir)
Nefazodon
Ciclosporine
Danazol
Gemfibrozil
Overige fibraten (m.u.v. fenofibraat)
Dosis van 10 mg simvastatine per dag niet
overschrijden
Amiodaron
Dosis van 20 mg simvastatine per dag niet
overschrijden
Amlodipine
Verapamil
Diltiazem
Fusidinezuur
Patiënten dienen goed in de gaten te worden
gehouden. Tijdelijk staken van de behandeling
met simvastatine kan worden overwogen
Grapefruitsap
Vermijd consumptie van grapefruitsap als
simvastatine wordt gebruikt.
Effecten van andere geneesmiddelen op simvastatine
Interacties waarbij CYP3A4-remmers zijn betrokken
Simvastatine is een substraat voor cytochroom P450 3A4. Krachtige cytochroom P450 3A4-remmers
vergroten het risico op myopathie en rhabdomyolyse omdat ze zorgen voor een verhoogde remming
van de HMG-CoA reductase activiteit in het bloedplasma tijdens de behandeling met simvastatine.
12
Remmers waarvoor dit geldt zijn onder andere itraconazol, ketoconazol, posaconazol,
erythromycine, clarithromycine, telithromycine, HIV-proteaseremmers (bijv. nelfinavir), en
nefazodon. Gelijktijdige toediening van itraconazol resulteerde in een meer dan 10-voudige toename
van de blootstelling aan simvastatinezuur (de actieve beta-hydroxyzuur metaboliet). Telithromycine
veroorzaakte een 11-voudige toename van de blootstelling aan simvastatinezuur.
Gelijktijdige behandeling met itraconazol, ketoconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers (bijv.
nelfinavir), erythromycine, clarithromycine, telithromycine en nefazodon is dan ook gecontraïndiceerd; dit geldt ook voor gemfibrozil, ciclosporine, en danazol (zie rubriek 4.3). Als een
behandeling met itraconazol, ketoconazol, posaconazol, erythromycine, clarithromycine of
telithromycine onvermijdelijk is, moet de behandeling met simvastatine tijdens de behandeling
worden gestaakt. Extra voorzichtigheid is geboden wanneer simvastatine wordt gebruikt in
combinatie met zekere andere, minder krachtige CYP3A4-inhibitoren: fluconazol , verapamil of
diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Fluconazol
In zeldzame gevallen is rhabdomyolyse gemeld bij gelijktijdige toediening van simvastatine en
fluconazol (zie rubriek 4.4).
Ciclosporine
Het risico op myopathie/rhabdomyolyse neemt toe bij gelijktijdige toediening van ciclosporine en
simvastatine; om die reden is het gebruik i.c.m. ciclosporine gecontra-ïndiceerd (zie rubrieken 4.3 en
4.4). Ciclosporine blijkt de AUC (oppervlak onder de curve die de tijd/geneesmiddelconcentratie in
het plasma weergeeft) van HMG-CoA reductaseremmers te vergroten; het mechanisme hierachter is
nog goeddeels onbegrepen. De vergroting van de AUC voor simvastatinezuur is waarschijnlijk deels
het gevolg van de CYP3A4-remming.
Danazol
Het risico op myopathie en rhabdomyolyse neemt toe bij gelijktijdige toediening van danazol en
simvastatine; om die reden is het gebruik i.c.m. danazol gecontra-ïndiceerd. (zie rubrieken 4.3 en
4.4)
Gemfibrozil
Gemfibrozil vergroot de AUC van simvastatinezuur 1,9-voudig, mogelijk door het blokkeren van de
afbraakweg via binding aan glucuronzuur (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Gelijktijdige toediening met
gemfibrozil is gecontra-ïndiceerd.
13
Amiodaron
Het risico op myopathie en rhabdomyolyse neemt toe als amiodaron tegelijk met simvastatine
wordt toegepast (zie rubriek 4.4). Tijdens een klinisch vooronderzoek werd myopathie gemeld door
6% van de patiënten die simvastatine 80 mg gebruikten in combinatie met amiodaron. Derhalve
dient de dosis van simvastatine bij patiënten die gelijktijdig met amiodaron worden behandeld de 20
mg/dag niet te overschrijden.
Calciuminstroomremmers
 Verapamil
Het risico op myopathie en rhabdomyolyse is verhoogd bij patiënten die gelijktijdig verapamil en
simvastatine 40 mg of 80 mg gebruiken (zie rubriek 4.4). Bij een farmacokinetisch onderzoek bleek
dat een gelijktijdig toedienen van verapamil en simvastatine resulteerde in een 2,3-voudige toename
van de simvastatinezuurblootstelling, wat vermoedelijk deels veroorzaakt wordt door een CYP3A4remmend effect. Derhalve dient de dosis van simvastatine bij patiënten die gelijktijdig met verapamil
worden behandeld de 20 mg/dag niet te overschrijden.
 Diltiazem
Het risico op myopathie en rhabdomyolyse is verhoogd bij patiënten die gelijktijdig diltiazem en
simvastatine 80 mg gebruiken (zie rubriek 4.4). Bij een farmacokinetisch onderzoek bleek dat een
gelijktijdig toedienen van diltiazem en simvastatine resulteerde in een 2,7-voudige toename van de
simvastatinezuurblootstelling, wat vermoedelijk veroorzaakt wordt door een CYP3A4-remmend
effect. Derhalve dient de dosis van simvastatine bij patiënten die gelijktijdig met diltiazem worden
behandeld de 20 mg/dag niet te overschrijden.
 Amlodipine
Patiënten die amlodipine gebruiken lopen als ze gelijktijdig behandeld worden met simvastatine een
verhoogd risico op myopathie. Tijdens een farmacokinetisch onderzoek bleek dat bij gelijktijdig
toedienen van amlodipine en simvastatine een 1,6-voudige toename optrad van de
simvastatinezuurblootstelling. Derhalve dient de dosis van simvastatine bij patiënten die gelijktijdig
met amlodipine worden behandeld de 20 mg/dag niet te overschrijden.
Middelen met een bescheiden remmende invloed op CYP3A4
Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken waarvan vermeld wordt dat ze een bescheiden
werking op CYP3A4 hebben in combinatie
14
met simvastatine kunnen, met name bij hogere doseringen van simvastatine, een verhoogd risico op
myopathie lopen.
Niacine (nicotinezuur)
In zeldzame gevallen is myopathie / rhabdomyolyse in verband gebracht met een gelijktijdig gebruik
van simvastatine en niacine (nicotinezuur) in doseringen (> 1 g/dag) die de lipidenwaarden
beïnvloeden. Tijdens een farmacokinetisch onderzoek bleek dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis nicotinezuur van 2 g in een slow release tablet en simvastatine 20 mg resulteerde in een
bescheiden toename van simvastatine en simvastatinezuur in de AUC-waarde
(tijd/concentratieverhouding) van simvastatine en simvastatinezuur, en in de Cmax van de
simvastatinezuurconcentratie in het bloedplasma.
Fusidinezuur
Het risico op myopathie is soms ook verhoogd als gelijktijdig met een statine (waaronder ook
simvastatine) fusidinezuur wordt gebruikt. Incidentele gevallen van rhabdomyolyse zijn gemeld in
combinatie met simvastatine. Tijdelijk staken van de behandeling met simvastatine kan worden
overwogen. Als gebruik van simvastatine gelijktijdig met fusidinezuur noodzakelijk wordt geacht
dient de betrokken patiënt goed in de gaten te worden gehouden (zie rubriek 4.4).
Grapefruitsap
Grapefruitsap heeft een remmende invloed op cytochroom P450 3A4. Gelijktijdige inname van grote
hoeveelheden grapefruitsap (meer dan 1 liter per dag) en simvastatine resulteerde in een 7-voudige
toename van de blootstelling aan simvastatinezuur. Inname van 240 ml grapefruitsap in de ochtend
gevolgd door simvastatine aan het begin van de avond resulteerde ook nog in een 1,9-voudige
verhoging. De consumptie van grapefruitsap tijdens de behandeling met simvastatine dient om die
reden achterwege te blijven.
Colchicine
Er zijn meldingen gedaan van myopathie en rhabdomyolyse bij gelijktijdige toediening van colchicine
en simvastatine bij patiënten met nierinsufficiëntie. Scherp in de gaten houden van patiënten die
deze combinatie gebruiken is geboden.
Rifampicine
Daar rifampicine een krachtige CYP3A4 stimulerende stof is, kunnen patiënten die langdurig
rifampicine krijgen (bijv. bij de behandeling van tuberculose) merken dat de werkzaamheid van
15
simvastatine is verminderd. In een farmacokinetisch onderzoek onder normale vrijwilligers bleek de
AUC (oppervlak onder de curve die de tijd/geneesmiddelconcentratie in het plasma weergeeft) voor
simvastatinezuur 93% kleiner te zijn dan normaal bij gelijktijdige toediening van rifampicine.
Effecten van simvastatine op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Simvastatine vertoont geen remmende werking op cytochroom P450 3A4. Derhalve zal simvastatine
naar verwachting de plasmaconcentraties van stoffen die via cytochroom P450 worden afgebroken
niet beïnvloeden.
Oraal te nemen medicijnen die de bloedstolling beïnvloeden
In twee klinische onderzoeken, één onder normale vrijwilligers en één onder patiënten met
hypercholesterolaemie, resulteerde de inname van simvastatine 20-40 mg/dag in een kleine
versterking van het effect van op cumarine gebaseerde medicijnen die de bloedstolling beïnvloeden:
de protrombine-tijd, weergegeven als internationaal genormaliseerde verhouding (INR), nam toe
van een uitgangsniveau (baseline) van 1,7 tot 1,8 respectievelijk 2,6 tot 3,4 in de vrijwilligers en
patiëntgroepen. Zeer zelden zijn gevallen van een verhoogde INR gemeld. Bij patiënten die
cumarine-type medicijnen die de bloedstolling beïnvloeden gebruiken dient de protrombinetijd (PT)
te worden bepaald vóór aanvang en ook voldoende vaak tijdens de behandeling met simvastatine
zodat men ervan verzekerd is dat er geen significante wijziging optreedt van de protrombinetijd.
Wanneer eenmaal een stabiele waarde voor de protrombinetijd is vastgesteld kan de waarde verder
in de gaten worden gehouden door tests met een frequentie zoals aanbevolen voor patiënten die
cumarine-anticoagulanten gebruiken. Als de dosering van simvastatine wordt gewijzigd of met het
gebruik wordt gestopt dient dezelfde procedure nogmaals te worden herhaald. Behandeling met
simvastatine is niet in verband gebracht met bloedingen of met veranderingen in de protrombinetijd
bij patiënten die geen medicijnen gebruiken die de bloedstolling beïnvloeden.
4.6
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Simvastatine is gecontra-ïndiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Er is niet onomstotelijk vastgesteld dat simvastatine veilig is voor zwangeren. Gecontroleerde
klinische onderzoeken met simvastatine bij zwangere vrouwen hebben niet plaatsgevonden. Er zijn
echter wel zeldzame meldingen ontvangen van aangeboren afwijkingen na blootstelling van de
vrucht aan HMG-CoA reductaseremmers in utero. Anderzijds werd bij een analyse van ongeveer 200
zwangerschappen die naderhand zijn geselecteerd en waarbij in de eerste drie maanden
16
blootstelling aan simvastatine of een sterk verwante HMG-CoA reductaseremmer had
plaatsgevonden geen frequentie van aangeboren afwijkingen geconstateerd die noemenswaard
afweek van wat in de algemene populatie gebruikelijk is. Dit aantal zwangerschappen is statistisch
gezien voldoende groot om te kunnen uitsluiten dat een 2,5-voudige of grotere toename van het
optreden van aangeboren afwijkingen t.o.v. de normaal te verwachten incidentie optreedt.
Hoewel er geen aanwijzingen zijn dat de incidentie van aangeboren afwijkingen bij patiënten
behandeld met simvastatine of een andere sterk verwante HMG-CoA reductaseremmer afwijkt van
die welke wordt waargenomen in de algemene populatie, kan niet worden uitgesloten dat een
behandeling van de moeder met simvastatine kan leiden tot verminderde beschikbaarheid van
mevalonaat voor de vrucht; dit is een voorloper bij de biosynthese van cholesterol. Atherosclerose is
een chronisch proces, en normaal gesproken zou een tijdelijk stoppen met lipiden verlagende
geneesmiddelen tijdens de zwangerschap geen noemenswaardige invloed hoeven te hebben op de
risico's op lange termijn samenhangend met primaire hypercholesterolemie. Om de genoemde
redenen mag simvastatine niet worden gegeven aan vrouwen die zwanger zijn, zwanger willen
worden of het vermoeden hebben dat ze zwanger zijn. Een lopende behandeling met simvastatine
moet voor de duur van de zwangerschap worden gestaakt of totdat is vastgesteld dat de vrouw in
kwestie niet zwanger is. (Zie rubrieken 4.3 en 5.3)
Borstvoeding
Het is niet bekend of simvastatine of diens metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk.
Aangezien veel geneesmiddelen wel worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege het risico
op ernstige negatieve effecten mogen vrouwen die simvastatine gebruiken geen borstvoeding geven
(zie rubriek 4.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Simvastatine heeft geen (noemenswaardige) invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen. Er dient echter rekening mee te worden gehouden indien voertuigen worden
bestuurd of machines worden bediend dat er zeldzame meldingen zijn van duizeligheid die na het op
de markt komen van het middel zijn gemeld.
4.8
Bijwerkingen
De frequenties van de volgende negatieve bijwerkingen, die zijn gemeld tijdens klinische
onderzoeken en/of na het op de markt komen van het middel, worden onderverdeeld op basis van
17
de gemelde incidentie tijdens grote, langlopende dubbelblindproeven, waaronder het
hartbeschermingsonderzoek (HPS) en het scandinavische overlevingsonderzoek bij
simvastatinegebruik (4S), waaraan respectievelijk 20.536 en 4444 patiënten deelnamen (zie rubriek
5.1). In het geval van HPS zijn alleen ernstige negatieve bijwerkingen genoteerd, alsmede myalgie,
stijgingen in de serum-transaminasewaarden en CK. In het geval van 4S zijn alle negatieve
bijwerkingen die hieronder genoemd worden genoteerd. Als bij deze studies de incidentie van de
bijwerking kleiner of vergelijkbaar was met die van de placebo, en er vergelijkbare, redelijkerwijs als
causaal gerelateerde spontane gelijkluidende meldingen waren, dan zijn de betreffende
bijwerkingen geklassificeerd als “zelden voorkomend”.
Tijdens het HPS onderzoek (zie rubriek 5.1) waarbij 20.536 patiënten werden behandeld met 40
mg/dag simvastatine (n = 10.269) of een placebo (n = 10.267), bleken de veiligheidsprofielen voor
patiënten behandeld met simvastatine 40 mg en patiënten behandeld met een placebo gerekend
over de gemiddeld 5 jaar die het onderzoek duurde vergelijkbaar. Stopzetten van de behandeling ten
gevolge van bijwerkingen trad in vergelijkbare mate op (bij 4.8% van de patiënten behandeld met
simvastatine 40 mg en bij 5.1% van de patiënten behandeld met placebo). De incidentie van
myopathie was < 0.1% bij patiënten behandeld met simvastatine 40 mg. Verhoogde
transaminasewaarden (> 3 maal ULN, geverifieerd met een herhalingsonderzoek) trad op bij 0,21%
(n = 21) van de patiënten behandeld met simvastatine 40 mg, t.o.v. bij 0,09% (n = 9) van de
patiënten behandeld met placebo.
De frequenties waarmee negatieve neveneffecten optreden worden ingedeeld in de volgende
categorieën: Zeer vaak (> 1/10), Vaak (> 1/100, < 1/10), Soms ( 1/1000, < 1/100), Zelden (> 1/10.000,
< 1/1000), Zeer zelden: (< 1/10.000), Onbekend (geen schatting mogelijk op basis van de
voorhanden zijnde gegevens).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Zelden: bloedarmoede
Psychische stoornissen:
Zeer zelden: slapeloosheid
Niet bekend:: depressie
Zenuwstelselaandoeningen:
Zelden: hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid, perifere neuropathie
18
Zeer zelden: problemen met onthouden
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Niet bekend: interstitiële longaandoening (zie rubriek 4.4)
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zelden: geconstipeerdheid, pijn in de (onder)buik, winderigheid, dyspepsie, diarree, misselijkheid,
braken, ontstoken alvleesklier
Lever- en galaandoeningen:
Zelden: hepatitis / geelzucht
Zeer zelden: leverfalen
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zelden: Huiduitslag, pruritus, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zelden: myopathie* (inclusief myositis), rhabdomyolyse al dan niet gepaard gaande met acuut
nierfalen (zie rubriek 4.4), myalgie, spierkrampen
*Bij een klinisch onderzoek trad myopathie vrij vaak op bij patiënten behandeld met simvastatine 80
mg/dag, dit in vergelijking met patiënten behandeld met 20 mg/dag (1,0% resp. 0,02% van de
patiënten) (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Niet bekend: peesaandoeningen, soms gepaard gaande met gescheurde pezen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Niet bekend: erectiestoornissen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zelden: asthenie
19
Er zijn zeldzame meldingen gedaan waarin patiënten kennelijk een overgevoeligheidssyndroom
ontwikkelden dat één of meer van de volgende symptomen als kenmerk(en) had: angio-oedeem, op
wolf gelijkend syndroom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, trombocytopenie,
eosinofilie, toename van de ESR-waarde (bezinksnelheid van rode bloedlichaampjes), arthritis en
arthralgie, urticaria, overgevoeligheid voor licht, koorts, blozen, dispnoe en onbehaaglijkheid.
Medisch onderzoek:
Zelden: verhoogde serum-transaminasewaarden (alanine aminotransferase, aspartaataminotransferase, ã-glutamyl transpeptidase) (zie rubriek 4.4 Effecten op de lever), verhoogde
alkalische fosfatase-waarde; toename van de CK-waarden in het bloedserum (zie rubriek 4.4).
Klasse effecten:
 slaapstoornissen, waaronder nachtmerries
 geheugenverlies
 sexuele dysfunctie
 Diabetes mellitus: Het vóórkomen is afhankelijk van het al dan niet aanwezig zijn van
risicofactoren (nuchtere bloedglucosewaarde > 5.6 mmol/l, BMI >30 kg/m:2, verhoogde
triglyceridenwaarde, een voorgeschiedenis van hypertensie).
Kinderen en adolescenten (in de leeftijd 10-17 jaar)
In een 48 weken durend onderzoek bij kinderen en adolescenten (jongens van Tannerstadium II en
ouder en meisjes die ten minste één jaar menstrueerden) in de leeftijd 10…17 jaar oud met
heterozygote familiaire hypercholesterolemie (n = 175), bleek de veiligheid en het
verdraagbaarheidsprofiel van de groep behandeld met simvastatine over het algemeen vergelijkbaar
met dat van de groep behandeld met placebo. De langetermijn effecten op de fysieke, intellectuele
en sexuele rijping zijn niet bekend. Na één jaar behandeling zijn de beschikbare gegevens
onvoldoende. (Zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1)
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen
te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het
20
geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het
Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb
Website: www.lareb.nl
4.9
Overdosering
Tot op heden zijn er maar een paar gevallen van overdosering gemeld; de maximum ingenomen
dosis bedroeg daarbij 3,6 g. Alle patiënten herstelden zonder blijvende gevolgschade. Een specifieke
behandeling in geval van overdosering is er niet. In zulke gevallen dient de zorg zich te richten op het
bestrijden van symptomen en ondersteunende behandelingen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: HMG-CoA reductaseremmer, ATC code: C10A A01
Na orale toediening wordt simvastatine, dat een niet actief lacton is, in de lever gehydrolyseerd
waarbij de afgeleide actieve beta-hydroxyzure vorm ontstaat die een sterk remmende werking op
HMG-CoA reductase heeft (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase). Dit enzym katalyseert de
omzetting van HMG-CoA in mevalonaat, een stof aan het begin van de biosynthese-cyclus van
cholesterol die van invloed is op de aanmaak.
Simvastatine blijkt zowel bij normale als bij te hoge LDL-C waarden effectief. LDL wordt gevormd uit
eiwitten met een zeer laag soortelijk gewicht (VLDL) en wordt voornamelijk gekataboliseerd door
aangrijpen op de LDL-receptor, die een grote affiniteit vertoont. Het mechanisme waardoor
simvastatine de LDL-concentratie verlaagt omvat vermoedelijk zowel een verlaging van de VLDLC(olesterol) concentratie als een activering van de LDL receptor. Hierdoor neemt de productie van
LDL-C af, en het katabolisme van LDL-C toe. De concentratie van apolipoproteïne B daalt tijdens de
behandeling met simvastatine ook beduidend. Daarnaast zorgt simvastatine voor een bescheiden
toename van HDL-C en een verlaging van de TG-waarde in het bloedplasma. Ten gevolge van deze
21
veranderingen treedt een wijziging op in de verhoudingen van totaal C t.o.v. HDL-C en van LDL-C
t.o.v. HDL-C.
Groot risico van coronaire hartziekte (CHD) of een reeds bestaande coronaire hartziekte
In het kader van het hartbeschermingsonderzoek (HPS) zijn de effecten van behandeling met
simvastatine beoordeeld bij
20.536 patiënten (leeftijd 40-80 jaar), met of zonder hyperlipidemie, en met een coronaire
hartziekte, een andere
de bloedstroming hinderende aderaandoening of diabetes mellitus. In dit onderzoek werden 10.269
patiënten behandeld met simvastatine
40 mg/dag en 10.267 patiënten met een placebo; de gemiddelde volgduur bedroeg 5 jaar. Het
uitgangsniveau (de baseline) bedroeg
bij 6.793 patiënten (33%) minder dan 116 mg/dl LDL-C; bij 5.063 patiënten (25%) tussen de
116 mg/dl en 135 mg/dl LDL-C; en bij 8.680 patiënten (42%) meer dan 135 mg/dl LDL-C.
Behandeling met simvastatine 40 mg/dag leverde in vergelijking met een placebo een beduidend
verminderd risico van mortaliteit (door alle mogelijke oorzaken) op (1328 [12,9%] van de met
simvastatine behandelde patiënten tegenover 1507 [14,7%] van de patiënten die een placebo
ontvingen; p = 0,0003), wat te danken valt aan een 18% reductie in het aantal sterfgevallen door
coronaire problemen (587 [5.7 %] tegenover 707 [6.9 %]; p = 0,0005; een absolute vermindering van
het risico op 1,2%). De afname van het aantal sterfgevallen met een niet-vasculaire oorzaak was niet
groot genoeg om statistisch significant te zijn. Simvastatine leidde ook tot een vermindering van het
aantal niet-triviale coronaire problemen (dit resultaat is de som van de incidenties van myocardinfarcten (MI) zonder dodelijke afloop en overlijden door CHD) van 27% (p < 0,0001). Simvastatine
leidde tot een met 30% verminderde noodzaak om kransvatherstellende procedures (waaronder
bypass-operaties en percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA), p < 0,0001) of andere,
niet-coronaire bloedvatherstellende procedures (16% reductie, p = 0,006) te ondergaan.
Simvastatine verminderde het risico op een beroerte met 25% (p < 0,0001), wat voor 30% voor het
conto komt van een vermindering van het aantal gevallen van ischemisch CVA (p < 0.0001).
Daarnaast verminderde simvastatine, in de subgroep patiënten met diabetes, het risico op het
ontstaan van macrovasculaire complicaties, waaronder oppervlakkige vaatherstelprocedures
(operatief of angioplastisch), amputatie van de onderste ledematen, of zweren aan het been, met
21% (p = 0,0293). De verhoudingsgewijze afname van het aantal incidenten was vergelijkbaar in alle
patiënten-subgroepen die onderzocht zijn; dit waren onder meer patiënten welke geen coronaire
hartziekte hadden maar wel een cerebrovasculaire of perifere aandoening van de bloedvaten;
mannen en vrouwen; patiënten boven de 70 en zij die jonger waren bij aanvang van het onderzoek;
patiënten met en zonder hoge bloeddruk; en opvallend genoeg, zij die bij aanvang van de studie een
LDL-cholesterolgehalte hadden van minder dan 3,0 mmol/l.
22
In het Scandinavische simvastatine overlevingsonderzoek (4S), is het effect van behandeling met
simvastatine op de totale mortaliteit beoordeeld bij 4444 patiënten met een CHD en een
uitgangsniveau (baseline) voor het totaal cholesterolgehalte van 212…309 mg/dl (5,5…8,0 mmol/l).
In dit op meerdere locaties uitgevoerde, gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek werden
patiënten met angina of een voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI) behandeld met een wijziging
van het voedingspatroon, standaard verzorging, en ofwel simvastatine 20…40 mg/dag (n = 2221)
ofwel een placebo (n = 2223); de mediane looptijd van het onderzoek was 5,4 jaar. Simvastatine
verminderde het risico op overlijden met 30% (absolute risicovermindering 3,3%). Het risico op
overlijden door CHD werd verminderd met 42% (absolute risicovermindering 3,5%). Simvastatine
verkleinde ook het risico op een niet-triviale coronaire aandoening (overlijden door CHD plus een in
het ziekenhuis geverifieerd en niet fataal stil infarct) met 34%. Daarnaast verkleinde simvastatine
beduidend het risico op een fataal of niet-fataal cerebrovasculair accident (beroerte en ischemische
aanval van voorbijgaande aard) met 28%. Er was geen significant verschil tussen de diverse groepen
patiënten waar het de niet-cardiovasculaire mortaliteit betreft.
Het onderzoeksproject naar de effectiviteit van aanvullende verlaging van de cholesterol- en
homocysteïnewaarden (SEARCH) bevat een evaluatie van het effect van behandeling met
simvastatine in een dosering van 80 mg in vergelijking met een 20 mg dosering (mediane volgtijd 6,7
jaar) voor wat betreft de belangrijkste hart- en vaataandoeningen (hier gedefinieerd als een
coronaire hartziekte met fatale afloop, een ingreep ter herstel van de kransslagaders
(bypassoperatie), een hartaanval (al dan niet met dodelijke afloop) of een ingreep ter herstel van de
perifere bloedvaten) bij 12.064 patiënten met een voorgeschiedenis van een myocardinfarct. Er was
geen significant verschil tussen beide groepen in het optreden van de genoemde hart- en
vaataandoeningen: simvastatine 20 mg (n = 1553; 25,7%) t.o.v. simvastatine 80 mg (n = 1477;
24,5%); RR 0,94, 95%; CI: 0,88 tot 1,01. Het absolute verschil in LDL-C gehalte tussen de beide
groepen bedroeg over de gehele duur van het onderzoek gerekend 0,35 ± 0,01 mmol/l. De
veiligheidsprofielen waren voor de beide behandelde groepen vergelijkbaar, alleen kwam myopathie
voor bij ca. 1,0% van de patiënten die simvastatine 80 mg gebruikten, t.o.v. bij 0,02% van de
patiënten die 20 mg ontvingen. Ongeveer de helft van deze gevallen van myopathie traden op in het
eerste jaar van behandeling. De frequentie waarmee myopathie werd geconstateerd in alle volgende
jaren van behandeling was ongeveer 0,1%.
Primaire hypercholesterolemie en gecombineerde hyperlipidemie
Bij onderzoeken waarbij de werkzaamheid en veiligheid van simvastatine in doseringen van 10, 20,
40 en 80 mg per dag werden onderzocht bij patiënten met hypercholesterolemie bedroegen de
gemiddelde verlagingen van het LDL-C gehalte respectievelijk 30%, 38%, 41% en 47%. Bij
onderzoeken van patiënten met gecombineerde (gemengde) hyperlipidemie die simvastatine 40 mg
en 80 mg ontvingen bedroeg de mediane triglyceridenreductie respectievelijk 28% en 33% (placebo:
2%), en de gemiddelde toename van HDL-C respectievelijk 13% en 16% (placebo: 3%).
23
Klinische onderzoeken m.b.t. het gebruik bij kinderen en adolescenten (10-17 jaar oud)
In een dubbelblind onderzoek ontvingen 175 patiënten (99 jongens uit Tannerstadium II en ouder en
76 meisjes die ten minste één jaar menstrueerden) in de leeftijd 10…17 jaar (gemiddelde leeftijd
14,1 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (heFH) gerandomiseerd ofwel
simvastatine ofwel een placebo gedurende 24 weken (basisonderzoek). Om in aanmerking te komen
voor het onderzoek diende het uitgangsniveau (de baseline) van het LDL-C gehalte tussen de 160 en
400 mg/dl te liggen en diende ten minste één ouder een LDL-C gehalte > 189 mg/dl te hebben. De
dosering van simvastatine (eenmaal daags aan het begin van de avond) bedroeg 10 mg gedurende
de eerste 8 weken, 20 mg gedurende de tweede 8 weken, en 40 mg voor de rest van het onderzoek.
In een 24 weken durende verlenging kozen 144 patiënten ervoor om de behandeling voort te zetten;
zij ontvingen ofwel simvastatine 40 mg ofwel een placebo.
Simvastatine bracht een significante reductie van de gehalten van LDL-C, TG en Apo B in het
bloedplasma teweeg. De resultaten verkregen in de verlenging na afloop van de initiële 48 weken
waren vergelijkbaar met die welke in het eerste onderzoek werden opgetekend. Na 24 weken
behandeling bedroeg de gemiddelde LDL-C waarde die werd gemeten 124,9 mg/l (range: 64,0 tot
289,0 mg/dl) bij de groep op simvastatine 40 mg, en 207,8 mg/dL (range: 128,0 tot 334,0 mg/dl) bij
de placebogroep.
Na 24 weken behandeling met simvastatine (waarbij de dosis telkens om de 8 weken werd verhoogd
van aanvankelijk 10, toen 20 en uiteindelijk het maximum van 40 mg per dag) trad een reductie van
het gemiddelde LDL-C gehalte op van 36,8% (placebo: 1,1% verhoging t.o.v. uitgangsniveau
(baseline)); van Apo B van 32,4% (placebo: 0,5%); en van de mediane TG-gehalten van 7,9%
(placebo: 3,2%); tevens trad een verhoging van het HDL-C gehalte op van 8,3% (placebo: 3,6%). Wat
de voordelen op langere termijn zijn op de cardiovasculaire morbiditeit van kinderen met heFH van
het gebruik van simvastatine is niet bekend.
De veiligheid en werkzaamheid van doseringen van meer dan 40 mg per dag zijn bij kinderen met
heterozygote familiaire hypercholesterolemie niet onderzocht. Hoe effectief op lange termijn de
inzet van simvastatine bij de behandeling van kinderen zal blijken te zijn op het verlagen van de
morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd moet blijken.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Simvastatine is een niet actief lacton dat gemakkelijk in vivo wordt gehydrolyseerd tot het afgeleide
beta-hydroxyzuur, dat een krachtige HMG-CoA reductaseremmer is. Hydrolyse vindt voornamelijk
plaats in de lever; de hydrolysesnelheid in menselijk bloedplasma is zeer langzaam.
24
De farmacokinetische eigenschappen zijn onderzocht bij volwassenen. Farmacokinetische gegevens
m.b.t. kinderen en adolescenten zijn niet voorhanden.
Absorptie
Bij de mens wordt simvastatine goed geabsorbeerd en wordt de stof in de lever al direct grotendeels
afgescheiden. De mate van afscheiding in de lever hangt af van de doorbloeding van de lever. De
lever is de primaire aangrijpingsplaats van de actieve vorm. De beschikbaarheid van het betahydroxyzuur voor de systemische bloedcirculatie na inname van een orale dosis simvastatine bleek
minder dan 5% van de toegediende dosis te bedragen. De maximum bloedplasmaconcentratie van
de actieve remmende metabolieten wordt gevonden ca. 1tot 2 uur na toediening van simvastatine.
Gelijktijdig gebruiken van voedsel heeft geen invloed op de absorptie.
De farmacokinetiek van enkele t.o.v. meerdere doses simvastatine bleek te zijn dat er geen
accumulatie van geneesmiddel optrad na dosering meermalen per dag.
Distributie
De binding aan het doeleiwit van simvastatine en diens actieve metaboliet bedraagt > 95%.
Eliminatie
Simvastatine vormt een substraat voor CYP3A4 (zie rubrieken 4.3 en 4.5). De belangrijkste
metabolieten van simvastatine die in menselijk bloedplasma worden aangetroffen zijn het betahydroxyzuur en vier bijkomende actieve metabolieten. Na toediening van een orale dosis van
simvastatine met een radioactieve marker aan een menselijke vrijwilliger bleek binnen 96 uur 13%
van de radioactiviteit te worden uitgescheiden in de urine en 60% in de faeces. De hoeveelheid
teruggewonnen uit de faeces bestaat uit geabsorbeerde geneesmiddelequivalenten uitgescheiden in
de gal alsmede een aandeel van het geneesmiddel dat niet is geabsorbeerd. Na intraveneuze injectie
van de metaboliet beta-hydroxyzuur werd een halfwaardetijd van gemiddeld 1,9 uur gemeten.
Gemiddeld niet meer dan 0.3% van de intraveneuze dosis die werd uitgescheiden in de urine
vertoonde nog een remmende werking.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
25
Op basis van conventionele diermodellen m.b.t. de farmacodynamiek, de giftigheid bij herhaalde
dosering, de genotoxiciteit en de carcinogeniteit worden geen andere risico's voor de patiënt
voorzien dan op grond van het farmacologische mechanisme te verwachten valt. Bij de maximaal
nog verdragen doseringen veroorzaakte simvastatine noch bij de rat noch bij het konijn afwijkingen
bij de vrucht, en er werden ook geen effecten gezien op de vruchtbaarheid, de voortplantingsfunctie
of de ontwikkeling bij neonaten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactose-monohydraat
Microkristallijne cellulose (E460)
Voorverstijfseld maïszetmeel
Butylhydroxyanisol (E320)
Ascorbinezuur (E300)
Citroenzuur (E330)
Colloïdaal amorf siliciumdioxide (E551)
Talk (E553b)
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulling tablet:
Hypromellose (E464)
Ijzeroxide-rood (E172)
Triethylcitraat (E1505)
Titaniumdioxide (E171)
Talk (E553b)
Povidon K-30
26
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht- en
vochtinvloeden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/alu blisterverpakking.
Verpakkingsgrootten: 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 98 of 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor hanteren en gebruik
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG
27
Calwer Str. 7, 71034 Böblingen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
RVG 34638
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 3 januari 2007
Datum van hernieuwing van de vergunning: 24 mei 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
De laatste gedeeltelijke wijziging betreft de opmaak in rubriek 4.8: 26 Juni 2014
28

Download Report