UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013-2014
Toxicokinetiek en toxicodynamiek van deoxynivalenol bij het varken en pluimvee
Door
Klaas VANSTEENKISTE
Promotor: Apr. Nathan Broekaert
Medepromotor: Prof. Dr. Siska Croubels
Literatuurstudie in het kader
van de masterproef
© 2014 Copyright Klaas Vansteenkiste
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van
de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of de aanleiding
kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik
dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een
advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013-2014
Toxicokinetiek en toxicodynamiek van deoxynivalenol bij het varken en pluimvee
Door
Klaas VANSTEENKISTE
Promotor: Apr. Nathan Broekaert
Medepromotor: Prof. Dr. Siska Croubels
Literatuurstudie in het kader
van de masterproef
© 2014 Copyright Klaas Vansteenkiste
Voorwoord
Graag zou ik mijn promotor Apr. Nathan Broekaert bedanken voor het nalezen van voorlopige versies
van deze masterproef. Zijn vele kritische opmerkingen en suggesties waren een onmisbare bijdrage
voor deze literatuurstudie. Ook mijn medepromotor Prof. Dr. Croubels wil ik bedanken voor haar
professionele begeleiding bij het tot stand komen van de finale versie.
Verder wil ik nog mijn vriendin Annelies, mijn broer Pieter en mijn ouders bedanken voor het vele
nakijken van mijn werk.
Inhoudsopgave
SAMENVATTING ............................................................................................................................ p.1
INLEIDING ....................................................................................................................................... p.2
1. Mycotoxigene schimmels en mycotoxines .................................................................................. p.2
2. Fusarium en trichothecenen ........................................................................................................ p.3
3. Deoxynivalenol ............................................................................................................................ p.4
LITERATUURSTUDIE ..................................................................................................................... p.7
1. TOXICOKINETIEK VAN DEOXYNIVALENOL .......................................................................... p.7
1.1 Pluimvee ................................................................................................................................... p.7
1.1.1 Absorptie ................................................................................................................................ p.7
1.1.2 Distributie ................................................................................................................................ p.8
1.1.3 Excretie ................................................................................................................................... p.9
1.1.4 Biotransformatie ..................................................................................................................... p.9
1.1.4.1 De-epoxidatie ...................................................................................................................... p.9
1.1.4.2 Glucuronidatie ..................................................................................................................... p.10
1.2 Varken ....................................................................................................................................... p.11
1.2.1 Absorptie ................................................................................................................................ p.11
1.2.2. Distributie ............................................................................................................................... p.12
1.2.3 Excretie ................................................................................................................................... p.13
1.2.4 Biotransformatie ..................................................................................................................... p.14
1.2.4.1 De-epoxidatie ...................................................................................................................... p.14
1.2.4.2 Glucuronidatie ..................................................................................................................... p.14
2. TOXICODYNAMIEK VAN DEOXYNIVALENOL ........................................................................ p.15
2.1 Algemeen werkingsmechanisme van DON op moleculair niveau ..................................... p.15
2.1.1 Ribosomen ............................................................................................................................. p.15
2.1.2 Activatie van mitogeen-geactiveerde proteine kinases (MAPK) ............................................ p.15
2.2 Pluimvee ................................................................................................................................... p.16
2.2.1 Voedselopname en productie ................................................................................................. p.16
2.2.2 Gastro-intestinaal ................................................................................................................... p.16
2.2.2.1 Morfologie ............................................................................................................................ p.16
2.2.2.2 Intestinale barrière ............................................................................................................... p.16
2.2.2.3 Nutriëntabsorptie ................................................................................................................. p.17
2.2.2.4 Inflammatie .......................................................................................................................... p.17
2.2.3 Immuniteit ............................................................................................................................... p.17
2.2.4 Haematologische parameters ................................................................................................ p.18
2.2.5 Fertiliteit .................................................................................................................................. p.18
2.2.6 Mortaliteit ................................................................................................................................ p.18
2.3 Varken ....................................................................................................................................... p.19
2.3.1 Voedselopname en productie ................................................................................................. p.19
2.3.2 Gastro-intestinaal ................................................................................................................... p.19
2.3.2.1 Morfologie ............................................................................................................................ p.19
2.3.2.2 Intestinale barrière ............................................................................................................... p.20
2.3.2.3 Nutriëntabsorptie ................................................................................................................. p.20
2.3.2.4 Inflammatie .......................................................................................................................... p.20
2.3.2.5 Microflora ............................................................................................................................. p.20
2.3.2.6 Emesis ................................................................................................................................. p.20
2.3.3 Immuniteit ............................................................................................................................... p.21
2.3.4 Haematologische parameters ................................................................................................ p.22
2.3.5 Fertiliteit .................................................................................................................................. p.22
BESPREKING ................................................................................................................................. p.23
REFERENTIELIJST ........................................................................................................................ p.25
SAMENVATTING
Deoxynivalenol (DON) is een mycotoxine, behorend tot de groep van trichothecenen, geproduceerd
door verschillende Fusarium species die kunnen voorkomen in voeding en voeder waarin granen zijn
verwerkt. De graansoorten met de hoogste concentraties aan DON zijn haver, tarwe en maïs.
DON is geassocieerd met negatieve effecten ter hoogte van het gastro-intestinaal (GI) stelsel, zowel
bij dieren als mensen. Een negatieve trend in gewichtstoename, anorexie, emesis (bij varkens) en een
gedaalde voederconversie zijn de voornaamste effecten bij chronische blootstelling aan DON. Het laat
dan ook geen twijfel dat DON voor grote economische verliezen in de veehouderij kan zorgen.
De gevoeligste diersoort is het varken. Pluimvee blijkt veel toleranter te zijn tegenover DON. De
bacteriën in de krop zouden hierbij belangrijk zijn. Er is namelijk al detoxificatie van DON vóór er
opname plaatsvindt.
De blootstelling van pluimvee aan DON is hoger dan die van varkens. Waarschijnlijk heeft dit te
maken met de hogere tolerantiegraad van pluimvee. DON-gecontamineerd voeder zal eerder in de
pluimveesector worden aangewend dan in de varkenssector.
Om de negatieve effecten van DON tegen te gaan is een goede kennis van de toxicokinetiek bij
diverse species nodig. Dit is een belangrijk element voor het ontwikkelen van mycotoxine detoxifiers
zoals mycotoxine-adsorberende agentia, dewelke voor een lagere biologische beschikbaarheid van
DON en andere mycotoxines moeten zorgen.
De Europese Commissie vaardigde ook reeds een aanbeveling uit met betrekking tot aanbevolen
maximale waarden van DON in diverse types diervoeders en humane voeding. De Europese
Voedselveiligheid Autoriteit (EFSA) verzamelt data in verband met DON om de risico’s ervan beter te
kunnen inschatten. De EFSA streeft ook naar een betere harmonisatie van de verzameling van data.
Sleutelwoorden: Deoxynivalenol - toxicokinetiek - toxicodynamiek - pluimvee - varken
1
INLEIDING
1. Mycotoxigene schimmels en mycotoxines
Wereldwijd is de contaminatie van voedsel en voeder met mycotoxines een groot probleem.
1
Mycotoxines zijn secundaire metabolieten van schimmels. Dit houdt in dat ze geen directe rol spelen
bij de groei, ontwikkeling en reproductie van de schimmel. Mycotoxines zouden geproduceerd worden
2
door fungi als bescherming tegen oxidatieve stress . Het zijn vaak biologisch werkzame stoffen.
3
Mycotoxines kunnen door hun frequent voorkomen in toxische dosissen ziekte veroorzaken bij
1
landbouwhuisdieren en bijgevolg verantwoordelijk zijn voor grote economische verliezen .
Mycotoxines worden geproduceerd door mycotoxigene schimmels. Er bestaan zeer veel verschillende
soorten mycotoxigene schimmels. Deze produceren één of meerdere secundaire toxische
metabolieten. Er moet wel vermeld worden dat niet alle fungi toxische bijproducten produceren alsook
dat niet alle secundaire metabolieten toxisch zijn. Er zijn reeds meer dan 400 mycotoxines
3
beschreven , waaronder de belangrijkste voor de dierlijke productie worden weergegeven in tabel 1.
Er wordt gesteld dat hoe complexer de synthese van een mycotoxine is, hoe minder schimmels deze
produceren. In (sub)tropische streken zijn voornamelijk aflatoxines van belang. In gematigde streken
(bv. West-Europa) vormen Fusarium toxines het leeuwendeel van de meest voorkomende
4
mycotoxines .
Tabel 1 Voorbeelden van schimmelsoorten en mycotoxines van biologisch en economisch
belang op de dierlijke landbouw (Uit D’Mello en McDonald 1997)
5
Fungus
Mycotoxine
Aspergillus flavus en A. parasiticus
Aflatoxines
A. ochraceus, Penicillium viridicatum en P.
cyclopium
Ochratoxine A
Fusarium culmorum, F. graminearum en F.
sporotrichioides
Deoxynivalenol
F. sporotrichioides en F. poae
T-2 toxine
F. sporotrichioides, F. graminearum en F. poae
Diacetoxyscirpenol
F.culmorum,
F.
sporotrichioides
graminearum
en
F.
Zearalenone
F. moniliforme
Fumonisines
Acremonium coenophialum
Ergopeptine alkaloiden
A. lolii
Lolitrem alkaloiden
2
Veel species van Fusarium, Penicillium, Aspergillus e.a. veroorzaken niet enkel ziekte bij
graansoorten zoals bijvoorbeeld ‘head blight’ (Aarfusarium) bij tarwe en gerst, maar zijn ook bron van
belangrijke mycotoxines. Schimmels hebben, naar analogie met pathogenen voor dieren, een
gastheerspecificiteit. Zo infecteren Fusarium schimmels maïs, tarwe en gerst, Aspergillus flavus en A.
parasiticus hebben een voorkeur voor maïs, maar ook oliehoudende granen en zaden en droge
vruchten en noten. Penicillum verrucosum prefereert dan eerder de koffieplant als gastheer. Planten
gekoloniseerd door deze mycotoxigene schimmels, kunnen gecontamineerd worden met mycotoxines.
Er bestaat een risico dat deze terechtkomen in voeding en diervoeder in een toxische dosis. Men
maakt een onderscheid in veld (of plant)-fungi en opslag (of saprofytische)-fungi naargelang de
5
schimmel de planten koloniseert respectievelijk tijdens de groei of tijdens de opslag .
2. Fusarium en trichothecenen
Trichothecenen behoren tot een grote familie van chemisch gerelateerde mycotoxines. Zij behoren tot
de klasse van de sesquiterpeen lactonen die gekarakteriseerd worden door hun tetracyclische 12, 13epoxy-trichothec-9ene-skelet. De epoxygroep op plaats C12 en C13 is essentieel voor hun toxiciteit.
6
Meer dan 60 verschillende trichothecenen zijn tot nu toe gekend .
7
Figuur 1 Chemische structuur van DON (Uit Masten et al. 2009)
Vier types trichothecenen worden onderscheiden op basis van substituties op vijf posities van het
skelet: type A tot D. Tot type A behoren T2-toxine en diacetoxyscirpenol en tot type B DON en
nivalenol. Crotocine behoort tot type C, maar veroorzaakt geen nadelige effecten voor
landbouwdieren. Het type D bevat de macrocyclische trichothecenen.
3
Fusarium stammen zijn de belangrijkste producenten van trichothecenen, met uitzondering van type C
en type D. Maïs, tarwe, rogge, gerst en rijst zijn het vaakst aangetast. Tijdens de bloeiperiode en
zaadontwikkeling heeft deze schimmel nood aan koel en nat weer. In gematigde streken (bijvoorbeeld
West-Europa) komt deze schimmel dus het vaakst voor. Fusarium schimmels vertonen de tendens
toxines te produceren in laat geoogst en overwinterd graan. Infectie van het graan vindt dus
voornamelijk plaats op het veld. Graan dat bewaard wordt bij lage vochtigheidsconcentraties (minder
dan 0,7 wateractiviteit (aw), i.e. een maat voor de hoeveelheid vrij water, of minder dan 14,5% vocht) is
8
normaal niet gevoelig voor schimmelgroei en dus ook niet voor mycotoxineoproductie .
3. Deoxynivalenol
DON, ook vomitoxine genoemd, is een type B trichotheceen door zijn carbonylgroep op C-8 (Fig. 1).
Het is tevens het belangrijkste en meest voorkomende mycotoxine van de trichothecenen familie in de
8
EU-lidstaten . Dit komt onder andere omdat DON relatief resistent is tijdens het verwerkingsproces
9
van graan (malen, verhitten, …) , maar ook omdat Fusarium schimmels goed gedijen in het gematigd
klimaat van West-Europa.
Bij de verwerking van DON-gecontamineerde tarwe tot droge pasta ziet men een reductie van 66%
van DON. De restfractie van het DON zou geen gevaar opleveren voor de volksgezondheid. Echter,
de bijproducten (zemelen, zaadkiemen, …) die hierbij ontstaan, vertonen een toename van DON10
concentratie. Het zijn deze bijproducten die worden aangewend in diervoeder .
Het varken is van alle landbouwhuisdieren het meest gevoelig voor DON. Dit is te wijten aan een
11
efficiënte absorptie en distributie en tegelijkertijd een slechte detoxificatie . Dit laatste is echter
relatief, er is wel degelijk een goede de-epoxidatie maar die vindt té laat plaats in het GI-stelsel, met
12
name wanneer de absorptie reeds grotendeels plaatsvond .
Om meer kennis te verwerven over het voorkomen van mycotoxines in voeder dezer dagen
13
onderzocht men 83 stalen op aanwezigheid van mycotoxines . Er werden in totaal 139 verschillende
metabolieten van schimmels gevonden. En bovendien was elk staal gecontamineerd door meerdere
toxines. DON werd in 89% van de geanalyseerde stalen gevonden. De mediaan van de concentratie
van de positieve stalen bedroeg 122 µg/kg. Deze studie is belangrijk om het risico de dag van
vandaag te kunnen inschatten. Er moet wel opgemerkt worden dat deze concentraties doorheen de
tijd wijzigen.
In de aanbeveling van de Europese Commissie van 17 augustus 2006 betreffende de aanwezigheid
van DON, zearalenone, ochratoxine A, T-2- en HT-2-toxine en fumonisinen in producten die bedoeld
zijn voor het voederen van dieren worden aanbevolen waarden vastgelegd (zie tabel 3). Een
aanbeveling is een niet-bindend rechtsinstrument van de EU, wat wil zeggen dat de lidstaten niet
verplicht zijn zich te houden aan deze aanbevolen waarden. De overdracht van DON van diervoeder
naar vlees, melk en eieren is laag. Mycotoxines in diervoeder hebben dus voornamelijk een effect op
de gezondheid van de landbouwhuisdieren. Het economische aspect (verminderde gewichtstoename,
4
stijging voederconversie, hogere uitval…) van de aanwezigheid van DON in diervoeder is bijgevolg
vele malen groter dan het aspect volksgezondheid.
Richtlijn 2002/32/EG legt wel maximale gehaltes vast voor aflatoxine B1 in diervoeder. Een richtlijn is
bindend in het te bereiken resultaat, maar de lidstaten mogen vrij de vorm en middelen kiezen om dit
resultaat te bereiken. Op hen rust de verplichting om dit rechtsinstrument om te zetten in nationaal
recht en dit binnen een vooropgestelde termijn.
Tabel 3 Richtwaarden van DON in producten die bedoeld zijn voor het voederen van dieren (Uit
2006/576/EG)
Een grondige kennis van en inzicht in de toxicokinetiek en –dynamiek van DON is nodig om een
dosis-effectrelatie te kunnen vaststellen en zo maximale gehaltes van DON in diervoeder te kunnen
opleggen aan de lidstaten. Men moet ook verschillende diersoorten onderscheiden daar niet elke
diersoort even gevoelig is. Er bestaat een grote variatie van jaar tot jaar in de aanwezigheid van
mycotoxines, daarom moeten er meer gegevens verzameld moeten worden over mycotoxines in
diervoeder zoals is opgelegd in de aanbeveling van de Europese Commissie van 2 maart 2005.
Men moet zich dus beroepen op de reeds bestaande literatuur, maar verder en blijvend onderzoek is
zeker nodig om het probleem van DON in diervoeder aan te pakken en de economische impact ervan
te minimaliseren.
Het allerbelangrijkste bij het DON-vrij houden van voeder is preventie. Dit houdt in dat men goede
landbouwpraktijken volgt bij het telen van graangewassen zowel op het veld, bij het oogsten en bij
14
transport en opslag .
Als voeder dan toch DON bevat kan men overgaan tot het gebruik van mycotoxine-detoxifiers. Dit zijn
voederadditieven die de biologische beschikbaarheid verminderen door adsorptie en/of degradatie
van het toxine in het GI-stelsel. Deze zijn slechts effectief als ze aangepast zijn aan de lokale
omgevingsomstandigheden (pH, retentietijd van de digesta) van het GI-stelsel waar het mycotoxine
15
voornamelijk wordt opgenomen . Verder moet nog worden aangehaald dat ‘adsorbers’, zoals
5
bijvoorbeeld klei, micronutriënten kunnen binden en bovendien ook de biologische beschikbaarheid
16
van mineralen, sporenelementen en zelfs geneesmiddelen kan doen dalen .
Er is jammer genoeg nog maar weinig literatuur over de toxicokinetiek van DON bij het varken en
pluimvee beschikbaar. Gegevens met betrekking tot de toxicokinetiek zijn echter essentieel in het
ontwikkelen van mycotoxine-detoxifiers.
De literatuur is het er over eens dat de gevoeligste diersoort wat betreft toxiciteit voor DON het varken
is en dat pluimvee in grote mate resistent is. De verklaring hiervoor wordt gezocht bij de lokalisatie van
detoxifiërende bacteriën ten opzichte van de plaats van absorptie (de dunne darm), want bacteriën
transformeren DON naar de veel minder toxische gede-epoxideerde metaboliet DOM-1. Pluimvee
heeft zowel voor als na de plaats van absorptie een bacteriële flora, nl. in de krop en cecum,
respectievelijk. Varkens daarentegen hebben uitsluitend een bacteriële flora in het colon na de plaats
van absorptie, nl. het jejunum. Dus veel van het DON werd al opgenomen voor de bacterïen de
12
detoxificatie kunnen aanvatten . Nochtans vertoont ook pluimvee een daling in productiviteit bij DONopname. In de praktijk wordt vaak DON-gecontamineerd voeder geweerd uit de varkenshouderij en
richting pluimveehouderij verscheept. Dat is echter niet zonder gevaar daar ook pluimvee tal van
negatieve effecten ondervindt (ondanks de lagere gevoeligheid voor DON) en het bijgevolg een vrij
grote impact op de rendabiliteit van een bedrijf kan hebben.
6
LITERATUURSTUDIE
1. TOXICOKINETIEK VAN DEOXYNIVALENOL
1.1. Pluimvee
1.1.1.
Absorptie
Bij een orale single-dosis toediening
17
van 14C-radioactief DON aan Witte Leghorn kippen ziet men
een snelle toename van plasmaconcentraties van radioactief DON. Echter, deze plasmaconcentraties
liggen lager dan 1% van de toegediende dosis. Deze laatste waarden zijn echter wel variabel bij
kippen onderling: maximale plasmalevels worden gezien tussen 0,5u tot 6u na toediening. Hieruit kan
afgeleid worden dat er een grote variatie bestaat wat absorptie betreft.
In een andere studie door Osselaere et al. (2012)
18
verkreeg men na orale en intraveneuze (IV)
toediening van DON onderstaand plasmaconcentratie-tijdsprofiel (Fig. 2). De oppervlakte onder de
curve (AUC) was na IV-toediening 10 keer hoger dan na de orale dosis, wat opnieuw aangeeft dat
19
DON een lage orale absorptie vertoont. De biologische beschikbaarheid was gelijk aan 19,3±7,42% .
Figuur 2 Plasmaconcentratie-tijdsprofiel van DON na een enkele orale dosis of IV toediening (0,75mg/Kg LG) van DON
aan 8 braadkippen (Uit Osselaere et al. 2012).
7
1.1.2
Distributie
Bij toediening van een orale single-dosis vond men na 3u maximale concentraties aan radioactief
DON in elk geanalyseerd weefsel met uitzondering van vet- en spierweefsel de oviduct (bij deze
laatste organen vond men de hoogste concentratie na 6u).
De nier, lever en milt vertonen de hoogste concentraties (met uitzondering van het GI-stelsel). Wat
echter niet te wijten is aan een hogere affiniteit van DON voor deze laatste weefsels maar louter aan
de hogere initiële concentraties. Vet- en spierweefsel, hart, hersenen en oviduct vertonen de minste
18
activiteit van DON. Het distributievolume (Vd) van DON na IV-toediening bedraagt 4,99±1,168 L/kg .
Tabel 4 Weefseldistributie- en eliminatiewaarden van radioactiviteit in leghennen na toediening
van een single-dosis 14C-DON per os (Uit Prelusky et al. 1986)
Bij een continue-dosis studie (12 dagen)
17
bleven de weefselniveaus betrekkelijk laag. Er is dus een
minimale accumulatie van DON bij continue toediening. De hoogste specifieke activiteit werd gezien
ter hoogte van de nier.
8
1.1.3
Excretie
Aan de hand van tabel 4 kan men besluiten dat DON relatief snel geëlimineerd wordt uit de
verschillende weefsels. Achtenveertig uur na toediening is er een tien keer lagere DON-concentratie
ter hoogte van de verschillende weefsels (met uitzondering van vet- en spierweefsel en oviduct). Nier
en GI-tractus vertonen de hoogste klaring (en dus een kortere t1/2). Urinaire eliminatie is bijna volledig
voltrokken na 24u, dit wordt althans verondersteld omdat de radioactiviteit in de nier sterk vermindert
tussen 3u en 24u na toediening. Vetweefsel daarentegen heeft de langste halfwaardetijd door de
slechtere doorbloeding van dit weefsel in vergelijking met andere beter doorbloede weefsels.
17
De snelle passage van DON doorheen het GI-stelsel
is waarschijnlijk de reden waarom er geen
goede absorptie wordt gezien en er bijgevolg lage residuele weefselconcentraties zijn. Gezien de lage
systemische absorptie en de hoge activiteit van DON gemeten in de gal kan men besluiten dat biliaire
excretie van DON een belangrijk aandeel heeft in de totale eliminatie ervan.
Bij de continue-dosis toediening van 14C-DON werd een snelle daling van DON-levels gezien na
stopzetten van de toediening. Op dag 18, dat wil zeggen 6 dagen na het stopzetten van DONtoediening, zijn de gemeten concentraties verwaarloosbaar.
Kippen weerhouden slechts een zeer klein deel diëtair DON in deze studie
17
waarbij de toegediende
dosis DON vrij hoog is. Bijgevolg kan men stellen dat consumeren van kippen, blootgesteld aan
natuurlijk DON- gecontamineerd voeder tijdens opfok, van weinig toxicologisch belang is voor de
20
mens. Eieren bevatten een verwaarloosbare concentratie aan DON .
21
De slechte orale biologische beschikbaarheid (en snelle de-epoxidatie ) en de snelle plasmaklaring
van DON zorgen ervoor dat de kip relatief tolerant is voor DON en dat de toxische effecten dus gering
18
zijn .
1.1.4
Biotransformatie
1.1.4.1 De-epoxidatie
De belangrijkste in vivo metaboliet van DON is de ge-de-epoxideerde vorm DOM-1 welke veel minder
toxisch is. De concentratie die 50% van de DNA-synthese inhibeerde (IC50) was 54 keer hoger voor
22
DOM-1 dan voor DON . Biotransformatie van DON heeft dus ook een aandeel in de eliminatie ervan.
18
DOM-1 wordt eerder gevormd door GI microbiële activiteit dan lever en andere organen .
In excreta van kippen was de ratio DOM-1/DON+DOM-1 tussen 7 en 11% en men vond dat deze ratio
20
onafhankelijk was van de DON-contaminatiegraad van het dieet .
Er kon geen DOM-1 gevonden worden in jejunale- en ileale inhoud wat impliceert dat de de-epoxidatie
plaatsvindt vooral in caecum en colon. Deze laatste stelling wordt verder ondersteund door het feit dat
20
geen DOM-1 en dus uitsluitend DON kon gevonden worden in gal en bloed bij pluimvee .
Men gaat er echter ook vanuit dat nog niet alle DON-metabolieten geïdentificeerd zijn.
20
Dit besluit
men enerzijds omdat slechts een laag gehalte van DON(-metabolieten) wordt teruggevonden in
excreta. Dit wordt enkel gezien bij studies waarbij geen radio-actief gelabeld DON werd gebruikt. Bij
radio-actief gelabeld DON wordt de totale radioactiviteit gemeten en niet de DON en DON-
9
metabolieten afzonderlijk. Anderzijds wordt deze stelling ook ondersteund omdat men slechts een laag
gehalte aan jejunaal- en ileaal-DON kon terugvinden.
1.1.4.2 Glucuronidatie
Conjugatie van DON met glucuronzuur is een fase II metabolisatiereactie die de wateroplosbaarheid
doet toenemen en bijgevolg de excretie van de DON-metaboliet in excreta verhoogt. Ook DOM-1 kan
20
geglucuronideerd worden .
23
Bij een in vitro studie
waarbij men kippenlevermicrosomen incubeerde met DON verkreeg men
deoxynivalenol-3-O-glucuronide.
De
kippenlevermicrosomonen
vertoonden
wel
de
laagste
glucuronidatiecapaciteit van alle geteste species. De humane microsomen hadden eveneens een lage
glucuronidatiecapaciteit.
10
1.2 Varken
1.2.1
Absorptie
DON wordt bij het varken hoofdzakelijk geabsorbeerd in het proximale deel van de dunne darm. Men
is tot dit besluit gekomen aangezien er slechts 1% van het opgenomen DON wordt teruggevonden in
het proximale deel van de dunne darm in vergelijking met de maag. In de maag vond men tot (initieel)
95% van het opgenomen DON terug. Logischerwijze zou men er kunnen van uitgaan dat 99% van het
‘niet-teruggevonden’ DON systemisch wordt opgenomen en dat de biologische beschikbaarheid
bijgevolg 99% bedraagt. Dit is echter niet waar aangezien hier geen rekening is gehouden met een
mogelijk first-pass-effect dat bijdraagt tot de DON-eliminatie
15,24
.
De biologische beschikbaarheid van DON bij eenmalig gevoederde biggen en langdurig gevoederde
25
biggen met natuurlijk gecontamineerd tarwe bedroeg respectievelijk 54% en 89% . Een verklaring
voor deze hogere waarde is dat DON de tight junctions van de darm beschadigt waardoor meer DON
de darmbarrière kan passeren. Dezelfde redenering wordt gevolgd voor de hogere DON-serumlevels
bij chronische dan bij acuut gevoederde biggen.
Figuur 3 DON concentratie in serum (ng/ml) van een big die een DON-gecontamineerd voeder langdurig toegediend
kreeg (5,7mg/kg LG) met (o) of zonder (■) beta-glucuronidatie incubatie (Uit Goyarts et al., 2006)
IV toegediend DON gaf hogere plasmaconcentraties dan oraal toegediend DON wat kan wijzen op
enerzijds een first-pass-effect en anderzijds op een afgenomen opname van DON-gecontamineerd
25
voeder door het dier . Een gedaalde voederopname is één van de klinische symptomen waarvoor
DON verantwoordelijk is (zie verder).
11
Figuur 3 (uit Goyarts et al., 2006) toont het plasmaconcentratieverloop van DON in functie van de tijd
bij langdurig DON-gevoederde biggen. Lage DON-concentraties werden snel teruggevonden in het
plasma. Piekconcentraties tot 27ng/ml vrij DON werden gevonden.
Figuur 4 DON concentratie in serum (ng/ml) van een big die een DON-gecontamineerd voeder acuut toegediend kreeg
(5,7mg/kg LG) met (o) of zonder (■) beta-glucuronidatie incubatie (Uit Goyarts et al., 2006)
Figuur 4 (uit Goyarts et al., 2006) toont het pasmaconcentratieverloop van DON in functie van de tijd
bij eenmalig gevoederde biggen. Er wordt eveneens een snelle systemische absorptie waargenomen.
De gemiddelde piekconcentraties zijn lager dan bij de chronisch gevoederde groep. Dit valt niet af te
leiden uit figuur 3 en 4 want dit zijn geen gemiddelde concentraties van verschillende biggen. Bij de
berekening van de gemiddelde maximale concentraties van alle biggen in de studie bleek dat bij de
eenmalig gevoederde biggen de maximale concentraties het laagst waren. In een studie
26
waarbij
men DON rechtstreeks in de maag aanbracht vond men veel hogere C max waarden dan in deze
25
studie . Dit verschil kan te wijten zijn aan het verschil in dosis. Een mogelijke verklaring is dat zuiver
DON veel makkelijker te absorberen is dan DON in gecontamineerde tarwe. Anderzijds kan het zijn
dat het transport van de darm naar het bloed en/of excretiemechanismen verzadigd zijn door de hoge
DON-doses. Dat levert een vertraging van eliminatie op wat de hogere Cmax kan verklaren doordat het
25
DON meer de kans kreeg om te accumuleren .
1.2.2
Distributie
Het Vd (= 1,02-1,62L/kg) is hoger dan het totale lichaamsvolume. Men kan dit hoge distributievolume
niet verklaren door een hoge plasmaproteïnebinding dus veronderstelt men dat DON wordt
25
opgenomen door allerhande lichaamsweefsels . Het hoge Vd zou te wijten zijn aan een combinatie
12
van uitgebreide distributie in het lichaam en de snelle doch gelimiteerde opslag van DON in bepaalde
24
weefsels (bv. vet) .
24
DON wordt in alle weefsels teruggevonden . Men neemt aan dat er een dosis-effectrelatie optreedt in
27
de lever en dat de nier mogelijks een accumulatie van DON vertoont .
Onderstaande tabel
24
geeft aan dat de nier de hoogste concentraties bevat, gevolgd door de lever,
vet, lymfe, long, bijnieren, milt en testes. De hoge concentraties van DON in lever en nier zijn
waarschijnlijk te wijten aan hun aandeel in de eliminatie ervan.
Tabel 5 Weefseldistributie van DON in weefsels na IV toediening aan varkens (1 mg DON/kg
LG)
1.2.3
Excretie
Na 5 keer de eliminatie halfwaardetijd was 97% van het DON (T1/2beta) (dwz 31,4h en 26,6h voor
chronische en acute toediening respectievelijk) geëlimineerd. De T1/2beta indiceert een trage eliminatie
uit een diep weefselcompartiment (bv. vet). Uit fig 3 en 4 leert men dat na 24u geen DON in het serum
meer kon gemeten worden. Echter, tot 48u na deprivatie van DON vond men nog DON in de urine (en
24
gal ) hetgeen de stelling in verband met de trage eliminatie bevestigt.
Een andere studie
24
geeft ook aan dat er een snelle eliminatiefase is (75% van het toegediende DON
is geëlimineerd na 3h) mede dankzij de gelimiteerde weefselopname gevolgd door trage eliminatie in
minder goed doorbloede weefsels. De totale serumklaring na IV toediening is significant lager dan
deze na orale toediening wat kan verklaard worden door het kleinere effect van hepatische klaring of
25
het metabolisme van DON (zie verder) .
Van het toegediende DON werd 45±26% uitgescheiden via de urine en slechts 2±0,4% werd
teruggevonden in de faeces (het lot van het overige deel is niet gekend). In de urine vond men
uitsluitend vrij DON en geconjugeerd DON, géén gede-epoxideerd DON. 52% van het DON in de
28
feces was gede-epoxideerd, het andere deel betrof DON .
De carry-over van DON in eetbare delen (voor humane consumptie) van het varken is laag, in het
20
bijzonder voor vet en spieren, welke de 2 belangrijkste eetbare delen zijn .
13
1.2.4.
Biotransformatie
1.2.4.1 De-epoxidatie
Zoals hierboven vermeld werd geen DOM-1 gevonden in serum en urine wat erop wijst dat deepoxidatie geen bescherming biedt voor varkens. Waarschijnlijk vindt de de-epoxidatie té ver in het
gastro-intestinale stelsel plaats, na de absorptieplaats
28
tegenstelling tot de vorige
28,15
. In een andere studie
29
vond men in
geen DOM-1 in de feces. Men denkt dat de micro-organismen in het GI-
stelsel van de varkens in die studie een ander soort vermogen hadden om het DON om te zetten in
een tot nu toe nog niet gekende metaboliet of dat ze gewoonweg niet over het vermogen beschikten
28
om DON om te zetten . Men gaat er echter ook van uit dat eventueel na de omzetting tot DOM-1 er
nog een verdere (tot nu toe ongekende) metabolisatie plaatsvindt, daar niet al het toegediende DON
werd teruggevonden in excreta. Logischerwijze zou deze verdere metabolisatie zich in het laatste deel
28
bevinden van het GI-stelsel en zou bijgevolg ook geen invloed hebben op de toxiciteit .
In een ander onderzoek
25
vond men dat biggen pas na 4 weken DON gevoederd te krijgen DOM-1
uitscheidden via de faeces. Men hypotheseerde dus dat het vermogen tot de-epoxidatie verworven is.
Het zou dus mogelijk zijn dat bacteriën met deze capaciteit prolifereerden doordat zij bevoordeeld
waren door de aanwezigheid van trichothecenen. Men vond echter geen verschil in het bacterieel
DNA-profiel.
1.2.4.2 Glucuronidatie
Men veronderstelt dat geglucuronideerd DON minder toxisch is doordat deze niet past in het activatie
center van de 60S subunit van het eukaryote ribosoom en natuurlijk door de betere uitscheiding
25
ervan .
De mate van glucuronidatie is veel hoger na orale toediening dan na IV toediening
28,25
. Prelusky et al.
17
(1986) gingen er vanuit dat deze fase II reactie voornamelijk plaatsvindt in de lever . Maar het firstpass-effect na orale toediening kan niet als enige oorzaak het gebrek aan glucuronidatie verklaren na
IV toediening. Men vond inderdaad slechts een matige glucuronidatie-activiteit in porciene
23
levermicrosomen . Côté et al. (1987) vonden zelfs een volledig ontbreken van hepatische
30
microsomale metabolisatie van DON . Fase II enzymen bevinden zich ook in andere niet-hepatische
weefsels zoals de longen, nier, huid en GI-stelsel. Op basis van voorgaande beweringen is het dan
25
ook aannemelijk dat DON wordt geconjugeerd in de darm vóór de absorptie plaatsvindt .
14
2. TOXICODYNAMIEK VAN DEOXYNIVALENOL
2.1 Algemeen werkingsmechanisme van DON op moleculair niveau
2.1.1
Ribosomen
Trichothecenen, waaronder DON, hebben als belangrijkste doelwit in een dierlijke cel het 60S deel
van de ribosomen waarmee ze een binding aangaan en gedragen zich daardoor als inhibitoren van de
eiwitsynthese. DON inhibeert de elongatie en/of de terminatiestap van de eiwitsynthese en de
31
DNA/RNA-synthese .
2.1.2
Activatie van mitogeen-geactiveerde proteine kinases (MAPK)
MAPK’s moduleren celgroei en –differentiatie en apoptose en zijn essentieel voor een correcte
signaaltransductie bij immuunprocessen. De activatie van deze MAPK’s induceert apoptose. Dit
proces wordt ook wel “ribotoxisch stress respons” genoemd. Het wordt nu ook algemeen aanvaard dat
dit proces naast de translatie-inhibitie mede de toxiciteit van DON veroorzaakt. Hoe die ribosomale
RNA schade uiteindelijk aanleiding geeft tot activatie van MAPK’s is nog niet volledig opgehelderd. Tot
hiertoe zijn 2 kinases geïdentificeerd die potent zijn om de MAPK-activatie te mediëren. Deze zijn het
dubbelstrengig-RNA-geactiveerd-kinase (PKR) en het hematopoetisch cel kinase (Hck). Hoe deze
32
signalen precies worden getransduceerd is nog niet gekend . Figuur 5 toont een schematisch
overzicht van het moleculaire werkingsmechanisme van DON en zijn voornaamste effecten.
Figuur 5 Moleculaire werking van DON. DON komt de cel binnen en bindt actieve ribosomen dewelke een signaal
transduceren naar PKR en Hck. Opeenvolgende fosforylaties van MAPK's leiden tot activatie van een transcriptie
factor (TF) . Dit leidt tot apoptose en chronische en immunotoxische effecten. (Uit Pestka, 2007)
15
2.2 Pluimvee
2.2.1
Voedselopname en productie
Oudere onderzoeken naar de impact van DON op productie van kippen toonden aan dat er geen
negatieve effecten waren van DON op de toename in gewicht, in tegenstelling met wat men zou
33
verwachten als men bijvoorbeeld dit effect vergelijkt bij het varken .
In een recentere studie
34
vond men echter wel een lineaire afname van het levend gewicht met
toenemende concentraties. Ook Dänicke et al. (2003) vond deze lineaire relatie samen met een
significant toenemende voeder-conversieratio bij stijgende DON-concentraties. De dosis voor het
uitlokken van negatieve effecten op de groei van vleeskuikens zou minstens 5 mg/kg voeder moeten
35
zijn en vanaf 16-20 mg/kg ziet men zeker effect .
Ook bij leghennen is er een effect op de productie: met DON gecontamineerd maïs (17,6 mg/kg) gaf
een significante daling in legintensiteit en eigewicht in een 112 dagen durend experiment bij bruine
36
leghennen . In een oudere studie toonde Kubena et al. (1986) echter het omgekeerde aan: een
37
stijging in legintensiteit en een toename in eigewicht bij de leghennen die een DON-dieet kregen .
In veel studies worden toxische effecten aan verschillende dosissen vastgesteld. Waarschijnlijk
kunnen deze verschillen verklaard worden doordat er in de ene studie zuiver DON wordt gebruikt en in
andere natuurlijk gecontamineerd graan. Natuurlijk gecontamineerd graan bevat ook nog andere
mycotoxines (oa. zearalenone) die een synergistisch effect met DON uitoefenen en daardoor dus
38
toxischer zijn dan het DON alleen .
2.2.2
Gastro-intestinaal
2.2.2.1 Morfologie
DON veroorzaakt een verkorting van enterocyten alsook smallere en kortere villi in duodenum en
jejunum en leidt dus tot een verminderde absorptie en vertering van nutriënten door de enterocyt. Dit
effect zou veroorzaakt worden door de irriterende werking van DON, maar ook celdood wordt naar
voor geschoven als mogelijke verklaring
34,39
. Ook hier is de dosis van doorslaggevend belang. Bij een
dosis van 116 mg/kg voeder werden geen lesies in de darm vastgesteld maar uitsluitend ter hoogte
van de bek, tong en maag
40
.
2.2.2.2 Intestinale barrière
DON interfereert met het paracellulaire transport door aantasting van de eiwitten die de tight junctions
vormen. Waarschijnlijk doordat DON in staat is om de proteïnsynthese te inhiberen. Het grootste effect
39
zag men in het ileum .
Bovendien downreguleert DON effluxtransporters zoals P-glycoproteine (P-gp) in het GI-stelsel. Dit P39
gp zou een bescherming bieden voor mycotoxines die een substraat zijn voor P-gp .
16
2.2.2.3 Nutriëntabsorptie
Bij een in vitro studie naar het effect van DON op de opname van D-glucose in de dunne darm van
kippen kon men gelijkaardige effecten aantonen tussen DON en phlorizine. Phlorizine is een inhibitor
+
van de Na -D-glucosetransporter (SGLT-1). Men stelde vast dat DON eveneens deze inhiberende
werking bezit. Dit is dus een lokaal effect ter hoogte van de darm van DON, nog voor de passieve
41
diffusie die waarschijnlijk via de paracellulaire weg plaatsvindt . Desondanks is aangetoond dat de
36
prestaties van kippen soms slechts weinig negatief beïnvloed worden door DON . Een plausibele
verklaring hiervoor is dat de nutriënten (glucose, aminozuren, …) die normaal hoofdzakelijk
opgenomen worden in de dunne darm (duodenum, jejunum) na DON-blootstelling meer opgenomen
42
worden ter hoogte van de dikke darm . Het is inderdaad aangetoond dat in de dikke darm bij kippen
43
een zeer efficiënte absorptie van nutriënten kan plaatsvinden . De dikke darm kan beter beschermd
zijn tegen de schadelijke effecten van DON doordat DON grotendeels in DOM-1 wordt omgezet in de
44
dikke darm .
2.2.2.4 Inflammatie
Een DON-gecontamineerd dieet veroorzaakt een inflammatie van de darmen. Ontstekingen worden
veroorzaakt door de verstoring van de intestinale barrière wat leidt tot een verhoogde permeabiliteit
van antigenen die in contact komen met toll-like receptoren (TLR) die op hun beurt nabijgelegen
immuuncellen activeren en inflammatie uitlokken. Er werd inderdaad een upregulatie aangetoond van
39
TLR-4 na toediening van DON (7,54 mg DON/kg voeder gedurende 3 weken) .
2.2.3
Immuniteit
Aanwezigheid van DON in voeder brengt een daling van de antistoftiters tegenover Newcastle
36
Disease (NDV) teweeg . Anderzijds vond Yunus et al. (2012) een stijging in NDV antistoftiters in de
45
eerste 5 weken blootstelling aan DON. Pas na week 5 daalden de titers . Na subcutane toediening
van antigen K88 aan leghennen zag men een stijging van titers in de dooier van de eieren van de
hennen. Deze stijging is waarschijnlijk een protectief mechanisme voor het eventueel ontwikkelende
embryo. DON heeft bij een hoge dosis een immunosuppressief effect, maar bij een lage dosis een
immunostimulerend effect. Het is dus beter te zeggen dat DON een immunomodulerende werking
36
bezit .
IgA is een zeer belangrijk immunoglobuline die het lichaam ter hoogte van lumina (intestina, trachea,
…) beschermt tegen infectie. Trichothecenen binden aan ribosomen en inhiberen de eiwitsynthese.
Daardoor is DON in staat om het biliaire IgA te doen dalen ondanks een op peil gebleven serum IgA
concentratie door inhibitie van de synthese van de secretorische component van IgA, dewelke
46
noodzakelijk is voor transport in gal .
47
Noch de respiratory burst noch de phagocytotische activiteit worden beïnvloed door DON .
17
2.2.4
Haematologische parameters
Glucose-, magnesium-, anorganisch fosfaat-, totaal eiwit- en hematocrietwaarden werden niet
beïnvloed door DON-gecontamineerd dieet (21,2 mg/kg voeder gedurende 35 dagen). Ook het
hemoglobine(Hb)gehalte en de verhouding van heterofiele granulocyten ten op zichte van de
48
lymfocyten wijzigden niet . Nochtans toonde Kubena et al. (1987) aan dat het Hb-gehalte wel
duidelijk daalde bij 4 weken oude kuikens. Die daling verdween echter tussen de 8 en 12 weken
49
leeftijd .
Levkut et al. (2009) vond wel een significante daling van perifere witte bloedcellen en lymfocyten ten
47
gevolge van DON-toediening .
2.2.5
Fertiliteit
De percentages van fertiliteit en uitkipping van bevruchte eieren worden niet beïnvloed door DON,
37
evanals het gewicht van uitgekipte kuikens .
2.2.6
Mortaliteit
De mortaliteitscijfers worden niet beïnvloed door een DON-rijk dieet. Een mortaliteitscijfer van 3 tot 8%
werd vastgesteld, maar dat is niet abnormaal voor een groep intensief gehouden kippen. Deze cijfers
werden niet veroorzaakt door het DON-rijk dieet die de dieren toegediend kregen. Dit sluit ook aan bij
50
de stelling dat pluimvee weinig gevoelig is voor DON .
De LD50 voor een 1 dag oud kuiken is 140 mg/kg levend gewicht, dat wil zeggen dat met deze dosis
aan DON de helft van de kuikens zal sterven. Deze dosis komt gelukkig niet voor bij natuurlijk
51
gecontamineerd voeder maar is louter experimenteel vastgesteld .
18
2.3 Varken
2.3.1
Voedselopname en productie
Varkens die ad libitum een DON-rijk dieet krijgen nemen 15% minder voeder op en hebben een 13%
lagere gewichtstoename in vergelijking met de controlegroep die ad libitum beschikten over DON-arm
52
voeder .
Ook Dänicke et al. (2004) vonden gelijkaardige resultaten: een lineaire relatie tussen de dosis DON en
vrijwillige voedselopname. Biggen namen tot 50% minder voeder op bij een chronische dosis van 4,6
mg/kg voeder en enkele individuele biggen weigerden zelfs te eten. Door de gedaalde voederopname
verminderde de dagelijkse toename in gewicht uiteraard, soms zelfs zo erg dat er gewichtsverlies
werd vastgesteld. Om ethische redenen is die studie dan ook beëindigd
53
.
54
Dit is één van de belangrijkste economische effecten van DON op het varken .
Het mechanisme van DON dat leidt tot anorexie is niet goed gekend. De controle over de motivatie om
te eten ligt volledig in het centrale zenuwstelsel. Het is bovendien geweten dat bij een ziek dier de
cytokines IL-1β, IL-6 en TNF-α aanleiding geven tot een verminderde voederopname. Daarom wordt
vermoed dat deze cytokines door DON worden geïnduceerd en zo aanleiding geven tot anorexie.
55
Ook een modulatie van DON op serotoninegehaltes in het centraal zenuwstelsel of een inwerking van
DON op perifere serotoninereceptoren wordt naar voor geschoven als mogelijke oorzaak van een
56
gedaalde voederopname . Bovendien is IL-1β gecorreleerd met hoge concentraties aan serotonine in
54
de hypothalamus .
Polypeptide YY (PYY), dat bindt op de PY2 receptor en cholecystokinine (CCK), beide
verzadigingshormonen, zou ook een rol spelen in het weigeren van voedsel door het varken en het
braken (zie 2.3.2.6). DON
veroorzaakt een stijging in plasmaspiegels
van deze beide
eetlustregulerende hormonen. Exogene toediening van PYY en CCK onderdrukt de voedselopname.
DON-geïnduceerde anorexie kan tegengegaan worden door toediening van een PY2-receptor
antagonist maar niet door een CCK-antagonist. Dit suggereert dat PYY een belangrijkere rol inneemt
57
dan CCK in de DON-geïnduceerde anorexie .
2.3.2
Gastro-intestinaal
2.3.2.1 Morfologie
Er werden in vitro proeven op culturen van jejunaal weefsel van gespeende biggen uitgevoerd om het
effect van DON na te gaan. Bij lage doses (5µM) zag men reeds histologische lesies waaronder
pyknotische kernen in enterocyten, afgeplatte villi, oedeem en necrose in de lamina propria. De
aflijning van het epitheel van villi was in diffuse zones onregelmatig geworden. Ter hoogte van het
58
oppervlak van de villi bevond zich een heterogene massa bestaande uit mucus en cellulair debris .
19
2.3.2.2 Intestinale barrière
DON volgt, naar analogie bij de kip, de paracellulaire weg doorheen de intestinale mucosa. Door
beschadiging van de tight junctions verhoogt DON de paracellulaire permeabiliteit. Daardoor is de
DON opname hoger bij chronische blootstelling. Door deze beschadiging van de darmwand kunnen
ook bacteriën makkelijker de mucosa passeren en aanleiding geven tot infecties. Andere schadelijke
stoffen (o.a. mycotoxines, farmaca, fungi, virussen, …) krijgen ook een makkelijkere doorgang
doorheen de darmbarrière als gevolg van deze verhoogde permeabiliteit.
2.3.2.3 Nutriëntabsorptie
Villi hebben als functie het oppervlak van darmmucosa te vergroten om zoveel mogelijk nutriënten te
kunnen opnemen. DON beschadigt deze villi waardoor ze afgeplat worden. Het is dan ook niet
verwonderlijk dat DON aanleiding geeft tot een verlaagde opname van nutriënten.
DON heeft ook een rechtstreekse invloed op de opname van nutriënten. Zo is DON een inhibitor van
o.a. SGLT-1 en glucose-transporter 5 (GLUT-5) dewelke instaan voor glucose- en fructoseopname
respectievelijk. De SGLT-1 is bovendien verantwoordelijk voor waterreabsorptie en het blokkeren
ervan door DON zou mogelijks een verklaring zijn waarom vaak diarree optreedt bij DON-intoxicatie.
2.3.2.4 Inflammatie
DON induceert een duidelijke inflammatiereactie van de darmwand. Dit resulteert uit een samenspel
van verschillende intestinale cellen die uiteindelijk T-helper-17-cellen (Th17) activeren. Hoe deze
activatie precies tot stand komt is helaas niet gekend. Deze inflammatiereactie interfereert met de
59
intestinale homeostase en triggert mogelijks het optreden van “inflammatory bowel disease” .
2.3.2.5 Microflora
Slechts één onderzoeksgroep bestudeerde reeds het effect van DON op de intestinale microflora bij
het varken. Men vond geen verschil in diversiteit van de intestinale bacteriën, maar wel in de
hoeveelheid ervan in vergelijking met een controlegroep. In het artikel gaf men aan dat verder
9
onderzoek noodzakelijk is om de effecten van DON op de microflora beter te kunnen beschrijven .
2.3.2.6 Emesis
Varkens vertonen bij een hoge dosis (19,7 mg/kg voeder) braakneigingen en dit reeds enkele minuten
60
na opname van het gecontamineerde voeder . Het exacte mechanisme van DON om braken uit te
lokken is niet volledig gekend. Meerdere theorieën worden vermeld in de literatuur. Waarschijnlijk is
braken een combinatie van volgende hypotheses. Een eerste oppert dat wanneer DON de bloedhersenbarrière passeert zich gedraagt als een dopaminereceptoragonist en op die manier de
61
chemoreceptortriggerzone (CRTZ), door te binden met de D2-receptors, activeert en braken uitlokt .
Een andere theorie, waar veel onderzoek naar gebeurt, schrijft een grote rol toe aan serotonine (SER)
in het braakmechanisme van DON. 5-hydroxy-tryptamine (SER) wordt geproduceerd in de
20
enterochromaffiene cellen van het gastrointestinale stelsel, maar kan ook worden geproduceerd in de
neuronen van het centrale zenuwstelsel (CZS). De CRTZ beschikt ook over HT 3-receptoren die,
wanneer ze bezet worden door SER, leiden tot activatie van CRTZ gevolgd door braken. De CRTZ
kan ook geactiveerd worden door binding van SER op de vagale afferente uiteinden ter hoogte van
het GI-stelsel die emetische stimuli uitsturen via de nucleus tractus solitarius (NTS) naar de CRTZ.
62
Enerzijds is nog niet aangetoond dat DON effectief hogere spiegels van SER induceert , maar
63
anderzijds voorkomen 5-HT3-antagonisten wel dat er braakneigingen optreden na DON-toediening .
64
Om deze reden is het aannemelijk dat SER een grote rol speelt bij het DON-geïnduceerde braken .
PYY en CCK zijn verzadigingshormonen dewelke waarschijnlijk ook een rol spelen bij het braken dat
veroorzaakt wordt door DON. Het is aangetoond bij muizen dat DON de plasmaspiegels van PYY en
CCK verhoogt. Muizen braken niet, dus een direct verband tussen het verhoogde PYY en braken kan
men niet aantonen. Maar aangezien de snelle en transiënte natuur van PYY (en CCK)-geïnduceerd
braken veel gelijkenissen vertoont met dat van DON suggereert men dat PYY en CCK bijdragen aan
64
het braken .
2.3.3
Immuniteit
Het staat vast dat DON een immunomodulerende werking heeft. Zo worden de IgA-waarden door
DON significant verhoogd. De stijging van IgA is te wijten aan een upregulatie van IL-6. Zowel in vivo65
als in vitro-proeven tonen aan dat DON voor een verhoging van IL-6 kan leiden . Verhoogde IgAwaarden kunnen enerzijds leiden tot nierpathologie maar anderzijds tot een verhoogde
immuunrespons tegen schadelijke pathogenen. IgG-waarden daarentegen ondervinden geen invloed
66
van DON . Döll et al. (2006) beweren echter geen verschil op te merken in de IgA-concentraties na
67
chronische toediening van DON .
De literatuur is verdeeld wat betreft de invloed van DON op lymfocytenproliferatie: verhoogde,
gedaalde en onveranderde proliferatie van lymfocyten werden reeds vastgesteld. Pinton et al. (2008)
merkten een bifasische reactie op: in de vroegere stadia van het experiment zag men een
toegenomen proliferatie, in de latere stadia een gedaalde proliferatie. Dit sluit aan bij de verdeelde
66
meningen in de literatuur .
DON leidt tot een reductie van de cytokines IFN-γ en TGF-β. IFN-γ is een belangrijk cytokine in de
afweer van bacteriën. Een daling ervan zou dus een verhoogde gevoeligheid voor bacteriële infecties
betekenen en eventueel secundaire virale infecties. Bovendien is IFN-γ een modulator voor de Tcelgroei. DON kan dus aanleiding geven tot een verstoring in evenwicht van Th1/Th2 met een
onderdrukte Th1-respons tot gevolg. Dit zou kunnen verklaren waarom DON een stijging geeft van IgA
daar Th2 voornamelijk instaat voor de activatie van B-cellen, die op hun beurt immunoglobulines
66
produceren .
DON interfereert ook met de respons op vaccinatie. Zo werd een gedaalde antistoffentiter tegenover
68
het tetanusantigen aangetoond na vaccinatie bij aanwezigheid van DON .
Het vaccineren van dieren kan dus een vals gevoel van veiligheid geven aan de veehouder. Een dosis
van 2,5 mg/kg voeder aan DON kan reeds een modulatie van de immuunrespons veroorzaken. Deze
dosis wordt teruggevonden in natuurlijk gecontamineerd voeder. Het gevaar dat pathogenen de
21
opgebouwde immuniteit kunnen doorbreken is dus zeker reëel. Een reden te meer om DON in voeder
streng te controleren.
2.3.4
Haematologische parameters
Chronische toediening van 0,36 mg/kg DON wijzigde significant de haematologische en biochemische
parameters. Zo stelde men een stijging van Hb en erytrocyten en een daling van leukocyten,
thrombocyten, basofiele granulocyten, monocyten, albuminegehalte en talrijke enzymen vast.
Het gedaalde albumine- en ureumgehalte in combinatie met het gestegen glutamaat oxaalacetaat
transaminase (GOT) is indicatief voor leveraantasting door DON.
De nierfunctie blijkt niet aangetast te worden door DON daar ureum- en creatininewaarden daalden bij
69
DON-blootstelling . Een daling van het ureumgehalte is eerder indicatief voor een probleem ter
hoogte van de lever.
Deze effecten van DON zijn dosisafhankelijk. Zo leidt een lage dosis DON (1,140 µg/kg LG) noch tot
70
wijzigingen in bloedwaarden noch tot wijzigingen in biochemische parameters .
.
2.3.5
Fertiliteit
Blootstelling van gelten aan DON leidt tot een verminderde fertiliteit. DON verandert echter niks aan
de morfologie en functie van de uterus. Het probleem van de gedaalde vruchtbaarheid moet gezocht
worden bij de eicel. Door hoge concentraties aan DON degenereren oöcyten en daalt hun vermogen
71
om meiose uit te voeren .
DON kan de placentabarrière passeren want DON kan aangetoond worden in het plasma van
foetussen. Er worden gelukkig geen negatieve effecten vastgesteld (dosis van 4,42 mg/kg voeder) wat
betreft gezondheid, fertiliteit, onderhoud van de dracht en productie van de zeugen en hun
nakomelingen. Wel wordt er een verschuiving in bloedparameters aangetoond bij de foetussen, nl.
72
een lager aantal monocyten en neutrofielen en een grotere proportie lymfocyten .
22
Bespreking
In ons gematigd klimaat is DON een vaak voorkomend mycotoxine die tot heel wat financiële verliezen
leidt in de veesector. Monogastrische dieren, en vooral het varken, zijn het meest gevoelig aan de
effecten van dit toxine. Herkauwers en pluimvee daarentegen zijn veel resistenter. Recent wordt veel
onderzoek gedaan naar mycotoxine-detoxifiers. Het is echter van belang om de toxicokinetiek van
DON goed te begrijpen alvorens een detoxifier te ontwikkelen en te gebruiken.
Voor de bespreking van de toxicokinetiek van DON bij pluimvee en het varken kon ik beroep doen op
zo’n 10-tal artikels. Dit is eerder een laag aantal want de oudste artikels die ik gebruikte dateren reeds
van de jaren ’60. De problematiek in verband met DON werd toen al erkend. Het verbaasde me dan
ook dat er zo weinig studies over gepubliceerd zijn. De varkenssector bevindt zich momenteel in een
crisis, dus misschien leidt dit wel tot een verhoogde druk om verliezen veroorzaakt door DON (e.a.
mycotoxines) tot een minimum te beperken. Biotechnologische bedrijven commercialiseren nu reeds
mycotoxineadsorbantia. Voor de varkensboer zal de kost van deze adsorbantia moeten afgewogen
worden tegen de mogelijke reductie van financiële verliezen veroorzaakt door DON.
De meerderheid van de wetenschappelijke literatuur trekt dezelfde conclusies in verband met de
toxicokinetiek en toxicodynamiek van DON. Er wordt reeds lang onderzoek verricht naar DON en de
effecten daarvan op vee. Het is wel jammer dat niet elke studie dezelfde proefopzet gebruikte. Vaak
werden verschillende dosissen, toedieningsduur, rassen, detectiemethoden, etc… gebruikt wat de
interpretatie soms bemoeilijkt. Misschien zijn er wel rasverschillen qua gevoeligheid voor DON? De
literatuur vermeldt ook niks over eventuele specifieke intrinsieke beschermende factoren (onbekende
enzymen, ongevoeligheid of een lagere gevoeligheid van een bepaald ras tegenover DON). Misschien
bestaan deze inderdaad niet maar moest dit ooit beschreven worden zou dit een mooie opportuniteit
zijn voor het onderzoek.
Soms werd gezuiverd DON gebruikt, andere studies maken gebruik van DON onder de vorm van
natuurlijk gecontamineerd graan. De resultaten van deze laatste verschilden behoorlijk van het zuivere
DON. Waarschijnlijk komt dit omdat in het natuurlijk gecontamineerd graan nog andere contaminanten
(o.a. andere mycotoxines) zitten die bijdragen aan de toxiciteit van DON. De studies die gebruik
maakten van natuurlijk gecontamineerd graan (of diegene die het combineerden met zuiver DON)
leveren met andere woorden de meest waarheidsgetrouwe resultaten op in verband met de toxiciteit
van voeder. Echter, om de toxicokinetiek van DON zelf te bestuderen is het zuivere DON het meest
nuttig om aan te wenden omdat op die manier andere effecten (niet van DON of interacties van
andere mycotoxines met DON) uitgesloten worden.
Niet alle vragen met betrekking tot Fusarium species en DON zijn reeds beantwoord. Zo is er slechts
weinig informatie beschikbaar over het vermogen van Fusarium schimmels om de plant te infecteren.
Dit is nochtans een belangrijk element in de DON-problematiek. Hoe minder planten geïnfecteerd
raken hoe minder DON in het voeder zal terechtkomen. Studies die informeren over de mogelijke
schadelijke effecten van DON aan plantencellen zijn ook schaars. Bovendien is eigenlijk niet goed
23
geweten hoe DON precies een dierlijke cel binnendringt en hoe en waar DON precies bindt/interageert
met ribosomen. Er is dus zeker nog ruimte voor verder wetenschappelijk onderzoek.
Een goede communicatie naar de veehouders die zelfvoorzienend zijn in hun voeder dringt zich ook
op. In hoeverre dit reeds gebeurt weet men niet, maar de landbouwer goed voorlichten in verband met
het oogsten en opslaan van het graan zou een belangrijke reductie van gevaarlijke mycotoxines
kunnen teweegbrengen. De landbouwer moet natuurlijk van goede wil zijn en motivatie tonen om
wetenschappelijk advies op te volgen. Het lijkt me dan ook interessant om de effecten daarvan te
onderzoeken. In hoeverre zijn landbouwers bereid mee te gaan in sommige denkpistes? Wat is het
effect daarvan op het voorkomen van mycotoxines in hun geproduceerd voeder en gaat dit gepaard
met een significante daling van economische verliezen?
24
Referentielijst
1.
Moss M.O. (1991). In: Smith, J (ed.)The environmental factors controlling mycotoxin formation.
Mycotoxins Anim. Foods, CRC Press, Boca Raton,pp 37–56.
2.
Reverberi M., Ricelli A., Zjalic S., Fabbri A.A., Fanelli C. (2010). Natural functions of
mycotoxins and control of their biosynthesis in fungi. Appl. Microbiol. Biotechnol. 87, 899–911.
3.
Placinta C.M., D’Mello J.P.F., MacDonald A.M.C. (1999). A review of worldwide contamination
of cereal grains and animal feed with Fusarium mycotoxins. Anim. Feed Sci. Technol. 78, 21–
37.
4.
Magan N., Medina A., Aldred D. (2011). Possible climate-change effects on mycotoxin
contamination of food crops pre- and postharvest. Plant Pathol. 60, 150–163.
5.
D’Mello J.P.F., MacDonald A.M.C. (1997). Mycotoxins. Anim. Feed Sci. Technol. 69, 155–166.
6.
Desjardins A.E., Hohn T.M., McCormick S.P. (1993). Trichothecene biosynthesis in Fusarium
species: chemistry, genetics, and significance. Microbiol. Rev. 57, 595–604.
7.
Masten S.A., Marcus J., Scarson B., Choksi N. (2009). Chemical Information Review
Document for Deoxynivalenol. Natl. Toxicol. Progr., 1–76.
8.
Schothorst R., Paulsch W. (2003). Collection of occurrence data of fusarium toxins in good and
assessment of dietery intake by the population of EU member states, 13–29.
9.
Waché Y.J., Valat C., Postollec G., Bougeard S., Burel C., Oswald I.P., et al. (2009). Impact of
deoxynivalenol on the intestinal microflora of pigs. Int. J. Mol. Sci. 10, 1–17.
10.
Brera C., Peduto A., Debegnach F., Pannunzi E., Prantera E., Gregori E., et al. (2013). Study
of the in fl uence of the milling process on the distribution of deoxynivalenol content from the
caryopsis to cooked pasta. Food Control 32, 309–312.
11.
Plumlee K.H. (2004). Clinical veterinary toxicology, Mosby, Missouri, 271–272.
12.
Maresca M. (2013). From the gut to the brain: journey and pathophysiological effects of the
food-associated trichothecene mycotoxin deoxynivalenol. Toxins (Basel). 5, 784–820.
13.
Streit E., Schwab C., Sulyok M., Naehrer K., Krska R., Schatzmayr G. (2013). Multi-mycotoxin
screening reveals the occurrence of 139 different secondary metabolites in feed and feed
ingredients. Toxins (Basel). 5, 504–23.
14.
Jouany J.P. (2007). Methods for preventing, decontaminating and minimizing the toxicity of
mycotoxins in feeds. Anim. Feed Sci. Technol. 137, 342–362.
15.
Dänicke S., Valenta H., Döll S. (2004). On the toxicokinetics and the metabolism of
deoxynivalenol (DON) in the pig. Arch. Anim. Nutr. 58, 169–80.
16.
Dragacci S., Favrot M., Fremy J., Massimi C., France P.P. (2009). Review of mycotoxindetoxifying agents used as feed additives : mode of action , efficacy and feed / food.
17.
Prelusky D.B., Hamilton R.M., Trenholm H.L., Miller J.D. (1986). Tissue distribution and
excretion of radioactivity following administration of 14C-labeled deoxynivalenol to White
Leghorn hens. Fundam. Appl. Toxicol. 7, 635–45.
25
18.
Osselaere A., Devreese M., Goossens J., Vandenbroucke V., De Baere S., De Backer P., et al.
(2013). Toxicokinetic study and absolute oral bioavailability of deoxynivalenol, T-2 toxin and
zearalenone in broiler chickens. Food Chem. Toxicol. 51, 350–5.
19.
Osselaere A., Devreese M., Goossens J., Vandenbroucke V., Baere S. De, Backer P. De, et al.
(2013). Toxicokinetic study and absolute oral bioavailability of deoxynivalenol , T-2 toxin and
zearalenone in broiler chickens. Food Chem. Toxicol. 51, 350–355.
20.
Dänicke S., Brezina U. (2013). Kinetics and metabolism of the Fusarium toxin deoxynivalenol
in farm animals: consequences for diagnosis of exposure and intoxication and carry over. Food
Chem. Toxicol. 60, 58–75.
21.
Yunus A.W., Valenta H., Abdel-Raheem S.M., Döll S., Dänicke S., Böhm J. (2010). Blood
plasma levels of deoxynivalenol and its de-epoxy metabolite in broilers after a single oral dose
of the toxin. Mycotoxin Res. 26, 217–20.
22.
Sundstøl Eriksen G., Pettersson H., Lundh T. (2004). Comparative cytotoxicity of
deoxynivalenol, nivalenol, their acetylated derivatives and de-epoxy metabolites. Food Chem.
Toxicol. 42, 619–24.
23.
Maul R., Warth B., Kant J.-S., Schebb N.H., Krska R., Koch M., et al. (2012). Investigation of
the hepatic glucuronidation pattern of the Fusarium mycotoxin deoxynivalenol in various
species. Chem. Res. Toxicol. 25, 2715–7.
24.
Prelusky D.B., Trenholm H.L. (1991). Tissue distribution of deoxynivalenol in swine dosed
intravenously. J. Agric. Food Chem. 39, 748–751.
25.
Goyarts T., Dänicke S. (2006). Bioavailability of the Fusarium toxin deoxynivalenol (DON) from
naturally contaminated wheat for the pig. Toxicol. Lett. 163, 171–82.
26.
Prelusky D.B., Hartin K.E., Trenholm H.L. (1990). Distribution of deoxynivalenol in cerebral
spinal fluid following administration to swine and sheep. J. Environ. Sci. Heal. 25, 395–413.
27.
Pollmann D.S., Koch B.A., Seitz L.M., Mohr H.E. (1985). Deoxynivalenol-Contaminated Wheat
in Swine Diets The online version of this article , along with updated information and services ,
is located on the World Wide Web at :, 239–247.
28.
Eriksen G.S., Pettersson H., Lindberg J.E. (2003). Absorption, metabolism and excretion of 3acetyl don in pigs. Arch. Anim. Nutr. 57, 335–345.
29.
Hartin K.E., Trenholm H.L., Miller J.D. (1988). Fate of 14C-Labeled Deoxynivalenol in Swine.
Fundam. Appl. Toxicol. 10, 276–286.
30.
Côté L.M., Buck W., Jeffery E. (1987). Lack of hepatic microsomal metabolism of
deoxynivalenol and its metabolite, DOM-1. Food Chem. Toxicol. 25, 291–5.
31.
Minervini F., Fornelli F., Flynn K.M. (2004). Toxicity and apoptosis induced by the mycotoxins
nivalenol, deoxynivalenol and fumonisin B1 in a human erythroleukemia cell line. Toxicol. Vitr.
18, 21–28.
32.
Pestka J.J. (2007). Deoxynivalenol: Toxicity, mechanisms and animal health risks. Anim. Feed
Sci. Technol. 137, 283–298.
33.
Hulan H., Proudfoot F. (1982). Effects of feeding vomitoxin contaminated wheat on the
performance of broiler chickens. Poult. Sci. 5, 1653–1659.
26
34.
Yunus A.W., Ghareeb K., Twaruzek M., Grajewski J., Böhm J. (2012). Deoxynivalenol as a
contaminant of broiler feed: effects on bird performance and response to common vaccines.
Poult. Sci. 91, 844–51.
35.
Dänicke S., Brüssow K.-P., Valenta H., Ueberschär K.-H., Tiemann U., Schollenberger M.
(2005). On the effects of graded levels of Fusarium toxin contaminated wheat in diets for gilts
on feed intake, growth performance and metabolism of deoxynivalenol and zearalenone. Mol.
Nutr. Food Res. 49, 932–43.
36.
Dänicke S., Ueberschär K.H., Halle I., Matthes S., Valenta H., Flachowsky G. (2002). Effect of
addition of a detoxifying agent to laying hen diets containing uncontaminated or Fusarium
toxin-contaminated maize on performance of hens and on carryover of zearalenone. Poult. Sci.
81, 1671–80.
37.
Kubena L.F., Harvey R.B., Corrier D.E., Huff W.E. (1987). Effects of feeding deoxynivalenol
(DON, vomitoxin)-contaminated wheat to female White Leghorn chickens from day old through
egg production. Poult. Sci. 66, 1612–8.
38.
Smith T.K., Mcmillan E.G., Castillo J.B., Smith T.K., Mcmillan E.G., Castillo J.B. (1997). Effect
of feeding blends of Fusarium mycotoxin-contaminated grains containing deoxynivalenol and
fusaric acid on growth and feed consumption of immature swine . The online version of this
article , along with updated information and services , is located , 2184–2191.
39.
Osselaere A. (2013). Influence of deoxynivalenol and T-2 toxin on the intestinal barrier and
liver function in broiler chickens. Doctoraatsthesis Faculteit Diergeneeskunde, Gent, p 7-179.
40.
Moran E.T., Hunter B., Ferket P., Young L.G., McGirr L.G. (1982). High tolerance of broilers to
vomitoxin from corn infected with Fusarium graminearum. Poult. Sci. 61, 1828–31.
41.
Awad W.A., Aschenbach J.R., Setyabudi F.M.C.S., Razzazi-Fazeli E., Böhm J., Zentek J.
(2007). In vitro effects of deoxynivalenol on small intestinal D-glucose uptake and absorption of
deoxynivalenol across the isolated jejunal epithelium of laying hens. Poult. Sci. 86, 15–20.
42.
Awad W.A., Böhm J., Razzazi-Fazeli E., Zentek J. (2005). In vitro effects of deoxynivalenol on
electrical properties of intestinal mucosa of laying hens. Poult. Sci. 84, 921–7.
43.
Bindslev N., Hirayama B. a, Wright E.M. (1997). Na/D-glucose cotransport and SGLT1
expression in hen colon correlates with dietary Na+. Comp. Biochem. Physiol. A. Physiol. 118,
219–27.
44.
He P., Young L.G., Forsberg C. (1992). Microbial transformation of deoxynivalenol (vomitoxin).
Appl. Environ. Microbiol. 58, 3857–63.
45.
Yunus A.W., Ghareeb K., Twaruzek M., Grajewski J., Böhm J. (2012). Deoxynivalenol as a
contaminant of broiler feed: effects on bird performance and response to common vaccines.
Poult. Sci. 91, 844–51.
46.
Awad W.A., Ghareeb K., Böhm J., Razzazi E., Hellweg P., Zentek J. (2008). The Impact of the
Fusarium Toxin Deoxynivalenol ( DON ) on Poultry 7, 827–842.
47.
Levkut M., Revajová V., Levkutova M., Sevcíková Z., Herich R., Borutová R., et al. (2009).
Leukocytic responses of broilers following dietary contamination with deoxynivalenol and/or
treatment by dietary selenium supplementation. Br. Poult. Sci. 50, 181–7.
48.
Dänicke S., Matthes S., Halle I., Ueberschär K.H., Döll S., Valenta H. (2003). Effects of graded
levels of Fusarium toxin-contaminated wheat and of a detoxifying agent in broiler diets on
performance, nutrient digestibility and blood chemical parameters. Br. Poult. Sci. 44, 113–26.
27
49.
Kubena L.F., Harvey R.B., Toxicology V. (1987). Research Note: Response of Growing
Leghorn Chicks to Deoxynivalenol-Contaminated Wheat, 1778–1780.
50.
Dänicke S., Matthes S., Halle I., Ueberschär K.H., Döll S., Valenta H. (2003). Effects of graded
levels of Fusarium toxin-contaminated wheat and of a detoxifying agent in broiler diets on
performance, nutrient digestibility and blood chemical parameters. Br. Poult. Sci. 44, 113–126.
51.
Huff W.E., Doerr J.A., Hamilton P.B., Vesonder R.F. (1980). Acute Toxicity of Vomitoxin
(Deoxynivalenol) in Broiler Chickens. Poult. Sci. 60, 1412–1414.
52.
Rothko H. (2005). On the Effects of a Chronic Deoxynivalenol Intoxication on Performance ,
Haematological and Serum Parameters of Pigs when Diets are Offered Either for Ad Libitum
Consumption or Fed Restrictively 314, 305–314.
53.
Dänicke S., Valenta H., Klobasa F., Döll S., Ganter M., Flachowsky G. (2004). Effects of
graded levels of Fusarium toxin contaminated wheat in diets for fattening pigs on growth
performance, nutrient digestibility, deoxynivalenol balance and clinical serum characteristics.
Arch. Anim. Nutr. 58, 1–17.
54.
Döll S., Dänicke S. (2011). The Fusarium toxins deoxynivalenol (DON) and zearalenone (ZON)
in animal feeding. Prev. Vet. Med. 102, 132–45.
55.
Johnson R.W. (1998). Immune and endocrine regulation of food intake in sick animals.
Domest. Anim. Endocrinol. 15, 309–19.
56.
Rotter B.A., Prelusky D.B., Pestka J.J. (1996). Toxicology of deoxynivalenol (vomitoxin). J.
Toxicol. Environ. Health 48, 1–34.
57.
Flannery B.M., Clark E.S., Pestka J.J. (2012). Anorexia induction by the trichothecene
deoxynivalenol (vomitoxin) is mediated by the release of the gut satiety hormone peptide YY.
Toxicol. Sci. 130, 289–97.
58.
Kolf-Clauw M., Castellote J., Joly B., Bourges-Abella N., Raymond-Letron I., Pinton P., et al.
(2009). Development of a pig jejunal explant culture for studying the gastrointestinal toxicity of
the mycotoxin deoxynivalenol: histopathological analysis. Toxicol. In Vitro 23, 1580–4.
59.
Cano P.M., Seeboth J., Meurens F., Cognie J., Abrami R., Oswald I.P., et al. (2013).
Deoxynivalenol as a new factor in the persistence of intestinal inflammatory diseases: an
emerging hypothesis through possible modulation of Th17-mediated response. PLoS One 8,
1–12.
60.
Young L., McGirr L., Valli V. (1983). Vomitoxin in corn fed to young pigs. J. Anim. Sci. 57, 655–
664.
61.
Sobrova P., Adam V., Vasatkova A., Beklova M., Zeman L., Kizek R. (2010). Deoxynivalenol
and its toxicity. Interdiscip. Toxicol. 3, 94–9.
62.
Prelusky D.B. (1994). The effect of deoxynivalenol on serotoninergic neurotransmitter levels in
pig blood. J. Environ. Sci. Heal. 29, 1203–1218.
63.
Prelusky D.B., Trenholm H.L. (1993). The efficacy of various classes of anti-emetics in
preventing deoxynivalenol-induced vomiting in swine. Nat toxins 1, 296–302.
64.
Wu W., Bates M., Bursian S.J., Flannery B., Zhou H.-R., Link J.E., et al. (2013). Peptide YY336 and 5-hydroxytryptamine mediate emesis induction by trichothecene deoxynivalenol
(vomitoxin). Toxicol. Sci. 133, 186–95.
28
65.
Pestka J.J., Zhou H.R. (2000). Interleukin-6-deficient mice refractory to IgA dysregulation but
not anorexia induction by vomitoxin (deoxynivalenol) ingestion. Food Chem. Toxicol. 38, 565–
75.
66.
Pinton P., Accensi F., Beauchamp E., Cossalter A.-M., Callu P., Grosjean F., et al. (2008).
Ingestion of deoxynivalenol (DON) contaminated feed alters the pig vaccinal immune
responses. Toxicol. Lett. 177, 215–222.
67.
Döll S., Göyarts T., Rothkötter H.-J., Dänicke S. (2006). Effects of DON on immunohistological
parameters in pigs. Mycotoxin Res. 22, 178–182.
68.
Overnes G., Matre T., Sivertsen T., Larsen H.J., Langseth W., Reitan L.J., et al. (1997). Effects
of diets with graded levels of naturally deoxynivalenol-contaminated oats on immune response
in growing pigs. Zentralbl. Veterinarmed. A 44, 539–50.
69.
Shehata S., Richter W., Schuster M., Lindermayer H. (2004). Effect of deoxynivalenol (DON)
on growing pigs and its modification by modified yeast cell wall or modified yeast cell wall and
bentonite. Mycotoxin Res. 20, 42–48.
70.
Accensi F., Pinton P., Callu P., Abella-Bourges N., Guelfi J.-F., Grosjean F., et al. (2006).
Ingestion of low doses of deoxynivalenol does not affect hematological, biochemical, or
immune responses of piglets. J. Anim. Sci. 84, 1935–42.
71.
Alm H., Brüssow K.-P., Torner H., Vanselow J., Tomek W., Dänicke S., et al. (2006). Influence
of Fusarium-toxin contaminated feed on initial quality and meiotic competence of gilt oocytes.
Reprod. Toxicol. 22, 44–50.
72.
Goyarts T., Brüssow K.-P., Valenta H., Tiemann U., Jäger K., Dänicke S. (2010). On the effects
of the Fusarium toxin deoxynivalenol (DON) administered per os or intraperitoneal infusion to
sows during days 63 to 70 of gestation. Mycotoxin Res. 26, 119–31.
29

Download Report