Naar een betere overleving van kanker door therapie op maat René Bernards Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Amsterdam Moleculaire diagnostiek vs klassieke diagnostiek Histologische analyse RNA: Genexpressie analyse DNA: Mutatie analyse Conventionele versus moleculaire diagnostiek van borstkanker Conventionele diagnostiek Laag risico Hoog risico 35% ! MammaPrint® Laag risico Hoog risico RASTER Studie Prospectief onderzoek onder 427 borstkankerpatiënten 2004-2007 Traditionele klinische risicofactoren* MammaPrint 219 (51%) Laag Risico Laag Risico waren 97% ziektevrij na 5 jaar 15% chemo Laag Risico 295 (69%) 208 (49%) Hoog Risico 132 (31%) Hoog Risico waren 91,7% ziektevrij na 5 jaar Hoog Risico 81% chemo * Adjuvant Online Laag Risico waren 96,7% ziektevrij na 5 jaar 30% chemo 20% extra laag risico waren 98.4% ziektevrij na 5 jaar 24% chemo Hoog Risico waren 93,4% ziektevrij na 5 jaar 75% chemo Colon cancer subtypen: Verschillen in prognose en therapie response Doelgerichte geneesmiddelen: kortdurende responses Lung cancer/Gefitinib Progression Free Survival Maemondo et al., N Engl J Med 2010 Melanoma /Vemurafenib Progression Free Survival Chapman et al., N Engl J Med 2011 Eindeloos veel combinaties van kankergeneesmiddelen mogelijk 1,000 x1,000 -1000 = 499,000 combinaties 2 Test elke combinatie in 1,000 patiënten: 499,000,000 patiënten nodig Waarom reageren patiënten met een BRAF mutatie in hun darmtumor niet op vemurafenib? Vemurafenib – Een krachtige BRAFV600E remmer Reactie op vemurafenib van BRAF mutant tumoren 90% 81% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 5,20% 10% 0% Melanoma Colon cancer N Engl J Med. 2010 363:809-19 Kopetz et al., ASCO 2010 Wordt er een tweede route geactiveerd als de BRAF route wordt afgesloten? De cel heeft 518 manieren om signalen te versturen we kunnen ze één voor één blokkeren BRAFV600E mutant darmkankercellen zijn ook ongevoelig voor BRAF remmers BRAF remmer darmkanker melanoom Zoeken naar de sluipweg in darmkankercellen waarin de BRAF route is afgesloten infect with shRNA kinome library culture to allow selection WiDr (BRAFV600E) control vemurafenib PCR amplify bar codes Deep sequence Quantify shRNAs Inhibition of EGFR makes BRAF mutant CRC cells vulnerable to BRAF inhibition Cetuximab EGFR Grb RAS BRAF MEK ERK Mutant Zoeken naar de sluipweg van BRAF darmtumoren BRAF remmer 0 0.13 0.25 0.5 1 BRAF mutant Darmkanker cellen +EGFR remmer 1 +EGFR remmer 2 Cetuximab 1.25 mg/ml Gefitinib 0.125 mM Groei van darmkankercellen in muizen wordt gestopt door de combinatie van BRAF+EGFR remmers Controle EGFR remmer BRAF remmer EGFR+BRAF remmer Prahallad et al, Nature 2012 Timeline BRAF colon cancer project Publication March 2012 2011 Start funding research project January 2011 16 First clinical responses March 2013 2012 First patient in trial at NKI November 2012 2013 BRAF mutant CRC: Design clinical study Courtesy: Jan Schellens, Robin van Geel Initial results from clinical studies in patients Courtesy: Jan Schellens, Robin van Geel Combinations yield durable responses Courtesy: Jan Schellens, Robin van Geel Actieve klinische studies in het Antoni van Leeuwenhoek op basis van onze studies • NCT 01719380: LGX818 and Cetuximab or LGX818, BYL719, and Cetuximab in BRAF mutant metastatic CRC • NCT 01750918: Dabrafenib plus Trametinib plus Panitumumab in BRAF mutant CRC • NCT 01791309: Vemurafenib and Panitumumab in BRAF mutant Metastatic CRC • NCT 02039336: Dacomitinib Plus PD-0325901 in advanced KRAS mutant cancers Hanahan and Weinberg, Cell (2011) 144:646 Mutaties in kanker waar we nu al een behandeling op maat voor hebben Ziekte CML GI Stromal Tumor Lung cancer Kidney cancer Resistant CML Breast cancer Lung cancer Myelofibrosis Melanoma AML Colon cancer Gen ABL KIT EGFR VEGFR mutant ABL HER2 ALK JAK2 BRAF FLT3 KRAS Geneesmiddel imatinib imatinib erlotonib sunitinib, sorafenib dasatinib lapatinib/trastuzumab crizotinib ruxolitinib vemurafenib quizartinib cetuximab (geen response) Courtesy: Charles Sawyers Snelle ontwikkelingen in DNA sequentie analyse 2000: Eerste humane genoom: Kosten € 2,000,000,000 2014: Duizenden genomen kosten: € 3.000 per stuk CPCT: DNA diagnostiek in de kliniek www.cpct.nl Detectie van kanker door “celvrij DNA” in het bloed gaat leiden tot veel betere vroegdiagnostiek Precision Medicine: Combinatie van DNA en RNA analyse Mutations in DNA: Selection for therapy Expression of RNA: Prognosis, treatment response Precision Medicine 26 Personalized Medicine: a Win-Win-Win Scenario • Win for patients o Most effective treatment given early o Reduced exposure to toxic drugs without benefit • Win for healthcare payers o No longer pay for expensive therapies that benefit few • Win for pharmaceutical companies o Less failures in clinical development o Smaller (cheaper) trials due to better patient selection o More benefit commands higher price Verwachting 5-jaarsoverleving kanker 100 ? 90 80 70 Reeks1 60 50 40 1 1979 2 1982 3 1985 4 1988 5 1991 6 1994 7 1997 8 2000 9 2003 10 2006 11 2009 12 2012 13 2015 14 2018 15 2021 16 2024 17 2027 18 2030 19 1976 2033 20 Bron: SEER Cancer Statistics Review 1975-2010 De Amerikaanse Johan Cruijff: Yogi Berra It’s tough to make predictions, especially about the future Acknowledgements The people involved: Diede Brunen Chong Sun Liqin Wang Sidong Huang Anirudh Prahallad Prashanth Kumar Wipawadee Grernrum Roderick Beijersbergen Collaborators: Jan Schellens (NKI) Robin van Geel (NKI) Caroline Robert (IGR) John Haanen (NKI) Jelle Wesseling (NKI) Federica Di Nicolantonio (IRCC) Alberto Bardelli (IRCC) Our funding sources:
© Copyright 2024 ExpyDoc
