Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Voorwoord
Dit is het overzicht van de hoorcollegestof Mechanisms of disease 2. De stof die tijdens
de hoorcolleges is behandeld, wordt samengevat in dit verslag. Ten tijde van het printen
van deze samenvatting zijn nog niet alle colleges geweest. De laatste colleges worden
daarom op www.slimstuderen.nl gepubliceerd.
Dit overzicht is geschreven naar eigen inzicht van de auteur. Bij het maken van deze
overzichten wordt geprobeerd de kwaliteit zo veel mogelijk te waarborgen.
SlimStuderen.nl kan echter geen verantwoordelijkheid aanvaarden voor het gebruik
ervan. Dit overzicht dient als aanvulling/hulpmiddel en niet ter vervanging van de
verplichte leerstof.
Uiteraard is nadruk verboden. Als je wilt dat wij in staat blijven de verslagen
aan jullie aan te bieden, geef dit verslag dan niet aan derden. Laat hen zelf een
exemplaar aanschaffen!
SlimMededelingen:
Kwaliteit
Om de kwaliteit van de verslagen op een hoog niveau te houden, zijn wij onder
andere afhankelijk van jullie feedback. Heb je opmerkingen, tips of verbeterpunten?
Mail ze dan naar [email protected], dan kunnen we met deze feedback onze
verslagen verder verbeteren.
Auteurs
SlimStuderen is altijd op zoek naar auteurs! Stuur je motivatie en cv naar
[email protected] als je interesse hebt!
Bestellen
Omdat er nog vaak vragen zijn over de levertijd en bestelprocedure, zullen we deze
hier uiteenzetten:
•
Bestel je middels een éénmalige machtiging, en doe je dit voor 15:00 uur,
dan worden de verslagen dezelfde dag verzonden. In principe ontvang je de
verslagen dan de volgende dag, afhankelijk van de bezorging via PostNL. Het
bedrag wordt achteraf éénmalig van je rekening afgeschreven.
•
Bestel je middels een overschrijving, dan worden de verslagen eenmaal per
week verzonden. Je dient dus zelf het geld over te maken op ons IBAN
(NL81 ABNA 0590 3250 00). Wanneer je gebruik maakt van deze methode,
heb je de verslagen binnen 6 tot 8 werkdagen in huis nadat het geld op
onze rekening staat.
Social media
Bezoek ook eens Facebook.com/SlimStuderen om op de hoogte te blijven van het
verschijnen van nieuwe verslagen en/of supplementen!
Succes met de tentamens!
SlimStuderen.nl
Facebook.com/SlimStuderen
1
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Inhoudsopgave
VOORWOORD .......................................................................................... 1
INHOUDSOPGAVE ................................................................................... 2
A. WEEK 1 – HC CANCER BIOLOGY ........................................................ 5
B.
WEEK 1 – HC GENOME INTEGRITY (GENOME STABILITY AND
HUMAN DISEASE) ................................................................................... 8
C.
WEEK 1 – HC CANCER GENOMICS .................................................... 10
D. WEEK 1 – HC NORMAL BLOOD AND HEMATOPOIESIS ...................... 11
E.
WEEK 1 – HC GENERAL PRINCIPLES OF CANCER DEVELOPMENT
AND PROGRESSION PART I ................................................................... 14
F.
WEEK 1 – HC GENERAL PRINCIPLES: CANCER DEVELOPMENT AND
PROGRESSION PART II ......................................................................... 16
G. WEEK 1 – HC GENERAL PRINCIPLES: CANCER DEVELOPMENT PART
III 17
H. WEEK 1 – HC CLINICAL RELEVANCE OF DNA REPAIR MECHANISMS
IN ENDOMETRIAL CANCER .................................................................... 18
I.
WEEK 1 – STA 1: CANCER AND THE GENOME ................................... 20
J.
WEEK 1 – RC REVIEW CANCER AND THE GENOME ........................... 22
K. WEEK 1 – HC FRAMEWORK ONCOLOGY ........................................... 23
L.
WEEK 1 – HC SURGICAL ONCOLOGY ................................................ 25
M. WEEK 1 – HC PRINCIPLES IN RADIATION ONCOLOGY .................... 27
N. WEEK 1 – HC MEDICAL ONCOLOGY.................................................. 29
O. WEEK 1 – HC RADIATION ONCOLOGY ............................................. 31
P.
WEEK 2 – HC PRIMARY HEMOSTASIS .............................................. 32
Q. WEEK 2 – HC SECONDARY HEMOSTASIS ......................................... 35
R. WEEK 2 – HC FIBRINOLYSIS AND ATHEROSCLEROSIS .................... 39
S.
WEEK 2 – WC THROMBOSIS ............................................................ 42
Facebook.com/SlimStuderen
2
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
T.
WEEK 2 – WC BLEEDING DISORDERS .............................................. 43
U. WEEK 2 – HC LYMPHOMA ................................................................ 45
V.
WEEK 2 – HC ANAEMIA, LEUKAEMIA ............................................... 47
W. WEEK 2 – HC CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML), GENETIC
BACKGROUND ....................................................................................... 49
X.
WEEK 3 – HC BREAST CANCER, BASICS ........................................... 51
Y.
WEEK 3 – HC BREAST CANCER, SURGERY AND RADIOTHERAPY ...... 53
Z.
WEEK 3 – HC BREASTCANCER: ADJUVANT TREATMENT ................... 55
AA. WEEK 3 – HC CLINICAL GENETICS .................................................. 56
BB. WEEK 3 – HC COLORECTAL CANCER, ETIOLOGY AND PATHOLOGY... 58
CC. WEEK 3 – HC COLORECTALE TUMOREN............................................ 60
DD. WEEK 3 – HC RECTAL CANCER ......................................................... 61
EE. WEEK 3 – STA 3: COLORECTAL CANCER........................................... 62
FF. WEEK 4 – STA 4: DIFFERENCES BETWEEN CANCERS ....................... 63
GG. WEEK 4 – HC FOLLOW-UP ............................................................... 64
HH. WEEK 4 – HC TUMOR MARKERS ....................................................... 65
II. WEEK 4 – HC POPULATION SCREENING PROGRAMMES FOR
CANCER................................................................................................. 66
JJ. WEEK 4 – HC TUMOR HETEROGENEITY AND CLINICAL
IMPLICATIONS ..................................................................................... 68
KK. WEEK 4 – HC LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER........................ 70
LL. WEEK 4 – HC STAGE IV (METASTATIC) BREAST CANCER ................. 71
MM.
WEEK 4 – HC TREATMENT OF COLORECTAL HEPATIC
METASTASES......................................................................................... 73
NN. WEEK 4 – HC ALTERNATIEVE GENEESWIJZEN BIJ KANKER ............. 75
OO. WEEK 4 – HC LUNGCANCER ............................................................. 76
PP. WEEK 5 – HC STEM CELL TRANSPLANTATION.................................. 78
Facebook.com/SlimStuderen
3
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
QQ. WEEK 5 – HC CANCER AND IMMUNITY, VACCINATIONS .................. 80
RR. WEEK 5 – HC PRINCIPLES OF PALLIATIVE CARE ............................. 82
SS. WEEK 5 – HC CORE MEDICATION LIST ............................................ 85
TT. WEEK 5 – STA 5: GYNAECOLOGICAL TUMORS.................................. 86
UU. WEEK 6 – HC MELANOMA ................................................................ 88
Facebook.com/SlimStuderen
4
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
A. Week 1 – HC Cancer biology
Kanker ontstaat doordat in weefsel een cel muteert. Dit heeft tot gevolg dat de cel zich
(ongeremd) zal gaan delen. Er zijn over het algemeen 6-7 mutaties nodig om een
normale epitheelcel te veranderen in een invasief carcinoom. Men heeft ongeveer 1013
cellen in het lichaam, met een mutatiekans van 10-7. De kans op een normale tumor is
dus 10-42 . Toch hebben veel mensen kanker, dit heeft een aantal redenen:
• Mutaties die celdeling bevorderen vergroten die kans op nog een mutatie in de
nieuwe celpopulatie;
• Sommige mutaties veroorzaken instabiliteit van het genoom en daarmee de kans
op mutaties;
• De kans op bepaalde mutaties is hoger dan de bovengenoemde 10-7;
• Er zijn ook andere oorzaken, naast mutaties, die de functie van genen kunnen
beschadigen;
• Sommige mensen zijn gevoeliger voor mutaties dan anderen.
Mutaties kunnen geclassificeerd worden:
• Chromosoom mutaties:
- Chromosoomverlies of –vergroting;
- Translocaties;
- Multi-locus deleties (meerdere genen gaan verloren). Dit kan leiden tot
hemizygositeit van meerdere genen, waardoor maar 1 allel behouden blijft.
Een deletie van het X- of Y-chromosoom leidt tot groot functioneel verlies
van veel genen.
• Genmutaties:
- Deleties/inserties;
- Basenpaar substituties;
! Nonsense mutatie: een verkeerd aantal aminozuren in een eiwit
doordat een aminozuur wordt veranderd in een stopcodon;
! Missense mutatie: een verandering van het ene aminozuur in het
andere;
- Frameshifts.
Belangrijk in intragenetische deleties is of er een frameshift mutatie optreedt of niet.
Zonder frameshift mutatie is het eiwit alleen korter (en soms daarom niet functioneel).
Bij een frameshift mutatie is de deletie middenin een exon, waardoor het gehele reading
frame verandert (aantal nucleotiden dat verdwijnt is niet deelbaar door 3). Dit leidt tot
een andere aminozuursequentie en daarmee tot een totaal ander eiwit.
Behalve een exonmutaties zijn er ook:
• Intronmutaties, hebben vaak geen effect;
• Promoter mutaties, kunnen de transcriptie-efficiëntie beïnvloeden;
• Plaats van splicing, een mutatie zou kunnen leiden tot exon skipping.
Oncogenen zijn genen die dusdanig gemuteerd zijn dat ze kanker zouden kunnen
veroorzaken. Ze bevatten kopieën van normale cellulaire genen (proto-oncogenen), maar
in een geactiveerde vorm (oncogenen). Deze mutatie is erg specifiek (1 allel) en is van
dominant fenotype. Dergelijke mutaties zorgen ervoor dat een van de groeifuncties
gedereguleerd raakt (secretoire groeifactoren, receptoren, signaalmoleculen,
transcriptiefactoren of componenten van de celcyclus).
Facebook.com/SlimStuderen
5
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Dit kan ontstaan door:
• Deletie of puntmutatie van de coderende sequence: een bekend voorbeeld is RAS
activatie. Bij kankercellen kan door een puntmutatie het GAP niet meer hieraan
binden, waardoor gebonden GTP niet meer om kan worden gezet in GDP, met als
gevolg dat de cel blijft delen (zie figuur 1). Het leidt dus tot een normale
hoeveelheid van een hyperactief eiwit;
Figuur 1: oncogenetische RAS activatie
•
•
•
Regulatoire mutatie: leidt tot abnormale productie van een normaal eiwit;
Genamplificatie: leidt tot abnormale productie van een normaal eiwit;
Chromosoom herschikking;
- Een nieuwe dichtbijzijnde regulatoire DNA sequentie zorgt voor een
overproductie van een normaal eiwit;
- Fusie van een stuk DNA aan een deel dat actief getranscribeerd wordt,
zorgt voor een hogere productie van het nieuwe gefuseerde eiwit.
Tumorcellen werken ook als ze worden getransplanteerd in een andere soort zonder
immuunsysteem. Bij celfusie van een normale cel en een tumorcel, waarbij een
tetraploïde hybride cel ontstaat, groeit dit niet ongeremd door in die andere soort. Dit
komt door de tumorsuppressie genen (TSG) in de normale cel. Ze hebben 2 functies:
• Gatekeeper (celcyclus controle);
• Caretaker (DNA reparatie genen).
Retinoblastoma (RB) disfunctie uit zich vaak als een vorm van kanker in het oog dat met
name bij kinderen voorkomt. Bilateraal komt dit vaker voor dan unilateraal, omdat de
bilaterale vorm overerfelijk is (de unilaterale vorm wordt sporadisch genoemd). Om tot
uiting te komen moet het gemuteerde gen tweemaal in de nieuwe cel zitten. Er mag dus
geen allel meer zijn met een functionerend TSG; het is daarom recessief.
De functie van RB is controle in de celcyclus: het zorgt ervoor dat de cel pas deelt als het
daar klaar voor is. Hiertoe moet het RB gen worden gefosforyleerd. Bij >95% van de
tumoren is dit mechanisme verstoord.
Buiten RB zijn er een aantal checkpoints in de celcyclus: tussen G1 en S, midden in S (is
al het DNA correct gerepliceerd?), tussen G2 en M en midden in M (heeft elk
chromosoom een microtubule gehecht?).
Facebook.com/SlimStuderen
6
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Normaal gesproken is er bij DNA-schade een celrespons. Dit gaat via signaling pathways
(ATM en ATR), wat leidt tot meer uiting van het P53 eiwit. Als gevolg worden meer dan
100 genen gestimuleerd tot transcriptie. Dit zou moeten leiden tot DNA-reparatie. Lukt
dit niet, zet de cel apoptose (zelfmoord) in.
Het P53 gen is bij kanker vaak gemuteerd (in >50% van de gevallen). Dit heeft verlies
van het G1-S checkpoint tot gevolg, waardoor er minder apoptose is. Hierdoor zullen
cellen met DNA schade zich meer gaan delen, met als gevolg instabiliteit van het
genoom. Dit wordt vaak veroorzaakt door een puntmutatie (wat vooral de functie
verstoort, het laat het gen niet echt verdwijnen), deleties, chromosomale herschikking,
promotor hypermethylisering (verlies van transcriptie) of verlies van heterozygositeit
(LOH). Mutaties van het P53 gen zijn bovendien dominant overerfelijk, zoals het Li
fraumeni syndroom, wat leidt tot verschillende soorten tumoren op jonge leeftijd.
Open promoter chromatin wil zeggen dat er van alles aan het DNA kan binden,
waardoor genexpressie gereguleerd kan worden. Dit kan niet bij een gesloten
chromatine. Een regulatievorm is het binden van methylgroepen. Door de binding van
methylgroepen wordt de transcriptie geremd. Een disfunctie hiervan kan ook leiden tot
kanker:
• Hypomethylering, met als gevolg mitotische recombinatie, instabiliteit van het
genoom en oncogen activatie;
• Hypermethylering: transcriptionele repressie en verlies van TSG activiteit.
Concluderend: proto-oncogenen zijn dominant, specifiek, direct actief en zorgen voor een
toename in functie (gain-of-function). Mutaties in tumorsuppressie genen zijn recessief,
hebben een ‘second hit’ nodig voor activatie, breder georiënteerd en zorgen voor een
verlies in functie (loss-of-function).
Facebook.com/SlimStuderen
7
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
B. Week 1 – HC Genome integrity (genome stability and human
disease)
Het menselijk lichaam bevat 1014 cellen, die in totaal 1016 keer delen. In elke cel zitten
6x109 basenparen. Dit wordt in ongeveer 5 uur gekopieerd, met minder dan 1 fout.
Die ene fout, een mutatie, ontstaat via een aantal mechanismen:
• DNA replicatie errors;
DNA polymerase maakt fouten tijdens de DNA-synthese: dit enzym zet soms wel
eens een verkeerde base tegenover de bestaande base (bijvoorbeeld G tegenover
T). De kans hierop is 10-5. Dit wordt door proofreading voorkomen. Proofreading
wordt door exonuclease gedaan. Dit brengt de kans op een mutatie terug naar
10-7. Hierna is er ook nog controle door mismatch repair, waardoor de kans op
mutaties wordt teruggebracht naar 10-9 – 10-10. Als een mismatch door beide
voorgaande mechanismen wordt gemist, ontstaat er na de volgende celreplicatie
een ‘base pair substitution’. Een voorbeeld van een mutatie in mismatch repair is
Lynch syndroom. Dit is een familiaire ziekte wat leidt tot een toegenomen kans op
tumoren in het colon.
• Replicatie van beschadigd DNA (door TSP);
DNA schade kan worden veroorzaakt door leefstijl (roken [10x zo veel
puntmutaties], drinken, zonnen etc.), industriële invloed, medische screening (CTscan, röntgen straling) en voedselbronnen. Een vorm van deze schade is dat er 2
basen aan elkaar gaan zitten (crosslink), waardoor deze niet meer kunnen worden
afgelezen. Hierdoor zou de DNA replicatie worden afgebroken. Om dit te
voorkomen, zet translesion synthesis polymerase (TSP) een random base
tegenover deze beschadigde base.
• Spontane mutaties;
- Depurinatie: het verdwijnen van een G- of A-base, ongeveer 20.000 per dag;
- Deanimatie: een amino-groep wordt onder invloed van water vervangen door
een zuurstofatoom. Dit is de verandering van een C- in een U-base. De G
ertegenover wordt dan vervangen door een A. Een gemethyliseerde C-
nucleotide wordt een T bij deanimatie.
Facebook.com/SlimStuderen
8
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Om problemen te voorkomen moet DNA daarom worden gerepareerd voordat DNA wordt
gerepliceerd. Veel mutaties komen door invloeden van buitenaf, hierdoor beschadigd het
DNA. Dit zijn exogene mutaties. Hieronder vallen:
• Base modificaties (door bijvoorbeeld het roken van sigaretten). Deze worden
opgelost door base excision repair (BER). Hierbij wordt de beschadigde base
verwijderd door DNA glycosylase, knipt AP endonuclease aan de 5’ kant het DNA
in, waarna DNA polymerase β een nieuw nucleotide toevoegt (5’ " 3’). DNA ligase
plakt de strengen vervolgens weer aan elkaar;
• Omvangrijke DNA schade (door UV licht), wat wordt opgelost door nucleotide
excision repair (NER). Hierbij wordt een groot deel van de DNA streng er in een
keer uit gehaald, waarna DNA polymerase met behulp van de template streng de
streng weer repareert. Ook hier plakt DNA ligase de strengen weer vast. Een
aandoening waarin dit verstoord is, is Xeroderma Pigmentosum;
• Dubbelstrengse breuken (door straling). De oplossing hiervoor wordt geboden
door Double strand break repair (NHEJ/HR). In beide strengen treedt er verlies op
van informatie, waardoor dit eigenlijk niet te vervangen is door nieuwe informatie.
Dit kan door 2 verschillende mechanismen worden opgelost:
- De losse einden worden door ligase simpelweg aan elkaar geplakt bij nonhomologous end joining (NHEJ). Klinisch ben je dus vatbaarder voor
stralingschade bij het missen van dit mechanisme;
- Bij homologous recombination (HR) wordt het homologe chromosoom of
tijdens de mitose de zusterchromatide gebruikt om toch aan de nodige
informatie te komen; dit is een error-free pathway;
•
Interstrand crosslinks: tussen de strengen worden bindingen gevormd. ICL Repair
lost dit vaak op. Cisplatin werkt met dit mechanisme.
Facebook.com/SlimStuderen
9
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
C. Week 1 – HC Cancer genomics
Gen mutaties en epigenetische veranderingen die door kankerontwikkeling zijn opgedaan
hebben een tumor type specificiteit en leiden daarom tot genexpressie veranderingen
van veel andere genen. Genexpressie wordt daarom gebruikt voor identificatie van
weefsel, onderscheiding van types van tumoren, sensitiviteit voor medicijnen en
voorspellingen van klinische uitkomst. Dit wordt gedaan met microarrays.
De sequencing (lezen van de nucleotiden volgorde) van DNA kost steeds minder geld. Bij
hoge resolutie analyse van somatische kopie-nummer veranderingen (SCNA) wordt het
aantal kopieën van een gen van een gezond individu met dat van een ziek individu
vergeleken. In het stereotype kanker is gemiddeld 17% van het genoom vermeerderd en
16% van het genoom verwijderd.
Het kankergenoom kan ook worden gesequenced. Dit gaat door middel van Next
generation sequencing. Dit leest 50-150 nucleotiden per sequence en doet dat voor
600x109 nucleotiden per keer. Er zijn inmiddels al meer dan 25.000 kanker genomen
gesequenced. Dit wordt gebruikt voor diagnostiek, om veranderingen in de gaten te
houden, meer inzicht in beïnvloedende factoren te krijgen, om epigenetische
veranderingen in de gaten te houden en om behandelingen te testen.
In cancer genome sequencing wordt het hele genoom of alleen exonen (exoom) gebruikt.
Bij het hele genoom worden structurele variaties, puntmutaties en kopienummer
variaties gevonden, bij exonsequencing worden geen structurele variaties maar alleen
puntmutaties en kopienummer variaties gevonden.
Er zijn 2 verschillende soorten mutaties van belang bij kanker:
• Passenger mutations: random, hebben geen voordelig of nadelig effect.
Ontwikkelen geen kanker.
• Driver mutations: vergroten celdeling. Deze hebben een groei/overlevingsvoordeel. Ze zijn non-silent, zitten in functionele regio’s en zijn over
het algemeen de kankergenen.
Drivers zijn 430 genen met oorzakelijke mutaties. 90% van de driver mutations zijn
oncogenen (dominant), 10% zijn tumor suppressie genen (recessief). Mutational
showers: op bepaalde plekken zijn bepaalde mutaties bij kanker veel meer aanwezig dan
op andere plaatsen. Bij chromothripsis is de schade beperkt tot 1 chromosoom. 2-3%
van de kankers zijn van dit type. 25% hiervan is een osteosacroom. Hierbij zijn
verschillende TSG beschadigd doordat het chromosoom in meerdere stukken wordt
gebroken, vervolgens een poging doet tot reparatie. Echter, hierbij gaan stukken
verloren.
Vaak wordt er van een tumor een biopt genomen. Dit wordt gedaan voor één individu om
te bepalen welk medicijn nodig is, welke dosis nodig is en wat de prognose is. Dit wordt
bij verschillende mensen gedaan, omdat niet alle tumoren hetzelfde zijn; er bestaat
heterogeniteit. Deze heterogeniteit kent een aantal vormen:
• Intratumorale heterogeniteit: in een primaire tumor;
• Intermetastatische heterogeniteit: tussen 2 metastasen;
• Intrametastatische heterogeniteit: in de metastasen zelf;
• Interpatiënt heterogeniteit: tussen verschillende patiënten.
Facebook.com/SlimStuderen
10
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
D. Week 1 – HC Normal blood and hematopoiesis
De hoofdfuncties van bloed zijn:
• Lichaam voorzien van zuurstof en voedingsstoffen;
• Verzameling van afvalstoffen;
- Koolstofmonooxide;
- Zuur;
- Metabolieten;
• Homeostase van temperatuur en PH;
• Verdediging, adaptief en aangeboren.
Een normaal persoon heeft 65-76 ml/kg bloed (totaal dus +/- 5L). Het bestaat uit:
• Cellen;
- Erythrocyten – zuurstoftransport;
- Leukocyten – immuunsysteem;
- Trombocyten – Primaire homeostase;
• Plasma;
- Water;
- Elektrolyten;
- Glucose;
- Aminozuren;
- Eiwitten;
! Albumine – druk, drager molecuul;
! Immuunglobulinen – verdediging;
! Coagulatie cascade – secundaire homeostase;
! Gespecialiseerde eiwitten – transport, signaal etc.;
- Vetten;
- Organische moleculen;
- Gassen.
Hemoglobine bestaat uit een eiwit (4 globine ketens, waarvan 2 α en 2 β [bij foetussen
geen β maar γ]), een chelator (4 heem moleculen) en een zuurstofbinder (4 Fe2+).
Mannen bevatten normaal 8,5 – 11,0 mmol/L en vrouwen 7,5 – 10.0 mmol/L
hemoglobine. Erythrocyten leven ongeveer 120 dagen en er worden 2,4x106 per seconde
gemaakt.
Ieder mens heeft zijn eigen bloedgroep volgens het AB0-systeem. Dit zijn polymorfe
enzymen. Bij A heb je een N-acetylgalactosamine-groep aan het H atoom zitten, en bij B
een galactosegroep aan het H atoom. Hierdoor zijn er van nature ook IgM antilichamen
tegen A en B bloedgroepen.
Hiernaast is er ook nog het Rhesus systeem waarbij alleen het D allel immunogenisch is.
Er zijn daarom alleen anti-D antilichamen bij blootstelling aan vreemd rhesusbloed.
Witte bloedcellen zijn vooral betrokken bij de verdediging tegen bacteriën en worden
opgedeeld in:
• Neutrofielen – fagocyteren. Ze kunnen daarbij schade berokkenen aan omringend
weefsel. Kunnen geen gekapselde bacteriën fagocyteren;
• Eosinofielen – in mindere mate aanwezig dan de neutrofielen. Via eiwitten vallen
ze de bacteriën en parasieten aan. Geven ook eicosanoïden af (prostaglandine,
leuktrienen) en zijn belangrijk bij allergieën;
• Basofielen – nog minder aanwezig, produceren vooral histamine. Binden aan de Fc
receptor van IgE;
• Monocyten – fagocyteren ook en produceren daarbij cytokinen. Presenteren
bovendien antigenen aan B- en T-cellen;
• Lymphocyten: B-, T-, en NK-cellen. Produceren antilichamen (plasmacellen uit Bcellen) cytokinen en zijn voor de antigen-specifieke afweer;
• Trombocyten – erg veel aanwezig maar zijn erg klein. Ze kunnen binden aan von
Willebrand Factor, spelen een rol in de activatie van coagulation cascade.
Facebook.com/SlimStuderen
11
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Levensduur
Productiesnelh
Grootte
Hoeveelheid / L
eid/sec
Neutrofielen
5,4 dagen
3 – 150x106
12 – 15 µm
1,5 – 7.5x109
Eosinofielen
8 – 12 uur
3 – 150x106
12 – 17 µm
<0,5x109
Basofielen
?
?
12 – 15 µm
<0,2x109
Monocyten
1 dag
?
10 – 30 µm
0,1 – 1,0x109
Lymfocyten
1 – 10 dagen
?
8 – 10/14 – 20 µm
1,0 – 3,5x109
Trombocyten
10 – 11 dagen
1x106
2 – 3 µm
150 – 400x109
Ezelsbruggetje van meest naar minst voorkomend: Never Let Monkeys Eat Bananas "
Neutrofielen Lymfocyten Monocyten Eosinofielen Basofielen.
Stamcellen zijn de voorlopers van alle bloedcellen. Ze moeten in staat zijn tot
vernieuwing en mogen daarom niet op kunnen raken. Daarnaast moeten ze in staat zijn
om te differentiëren tot een volwassen, functionerende cel. Eenmaal ingezet differentieert
de stamcel maar tot 1 type. Een pluripotente stamcel kan in meerdere cellen
differentiëren en een totipotente stamcel zoals in embryo’s kan in elk type cel
differentiëren.
Hematopoïetische stamcellen (HSC) zijn in staat om na verwijdering uit het ruggenmerg
zich daar wederom te vestigen nadat ze daar opnieuw geïnjecteerd zijn. Ze hebben de
mogelijkheid om te vernieuwen, vermeerderen (stemness) en te differentiëren in elk type
lympho–myeloïde cel. Stemness wordt behouden doordat stamcellen een enzym hebben
dat reverse transcriptase telomerase heet, wat de verkorting van chromosomen door
telomerase tegengaat. Hierdoor worden stamcellen niet ouder. De mens heeft ongeveer
10.000 stamcellen die moeilijk zijn te identificeren onder de microscoop. Ze uiten
allemaal CD34 en zijn alleen in diermodellen functioneel definieerbaar.
HSC’s worden buiten het lichaam gebruikt als LTC-IC (Long-Term Culture Initiating
Cells), CAFC (Cobblestone Area Forming Cells) en CFU (Colony Forming Units). In
transplantatie worden ze gebruikt om SCID te genezen, anemische patiënten te helpen
en bij hematologische maligniteiten. Kolonies van stamcellen zijn in vitro te tellen in op
een medium met voedsel en cytokinen (Kolonie stimulerende factoren [CFU] en
interleukinen). Hoe meer kolonies, hoe meer stamcellen.
De stamcellen zitten in het beenmerg, met daarin een hematopoïetische niche
(verblijfplaats):
• Bone niche: het behouden van lang rustende HSC’s in grote hoeveelheid voor
bloedcel homeostase;
• Vascular niche: de proliferatie van hematopoïetische stamcellen, hun differentiatie
in volwassen bloedcellen en het afleveren aan de circulatie. Dit wordt ondersteund
door de sinusoïdale endotheelcellen. Als het beenmerg niet werkt, helpt de milt.
Onder invloed van G-CSF groeit de granulocyt: migratie van bone niche naar
vascular niche. SDF-1, een cytokine, migreert de HSC door het endotheel naar de
bone niche, door E- en P-selectinen op de vaatwand. De receptor voor SDF-1 op
de HSC is CXCR4 (Rac familie). G-CSF elastase vergemakkelijkt migratie.
De HSC’s zitten in foetussen in het begin in de dooierzak, daarna in de lever en
uiteindelijk komt het in het beenmerg terecht voor de rest van het leven. In baby’s zitten
ze vooral in de lange pijpbeenderen, in volwassenen in de grote beenderen zoals heup,
sternum en ribben.
Granulopoïese is de maturatie van een stamcel tot leukocyten. Hoe dat gaat en met
welke groeifactoren, is weergeven in figuur 2. Het duurt ongeveer 8 – 12 uur per cyclus.
G-CSF is een groeifactor en kan leiden tot functionele stimulatie, maturatie inductie,
differentiatie, proliferatie en overleving.
Facebook.com/SlimStuderen
12
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Een specifiekere vorm van maturatie is die van een stamcel naar een erythrocyt. Dit gaat
onder invloed van EPO. In het begin heeft de cel nog een nucleus, echter zodra het de
bloedstroom in gaat, verdwijnt deze. (zie figuur 3).
Trombopoïese is de vorming van bloedplaatjes. Dit gaat via megakaryoblasten,
waarbinnen de cellen zich vermenigvuldigen en uiteindelijk alles tegelijk aan de
bloedstroom wordt afgegeven als bloedplaatjes door fragmentatie van de megakaryocyt.
Ze voorkomen bloedverlies door stolling.
Het beenmerg wordt gebruikt voor de diagnostiek van bepaalde anemie, neutropenie,
leukemie, mogelijke megakarypocyt abnormaliteiten, tumoren, opslagziekten en
bepaalde infecties.
Figuur 2: de ontwikkeling van een HSC met groeifactoren.
Figuur 3: de ontwikkeling van een stamcel tot een rode bloedcel.
Facebook.com/SlimStuderen
13
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
E. Week 1 – HC General principles of cancer development and
progression part I
Neoplasma betekent letterlijk ‘nieuwe groei’. Normaal gesproken wordt er een tumor mee
bedoeld. Tumor betekent eigenlijk zwelling in ontsteking, maar het woord wordt nooit
daarvoor gebruikt. Tegenwoordig wordt met tumor bedoeld: een autonome groei door
een irreversibele genetische verandering in cellen. Bij normale celgroei leidt celschade tot
apoptose. Kankercellen doen mutaties op waardoor de groei en de genetische instabiliteit
worden vergroot. Hierdoor is het bovendien makkelijker om nieuwe mutaties op te doen.
Tumoren zijn op te delen in een proliferatieve en non-proliferatieve (slapende) pool. De
slapende cellen kunnen na jaren toch weer in hun proliferatieve vorm terecht komen. Bij
een chemokuur worden alleen de proliferatieve cellen aangepakt. Als er zich tijdens de
kuur een aantal cellen in de non-proliferatieve vorm verkeren, zou dit na de genezing tot
een terugval kunnen leiden. Tumoren zijn vanaf 1 gram detecteerbaar; dan bevatten ze
al 10.000.000.000 cellen.
Branching evolution: een tumor begint met 1 cel, die vertakt, dat vertakt zich dan
weer, waardoor er verschillende ‘celtakken’ ontstaan met een verschillende genetische
inhoud. Dit laatste heet genetische heterogeniteit. Deze heterogeniteit is besproken in
HC Cancer Genomics. De heterogeniteit heeft tot gevolg dat er een lang interval is tussen
een primaire tumor en metastasen, er verschillen zijn in behandeling en medicatie, er
resistente kolonies blijken tijdens de behandeling en de groei sneller gaat tijdens de
behandeling na een eerste goede respons.
Kanker is geen ziekte! Kanker kan in verschillende organen voorkomen en uit
verschillende cellen ontstaan. De incidentie van verschillende vormen verschilt ook
tussen geslachten. Voor de naamgeving worden de soort cel en het orgaan gebruikt.
Tumoren die ontstaan uit epitheelcellen heten bijvoorbeeld carcinomen. Per orgaan wordt
er dan een voorvoegsel gebruikt: lever – hepato, kraakbeen – chondro etc. (zie
onderstaande tabellen).
Voorvoegsel
AdenoChondroErythroHemangioHepatoLipoLeioLymphoMelanoMyeloMyoOsteoRapdo-
Betekenis
Klier
Kraakbeen
Rode bloedcel
Bloedvaten
Lever
Vet
Glad spierweefsel
Lymfocyt
Pigmentcel
Beenmerg
Spier
Bot
Dwarsgestreept spierweefsel
Achtervoegsel bij epitheelcellen
-oma (-oom)
-carcinoma (-carcinoom)
Betekenis
Goedaardig
Kwaadaardig (maligne)
Achtervoegsel bij mesenchymale cellen
-oma (-oom)
-sarcoma (-sarcoom)
Betekenis
Goedaardig
Kwaadaardig (maligne)
Facebook.com/SlimStuderen
14
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Zo is een liposarcoom gevaarlijker dan een lipoom, en een osteosarcoom gevaarlijker dan
een osteoom.
Tumoren zijn, zoals in de bovenstaande tabel al weergeven is, ook in te delen op
goedaardig (benign) of kwaadaardig (malignant). De verschillen hiertussen zijn in de
onderstaande tabel weergeven.
Grootte
Begrenzing
Groeisnelheid
Invasief?
Necrose
Verspreidend
Benigne
Klein
Scherp (dringt niet in weefsel)
Langzaam
Nee
Nee
Nee
Maligne
Groot
Lastig zichtbaar
Snel
Lokaal
Vaak wel
Ja
Onder de microscoop zijn kankercellen ook van normale cellen te onderscheiden:
• Kankercellen zijn veel, ongelijk gevormde, delende cellen;
• Kankercellen hebben vaak grotere nuclei dan normale cellen, terwijl het
cytoplasma normaal blijft: groter N(ucleus):C(ytoplasma) ratio;
• Kankercellen hebben onderling variatie in grootte en vorm, normale cellen niet;
• Kankercellen verliezen vaak kenmerkende eigenschappen van die cel;
• De ordening van kankercellen is afwezig, normale cellen liggen netjes geordend;
• De grens van kankercellen is lastig te zien terwijl dit bij normale cellen duidelijk
is.
Er zijn
•
•
•
3 vormen van cervicale intra-epitheliale neoplasia (carcinomen):
CIN 1: mitose in de onderste 1/3 van het epitheel met een normale maturatie;
CIN 2: mitose in de 2e 1/3 van het epitheel, met enige maturatie;
CIN 3: mitose in de bovenste 1/3 van het epitheel, geen maturatie.
Screening programma’s zoeken naar tumoren in een vroeg stadium zodat ze zich niet
goed kunnen ontwikkelen. In Nederland bestaan er 3:
• Cervicale kanker: 30-60 jaar met 5 jaar interval. Wordt door cytologie en HPV
testen gedaan;
• Borstkanker: 50-75 jaar met 2 jaar interval. Wordt met een mammogram gedaan
(calcificaties);
• Colorectale kanker: 55-75 jaar met 2 jaar interval. Wordt met een bloedtest in de
ontlasting gedaan.
Facebook.com/SlimStuderen
15
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
F. Week 1 – HC General principles: cancer development and
progression part II
Als metastasen de circulatie binnenkomen, kunnen ze zich verspreiden naar de rest van
het lichaam. Dit noemt met infiltratie. De nieuwe, verspreide gezwellen heten
metastasen. De infiltratie begint met hechting aan de matrix, dan degradatie en
vervolgens de invasie (locomotion). De degradatie gaat met behulp van proteïnases:
• Metalloproteïnases: MMP’s
• Serine proteïnases: plasmine, uPA
• Cysteine proteïnases: Cathepsin-B
• Aspartyl proteïnases: Cathepsin-D
Het binnendringen gaat vaak in de dunne vaten, daarom zijn het vaak lymfeklieren en
venen. De verspreidingen geven een hogere kans op mortaliteit. Patronen van
metastatische verspreiding verschillen per tumortype. Een carcinoom start met een
lokale invasie met verspreiding in regionale of supraregionale lymfeklieren, en later een
hematogene verspreiding (via bloed naar long, lever, bot, hersenen). Sarcomen geven
een lokale invasie met een destructieve groei, die vaak hematogeen (long, lever) is en
niet lymfatisch. Lymfomen verspreiden via de lymfeklieren en later ook hematogeen
(lever, beenmerg, milt).
Facebook.com/SlimStuderen
16
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
G. Week 1 – HC General principles: cancer development part III
Een graad is de typering van een tumor voor bepaling van de behandeling en prognose.
Hoe lager de graad, hoe beter de prognose. Dit is belangrijk in de behandeling van
borstkanker, prostaatkanker, lymfomen en astrocytomen. De gradering wordt gedaan
door het niveau van maturiteit of differentiatie te bepalen onder de microscoop. Hierbij is
wel sprake van interobservatoire variabiliteit in zo’n 30% van de gevallen,
voornamelijk in de intermediate grade. De gradering wordt bepaald door een
histologische graad (gelijkenis tussen tumor- en normale cellen) en een nucleaire graad
(grootte en vorm van de nucleus). Het gaat van Gx (geen graad) naar G4
(ongedifferentieerd). Het graderingssysteem is voor elk type kanker anders: Gleason
voor de prostaat, Blooms and Richardson voor de borst, Fuhrman voor de nier.
Door de interobservatoire variatie is men op zoek naar nieuwe graderingssystemen. Men
doet bijvoorbeeld onderzoek om de DNA-inhoud van tumoren te bepalen, op zoek te
gaan naar specifieke genetische veranderingen (P53 mutaties), of door genexpressie te
bepalen (MammaPrint). Een stage is de ernst van de verspreiding van de ziekte. Dit
helpt bij het plannen van de behandeling, de schatting van de prognose, helpt bij
identificatie van klinische studies, maakt vergelijking tussen ziekenhuizen mogelijk en
helpt bij communicatie. Hiervoor is geen uniek systeem. Vaak vaak worden kenmerken
gebruikt zoals de locatie van de primaire tumor, de grootte, de hoeveelheid, lymfeknoop
betrokkenheid, celtype, tumor grade en de aanwezigheid/afwezigheid van metastasen.
Hiervoor zijn weer scores: T-status voor de grootte (T1-T4), N-status voor lymfeknoop
betrokkenheid (N0-N2) en M-status voor metastasen op afstand (M0 afwezig, M1
aanwezig).
Andere stage classificaties zijn de Ann Arbour voor lymfomen, Duke’s classificatie voor
colonkanker en Breslow scale en Clark’s level voor melanomen. Staging wordt over het
algemeen gedaan door lichamelijk onderzoek, beeldvorming, labatoriumtesten of
rapporten (pathologisch of chirurgisch). Ook voor stadiëring geldt: hoe hoger de score,
hoe slechter de prognose. Buiten de stage, zijn ook genetische factoren en de expressie
van groeifactoren erg belangrijk voor de prognose. HER 2 is een groeifactor die ook kan
worden gebruikt voor bepaling van de prognose. Overexpressie hiervan geeft in principe
een slechtere prognose, maar de behandelingen slaan wel beter aan.
De staging en classificering hangen natuurlijk wel af van hoe goed er wordt gezocht naar
metastasen. Dit hangt ook weer af van de kwaliteit van beeldvorming en overige
technieken. De stages liggen tegenwoordig daarom steeds hoger. Hierdoor ontstaat het
Will Rogers fenomeen. Stel er zijn simpelweg 2 groepen, patiënten met een
gelokaliseerde tumor en patiënten met metastasen. Door steeds betere beeldvorming
ontstaat er stage migration: mensen uit de gelokaliseerde groep worden in de
metastasegroep ingedeeld, waar eerst de metastasen nooit ontdekt zouden zijn. Dit leidt
in beide groepen tot een betere overleving: de groep met gelokaliseerde tumoren zijn
steeds vaker mensen, die daadwerkelijk geen metastasen hebben en de groep met
metastasen wordt aangevuld met mensen met hele milde vormen van metastasen.
Facebook.com/SlimStuderen
17
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
H. Week 1 – HC Clinical relevance of DNA repair mechanisms in
endometrial cancer
De baarmoeder heeft een binnenste laag, het endometrium, en een buitenste laag, het
myometrium. In het endometrium zitten klieren met daartussen endometriale stroma. De
klieren delen en worden dikker onder invloed van oestrogeen, waardoor er 3 fasen van
de menstruatie te onderscheiden zijn. Vervolgens wordt er progesteron geproduceerd
wat leidt tot de secretoire fase. De meerderheid van de tumoren in de baarmoeder zijn
adenocarcinomen. Er zijn dan minder endometrische stroma zichtbaar op het preparaat.
De nuclei verschillen in grootte en het N/C ratio is vergroot. In graad 1 is er nog sprake
van kliervorming, in graad 3 niet meer in de tumorregio.
De incidentie van endometrium kanker stijgt met de leeftijd (1900/jaar totaal). De
incidentie neemt toe, waarschijnlijk door obesitas en diabetes. Bij een operatie wordt de
gehele baarmoeder met de eierstokken verwijderd. Conservatieve behandeling is alleen
mogelijk op jonge leeftijd (<40) en in het geval van kinderwensen. Na de operatie wordt
het weefsel onderzocht en worden de risico’s gecheckt.
Er zijn 2 typen endometrium carcinomen:
• Type 1
- 80% van de gevallen
- Pre- en post-menopausaal
- Lage graad
- Niet aggressief
- Hyperplasie
- Endometroide morfologie
• Type 2
- 20% van de gevallen
- Ouderen, dus post-menopausaal
- Hoge graad
- Aggressief
- Atrofisch
- Non-endometrische morfologie
Na de typering en gradering is staging van de tumor erg belangrijk. Dit wordt vaak
klinisch gedaan. Er zijn 4 FIGO-stages, oplopend in ernst, weer opgedeeld in substages.
PORTEC-trials (Post-Operative Radiotherapy in Endometrial Cancer) zijn bekende studies
naar radiotherapie in endometriumkanker. Radiotherapie geeft geen betere overleving bij
lage risico patiënten dan wanneer ze direct met medicijnen worden behandeld (conclusie
PORTEC-1). In PORTEC-2 werd een groep met matig risico onderzocht. Hieruit bleek dat
brachytherapie (inwendige bestraling) geen betere overleving geeft dan external beam
radiotherapy. Er waren wel minder bijwerkingen.
PORTEC-3 waren patiënten met een hoog risico waarbij het verschil tussen adjuvante
radiotherapie en chemotherapie met radiotherapie werd onderzocht. Het was een kleine
groep patiënten over de hele wereld. De uitslag is nog onduidelijk. Het blijkt wel uit deze
studies dat ongeveer 40% van de patiënten overbehandeld wordt. Er wordt getracht dit
te verminderen.
Buiten het kijken naar de tumor zelf om het risico te bepalen, kan men ook naar de
eiwitten kijken die door de tumor worden geproduceerd. Dit is steeds meer in opkomst.
Bij endometriumkanker wordt vooral PI3K-AKT, WNT-signalling, MSI, P53, Polymeraseepsilon (POLE) en ER/PR getest. Sereuze klieren hebben vooral P53 mutaties, P16 diffuse
overexpressie, LOH, Her2Neu amplificatie en chromosoom kopie nummer veranderingen.
PI3K pathway is belangrijk en kan door PTEN verlies, puntmutaties in KRAS of PI3K zelf.
P53 en MSI zijn direct belangrijk in celgroei.
Facebook.com/SlimStuderen
18
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
POLE is een gen dat codeert voor de DNA-polymerase epsilon. Het is een van de twee
belangrijke polymerasen dat het genoom in de S-fase repliceert en speelt een belangrijke
rol bij proofreading. 11% van de patiënten met endometriumkanker heeft een mutatie in
het gen voor dit enzym. Vaak zijn dit ultra MMS mutaties. MSI tumoren ontstaan bij
hypermutaties (is dus minder gemuteerd). De prognose van POLE mutaties is erg goed,
waarschijnlijk omdat deze cellen genetisch te instabiel zijn en daarom toch in apoptose
zullen gaan. De prognose is zelfs beter dan kanker met een POLE wild-type. De graad is
hierbij wel belangrijk: in graad 3 is het apoptose-effect het grootst. De mutatie wordt
ontdekt door DNA te isoleren en het POLE exonuclease domein te sequencen. Zoals
eerder genoemd, geeft een P53 mutatie een slechtere prognose dan P53 wild-type, in
welke graad dan ook.
Microsatellites zitten op elk chromosoom op elke locatie. Dit zijn non-informatieve DNA
sequenties met korte herhalingen (-CACACACA-). De lengte van de genherhaling
verschilt per persoon. Ze zijn daarom individueel heel erg specifiek. Een gen zorgt ervoor
dat MMR (mismatch repair) proteïnen ervoor zorgen dat er geen fouten komen in de
lengte van de herhalingen. Als dit muteert, komt er dus een variatie in de lengte van
herhalingen tussen verschillende cellen. Dit heet MSI (microsatellite instability). Een
klein percentage mensen heeft de mutatie in alle cellen van het lichaam. Dit wordt het
Lynch-syndroom genoemd. Een epigenetische verandering kan de oorzaak zijn: een
methylering van een gen. Ook MSI geeft een slechtere prognose dan MSS (mircosatellite
stability).
Facebook.com/SlimStuderen
19
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
I. Week 1 – STA 1: Cancer and the genome
NER is het mechanisme dat een bulky adduct oplost. Een bulky adduct is DNA schade.
Schade en mutatie zijn wel verschillende dingen! Een mutatie is een verandering in
nucleotidevolgorde van DNA, DNA-schade is een verandering in de chemische structuur
van DNA (deanimering etc.). Een bulky adduct is een soort van uitstulping uit het DNA,
dat wordt herkend door het NER. Er zijn 2 vormen van herkenning van DNA: eiwitten die
DNA-schade op elke plek van het genoom herkennen global genome repair (GGR) en
transcription-coupled repair (TCR, herkent tijdens transcriptie), wat uiteindelijk tot
hetzelfde leidt.
De mutatie kent ook een XP-variant: xeroderma pigmentosum. De patiënt is hierbij UV
gevoelig en meer kankergevoelig, maar vertoont geen NER fout. Het probleem zit in de
translesie polymerase (TLS): de patiënt mist er een. Dit is een DNA polymerase die over
schade kan repliceren. Deze maakt meer fouten dan normaal DNA polymerase en
daarom ontstaan er meer mutaties. Bij het missen van een TLS gen, wordt er een ander,
niet matchend, TLS gebruikt met als gevolg dat er nog meer mutaties worden
ingebouwd.
Er kunnen onder invloed van cisplatin interstrengse crosslinks en intrastrengse crosslinks
(monoadduct) ontstaan, doordat het aan 2 guanine basen bindt. Hierdoor wordt de DNA
replicatie geremd. Bovendien wordt de transcriptie geremd. Dit maakt het zo toxisch.
Het kan worden opgelost door het DNA in te knippen, maar dan is er verlies van een stuk
van het DNA. Dit wordt opgelost doordat eerst een kant wordt ingeknipt, dat klapt om,
dan wordt het nog vastzittende deel gerepliceerd. Vervolgens wordt het andere deel eruit
geknipt en wordt het eerst gerepliceerde deel gerepliceerd voor de andere streng.
RAS is voor signaaltransductie: een kinase wordt geactiveerd, geeft een signaal door en
daardoor wordt RAS van de GDP-vorm naar de GTP-vorm omgezet. In het eiwit zelf zit
de GTPase functie. Als het GTPase door een puntmutatie wordt uitgezet (GAS kan niet
meer binden), ontstaat er een oncogene vorm van Ras die constant actief is. Hierdoor
zijn er constant proliferatiesignalen. Bij een enkel aminozuur is mutatie noodzakelijk voor
problemen: typisch voor een oncogen. Als het spectrum heel erg breed is, is het een
TSG. Nonsense mutaties of deleties komen vaker voor bij TSG dan bij oncogenen.
PAR is een ADP-ribose. Poly-ADP-ribose kan eiwitten modificeren. Base excision repair
(BER) repareert beschadigde basen; verkeerde basen worden door proofreading en
mismatch repair (MMR) vervangen. DNA gycosylase herkent de beschadigde base.
Endonuclease knipt naast de verwijderde base de streng in. Dan kan polymerase β of
polymerase èta/absolon het oplossen. PARP zorgt voor de ligatie van de streng, de
laatste stap dus. Bij het remmen van PARP zijn er daarom meer enkelstrengse breuken.
De consequentie hiervan is dat er 2 losse einden ontstaan. Met homologe recombinatie
wordt dit dan weer opgelost.
Het MDM2 gen is een gen dat betrokken is bij de P53 respons: het breekt P53 af en
stopt daarmee de activiteit. P53 is belangrijk in het stoppen van de celcyclus en het
initiëren van apoptose. Bij een MDM2 defect en geen P53 defect, ontstaat er constant
apoptose en remming van de celcyclus waardoor organismen niet worden geboren. Bij
een MDM2 en een P53 defect, valt het apoptose en celcyclus remmende effect weg en
kunnen organismen wel geboren worden. Veel MDM2 expressie leidt tot veel P53
remming, waardoor er te weinig apoptose is waar dat nodig is. Dit leidt tot meer kanker.
Bij muizen met een gemuteerd allel en een wildtype voor P53 zijn er eerder tumoren dan
bij muizen met een deletie in een allel en een wildtype voor P53. Dit komt omdat P53
een tetrameer is en een gemuteerd deel hierin direct de werking van het gehele eiwit
beïnvloedt. Degene met een deletie hebben wel een slechtere prognose dan een normaal
functionerende muis, omdat een enkele puntmutatie in het gezonde gen al fataal is.
Facebook.com/SlimStuderen
20
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Als APC gemuteerd is, kan β-catenine niet meer worden afgebroken en ontstaat er een
constante transcriptie. Dit is een TSG, omdat er, als er 1 allel gemuteerd is, nog steeds
een functionerend APC is. Andere eiwitten die gemuteerd kunnen zijn voor eenzelfde
effect:
• Signaaleiwit dat constant actief moet zijn: een allel is al genoeg;
• Het β-catenine: constant gestabiliseerd, ook 1 allel al genoeg voor schade;
• Het Wnt signaal: meer signalen geeft meer expressie van de pathway.
Activerende mutatie;
• Non-homologous end joining is belangrijk in het repareren van stralingsschade.
Facebook.com/SlimStuderen
21
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
J. Week 1 – RC Review cancer and the genome
Psoriasis is een chronische huidziekte, waarbij door verkeerde signalen van het
immuunsysteem snellere groei van de huidcellen ontstaat, die opstapelen op de huid.
Een behandeling hiervoor is UVB blootstelling. Hierbij wordt het DNA beschadigd,
waardoor er minder celdeling is en meer apoptose. Een negatieve bijwerking hiervan is
dat er hierdoor huidkanker kan ontstaan. De effectiviteit van de behandeling wordt
verminderd door reparatiemechanismen, maar tegelijkertijd vermindert het de kans op
kanker. Er is dus een balans.
PUVA is een andere behandeling voor psoriasis. Hierbij worden psorale medicijnen
genomen en is er blootstelling aan UVA. Het medicijn zorgt voor meer gevoeligheid voor
de UVA. De behandeling kan echter interstrand crosslinks (ICL) vormen. ICL vormen
blokkeringen voor transcriptie en replicatie, dus moeten daarvoor verwijderd worden.
Gebeurt dit niet dan ontstaan er dubbel-strengs DNA breuken, die leiden tot deleties en
translocaties. Deleties leiden tot verlies van functie van een TSG, translocaties zorgen
voor de activatie van een oncogen.
Een recessief kanker fenotype wil zeggen dat er een grotere kans is voor mensen met de
mutatie om kanker te ontwikkelen. Als de mutatie op één allel zit, zal het andere allel
eerst moeten muteren om daadwerkelijk kanker te ontwikkelen. Dit tweede allel is
eigenlijk vrij simpel te verliezen door een mutatie. Als dit allel vooral in het colon actief
is, is de kans daar het grootst op kanker (ongeveer 100%), omdat coloncellen de hele
dag prolifereren (het is zelfs het orgaan met de meeste proliferatie). LOH is het verliezen
van een allel (loss of heterozygosity). Dit gebeurt het meest tijdens de mitotische
recombinatie.
Facebook.com/SlimStuderen
22
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
K. Week 1 – HC Framework oncology
Genetische lesies komen vaak voor worden gerepareerd door repair mechanisms. Er zijn
daarom ook veel verschillende typen mutaties in veel verschillende genen. Meerdere
mutaties in een cel leiden tot een maligniteit. Na de malignetransformatie kunnen er ook
weer nieuwe mutaties voorkomen. Dit heet heterogeniteit. Oncologie is de behandeling
van kanker. Hierbij zijn multidisciplinaire interacties belangrijk. Ook communicatie is
hierbij belangrijk. Hierdoor is een terminologie ontstaan:
• Curatief: behandeling gericht op genezen;
• Palliatief: behandeling om symptomen te verlichten;
• Adjuvant: behandeling gegeven na de primaire behandeling om micrometastasen
te behandelen;
• Neoadjuvant: behandeling gegeven voor de primaire behandeling. Ook wel
induction therapy genoemd;
• Primaire behandeling: een hoofdbehandeling;
• Concomitant: in dezelfde tijdsperiode;
• Elective: de gekozen lokale behandeling van een klinisch negatief gebied maar
met een hoog risico op betrokkenheid;
• Peroperatief: tijdens de operatie;
• Peri-operatief: ervoor, tijdens en erna.
• Grade: mircoscopische informatie
• Stage: beeldvormende informatie
In het geval van metastasen is de behandeling vaak palliatief. Soms kan het wel worden
genezen, maar meestal niet. Daarom wil palliatieve behandeling niet direct zeggen dat de
zieke in de terminale fase zit. Palliatieve behandeling wordt ook buiten de oncologie
gebruikt, zoals bij hartziekte.
Een patiënt met 5 lymfeknopen met tumoren in de axilla vanuit borstkanker zit in stage 3
(stage 4 is dat het ook in andere organen zit: van colon naar lever bijvoorbeeld). De
behandeling hiervan is curatief, want er is nog een kans op genezing. Bij longmetastasen
als gevolg van borstkanker is er slechts sprake van palliatieve behandeling: het is
ongeneeslijk. De reden dat borstkanker niet geneeslijk is maar andere vormen wel, is
nog onduidelijk. Dit is gebaseerd op ervaring. Het is onjuist om metastasen te noemen
naar het orgaan. Bijvoorbeeld: als er metastasen in de long vanuit de borst zijn, is er
geen sprake van longkanker, maar metastasen van borstkanker. De stage is vaak
gebaseerd op ervaring van de artsen met betrekking tot de tumor en de graad waar hij in
zit. Zo kan een tumor van graad 3 zonder metastasen toch stage 3 worden genoemd,
omdat het dezelfde prognose vertoont als een werkelijke stage 3 tumor.
Framework stap 1:
Wat voor patiënt heb ik tegenover me? Hierbij moet er gekeken worden naar
comorbiditeit, behandelvoorkeuren, ‘performance score’ (hoe goed functioneert een
patiënt?) etc.
Framework stap 2:
Als een patiënt te behandelen is, wat voor soort kanker is er dan? Welk orgaan, welk
weefseltype, hoe agressief, metastasen etc. Ook het natuurlijk beloop is belangrijk: wat
er gebeurt in ‘normale’ gevallen: verspreidt het normaal? En zo ja, waarheen? Het
natuurlijk beloop verandert met de tijd: ziekten zijn steeds beter te genezen.
Stadiëring van kanker moet worden gedaan als:
• Er een grote kans op metastasen bestaat. Dit ligt aan het type en het stadium van
de kanker;
• Als het vinden van metastasen een grote invloed heeft op de klinische
consequenties: andere behandeling bijvoorbeeld;
• Niet elke patiënt met een kankerdiagnose is volledig gestadieerd.
Facebook.com/SlimStuderen
23
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Framework stap 3:
Primaire behandelopties. Dit hangt af van het orgaan en de stage van de kanker.
Hieronder vallen chirurgie (complicaties), radiotherapie (toxiciteit) en medische oncologie
(chemotherapie, hormoontherapie, targeted therapieën [toxiciteit])
Framework stap 4:
Is er eventuele adjuvante behandeling nodig? Dit is om eventuele aanwezige
micrometastasen aan te vallen. Ook dit ligt aan de soort tumor en de aan- of afwezigheid
van metastasen.
Framework stap 5:
Wat is het beloop van de ziekte in de patiënt na behandeling? Kan de ziekte terugkeren?
Zouden er nog metastasen over het hoofd kunnen zijn gezien? Heeft deze patiënt extra
begeleiding nodig? Hierbij is vooral follow-up heel erg belangrijk.
Facebook.com/SlimStuderen
24
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
L. Week 1 – HC Surgical oncology
Er zijn organisaties voor kanker, verenigingen van integrale kankercentra. Er zijn hiervan
negen regio’s.
De pathologische diagnose wordt met histologie of cytologie bepaald. Epitheliale tumoren
zitten vaak in de basaalmembraan. Als de tumor hier dus in binnengedrongen is, is er
sprake van een maligne tumor. Cytologie is de beste manier om een tumor te bekijken;
het geeft het minste risico. Als het moet wordt er ook histologie gedaan. Er zijn
verschillende soorten biopsies:
• Partiële biopsie;
- True cut needle biopsy;
- Incisional biopsy, dit is invasief en kan tot metastasen leiden;
- Punch biopsy;
- Forceps biopsy;
• Excisional biopsy.
Voor een biopsie moet eerst radiologische beeldvorming voltooid zijn, moet er kennis zijn
over behandeling van het weefsel sample en moet er adequaat worden gesampled. Een
belangrijk principe hierbij is ‘do no further harm’. Hierbij is het belangrijk op te passen
voor metastasen en te stoppen op het moment dat verdere diagnostiek niks toevoegt aan
de behandeling.
TNM staging:
• T: grootte van de tumor;
• N: lymfeknoop betrokkenheid;
• M: hematogenische betrokkenheid.
De mogelijkheid tot operatie hangt af van:
• De lokale invasie;
• De marge;
- R0: complete excisie; de tumor kan er helemaal uit;
- R1: macroscopisch kan de excisie wel, microscopisch niet;
- R2: macroscopisch kan de excisie al niet, bijvoorbeeld bij meerdere
orgaanbetrokkenheid;
• Het belang, afhankelijk van de type tumor.
Facebook.com/SlimStuderen
25
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Er zijn verschillende soorten operaties:
• Curatief, hierbij is de diagnose belangrijk. Dan moet de stage en marge worden
vastgesteld. Het is belangrijk om metastasen te voorkomen;
• Minimaal invasief;
- Endoscopisch;
- Laparoscopisch;
- Sentinel node procedure: er wordt gezocht naar de lymfeknoop waar de
eerste metastase tegenkomen zou zijn en daarin wordt gezocht naar
metastasecellen door contrast of een soort verf die de metastasecellen
aankleurt;
• Acute chirurgie, dit is bij perforatie, obstructie of bloedingen. Dit heeft vaak een
negatief effect op de kankerprognose;
• Palliatieve chirurgie;
- Preventie;
- Complicaties, zoals bijwerkingen, fracturen, vochtophoping etc.;
• Profylactische chirurgie;
- Preventie van kanker na genetische analyse. Bijvoorbeeld een
borstamputatie, ovariectomie, colectomie;
• Reconstructieve chirurgie;
- Na een borstamputatie en borstreconstructie plaatsen.
• Veneuze toegang chirurgie: een toegang in een vat plaatsen zodat er niet de hele
tijd geprikt hoeft te worden.
Facebook.com/SlimStuderen
26
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
M. Week 1 – HC Principles in radiation oncology
Radiologische oncologie is niet hetzelfde als radiologie. In radiologie is zo min mogelijk
straling belangrijk, in oncologie zo veel mogelijk straling. Hierbij wordt ioniserende
radiatie gebruikt om kanker te genezen. Dit is dus vaak curatief.
Er zijn verschillende vormen van bestraling:
• External beam: een lokale behandeling door een linear accelerator. De patiënt
wordt hierdoor niet radioactief en de ontvangen dosis wordt uitgedrukt in Gray;
- Elektronen: gelimiteerde penetratie, vrij oppervlakkig;
- Fotonen: gaan door de patiënt heen;
- Protonen: stoppen in de patiënt;
• Brachytherapie: komt dicht bij de tumor en geeft daar een hoge dosis;
- Radioactieve isotoop in weefsel of applicator (fletcher);
- Intraluminaal: applicator in een hol orgaan (lumen);
- Interstitieel: draden of naalen in weefsel.
Radiatie geeft DNA streng breuken. Reparatie mechanismen voor de celreplicatie lossen
dit op. Normale cellen herkennen de schade en kunnen het dus repareren. Echter,
kankercellen hebben minder regeneratieve capaciteit en gaan daarom dood tijdens de
celcyclus. Bijwerkingen ontstaan doordat cellen in omringend weefsel langzamer zullen
delen. Een aantal bijwerkingen zijn:
• Vroeg;
- Mucositis;
- Dermatitis;
- Pneumonitis;
- Alopecie (haaruitval)
• Chronisch;
- Fibrose;
• Laat;
- Proctitis;
- Myelopathie;
• Complicatie;
- Secondaire tumor.
De dosis die gegeven kan worden verschilt per weefseltype. Zo kan de long meer hebben
dan het beenmerg. Het doel is de tumor te vernietigen zonder schade aan gezonde
cellen.
In radiotherapie wordt steeds een beetje straling toegediend, waardoor de normale cellen
tussentijds kunnen genezen, wat de kankercellen niet kunnen. Zo worden steeds wel de
kankercellen vernietigd, terwijl de normale cellen bijna niet vernietigd worden omdat ze
zichzelf repareren. Dit heet fractionation. De dosis hangt af van het type weefsel om de
tumor heen. Hiermee wordt de therapeutic window vergroot.
De therapeutic window is het verschil in dosis tussen een effect en toxiciteit. De
therapeutische index is te vergroten door de tumor gevoeliger te maken voor radiatie. Dit
kan door chemotherapie. Aan de andere kant kan ook de toxiciteit verminderd worden
door brachytherapie of technische verbeteringen. Onder dit laatste valt shielden: van
verschillende kanten een beetje radiatie geven waardoor de centraal gelegen tumor de
meeste straling krijgt. De posities veranderen elke dag omdat je organen onder invloed
van je lichaam (bijvoorbeeld ophoping van ontlasting) de hele dag bewegen. De afweging
is dus: een ruimer grensgebied met meer bijwerkingen, of een nauwer grensgebied met
een kans op het missen van de tumor.
Facebook.com/SlimStuderen
27
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Er zijn nog een aantal begrippen belangrijk bij bestraling, van het kleinste volume naar
het grootste volume:
• GTV: Gross tumor volume
• CTV: Clinical target volume
• PTV: Planning target volume
• Treated volume
• Irradiated volume
Facebook.com/SlimStuderen
28
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
N. Week 1 – HC Medical oncology
Systemische therapieën voor kanker zijn:
• Chemotherapie;
• Hormonale therapie;
• Targeted therapie;
• Immunotherapie;
• Gentherapie;
• Radioactieve jodium of andere radioactieve medicijnen.
Chemotherapie remt de deling van kankercellen omdat het interactie heeft met DNAvorming. Het is alleen niet selectief, want het heeft effect op elke sneldelende cel, met
veel bijwerkingen als gevolg. Het medicijn moet daarom wel de tumorcel bereiken.
Hierbij is farmacokinetiek heel belangrijk. Dit is bovendien belangrijk voor bijwerkingen.
Voor sommige cytostatische medicijnen is er een dosis-effect relatie, bijvoorbeeld in
combinatie met een stamceltransplantatie. Ook is er veel interactie met andere
medicijnen. De belangrijkste bijwerkingen zijn misselijkheid en overgeven. Ook
haaruitval komt voor, echter kan dat worden verminderd door scalp cooling: het koelen
van het hoofd leidt tot vasoconstrictie en daarbij minder haaruitval. Een andere
bijwerking is myelumdepressie; de productie van erythrocyten en bloedplaatjes wordt
geremd. Dit leidt tot spontane bloedingen, grotere vatbaarheid voor infecties en anemie.
Ook vruchtbaarheidsproblemen kunnen voorkomen, erger in mannen dan vrouwen. Dit
kan worden opgelost door sperma opslag of het invriezen van eicellen. Neuropathie komt
ook voor: cumulatief effect (ontstaat pas na een aantal behandelingen) en vaak niet
reversibel.
Er zijn verschillende soorten cytostatica:
• Antimetabolieten: remmen DNA replicatie door thymidine synthase te remmen;
- Methotrexaat: ook gebruikt bij auto-immuunziekte. Het is wel gevaarlijk
omdat het veel bijwerkingen heeft. Daarom mag het niet te lang gebruikt
worden. Het remt dehydrofolaat reductase;
• Alkylating agents: binden met een streng van het DNA waardoor de strengen niet
uit elkaar kunnen worden gehaald;
- Cisplatin (en analogen): vormt cross-links tussen guanine en adenine in de
DNA-helix. De DNA strengen kunnen daarom niet uit elkaar worden
gehaald en daarmee remt het replicatie en transcriptie. Het is het
belangrijkste medicijn bij testiculaire kanker. Een bekende bijwerking is
deleted nausea;
• Antimicrotubili: remmen het hechten van microtubili aan de chromosomen;
- Vincristine en vinblastine voor hematologische maligniteiten;
- Taxenen, paclitaxel en docetaxel voor borst- en ovariumkanker;
• Topo-isomerase inhibitors: remmen DNA-repair;
- Etoposide: SCLC (small cell lung cancer), testiculaire kanker en lymphoma
- Topotectan
Het wordt vaak intraveneus ingebracht, omdat oraal lastig is door de misselijkheid en
darmproblemen.
Hormoontherapie is gericht op tumoren die hormoonafhankelijk zijn voor hun groei. Dit is
het geval in prostaatkanker of oestrogeen receptor (ER) positieve borstkanker (75% van
de gevallen). Zo kunnen endometrium carcinomen reageren op progesteron. Hormonale
behandeling heeft veel minder bijwerkingen dan chemotherapie. Prostaatkanker groeit
door testosteron, geproduceerd door de testikels. Door de testikels te verwijderen kan de
groei van de tumor geremd worden. Tegenwoordig kan het ook met LH-TH agonisten.
Bijwerkingen van hormoonbehandeling bij prostaatkanker zijn vaak verlies van libido,
impotentie, osteoporose en opvliegers.
Facebook.com/SlimStuderen
29
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Targeted therapy is een ander woord voor personalized medicine en is gericht op de
receptor op een tumorcel die niet op andere cellen zit. Het verschil met chemotherapie is
dat chemotherapie ook gezonde cellen schaadt, targeted therapy niet. Dit wordt het
meest gebruikt bij GIST: gastrointestinale stromaceltumor. Een voorbeeld is Imatinib,
dit bindt aan KIT receptoren, waardoor signaalmoleculen niet meer kunnen binden
(=antagonist). Het kan bij myeloïde leukemie (translocatie van chromosoom 9 en 22)
ook binden aan BCR-ABL.
Er zijn ook angiogenese remmers. Veel tumorcellen produceren VEGF (vaso-endotheliale
groeifactor), wat de formatie van kleine bloedvaten stimuleert zodat er voedsel bij de
tumor komt. TKI’s en monoclonale antilichamen kunnen hieraan binden. Het wordt voor
een langere periode gegeven en geeft weinig bijwerkingen. Het kost echter wel veel.
Trastuzumab is een monoclonaal antilichaam tegen de her2neu receptor. 15-20% van de
patiënten met borstkanker vertoont overexpressie van deze receptor. Dit medicijn in
combinatie met chemotherapie vermindert de kans op het terugkeren van de tumor met
40%. Ook dit kost erg veel. 5-10% van de patiënten heeft hierbij als bijwerking
reversibele cardiomyopathie.
EGFR (epidermale groeifactor) kan niet worden gebruikt door patiënten met een KRAS
mutatie. Ze worden geblokkeerd door monoclonale antilichamen zoals cetuximab en
panatinumab.
Facebook.com/SlimStuderen
30
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
O. Week 1 – HC Radiation oncology
Chemotherapie toevoegen aan radiotherapie is goed als de radiotherapie zelf niet genoeg
is, of als de therapeutische index moet worden vergroot. Hiermee schuift de tumorcurve
naar links, de toxische curve ook, maar minder dan de tumorcurve.
Radiologie wordt naast chemotherapie (chemoradiatie) gedaan doordat DNA schade
aan tumor cellen fataler is wanneer radiotherapie ernaast wordt gedaan dan wanneer er
geen radiatie wordt gedaan. Dit komt omdat de schade lastiger te repareren is door de
cel. Het repair mechanisme zelf wordt ook geremd door de chemotherapie. Radiatie en
chemotherapie hebben bovendien effect op verschillende fasen in de celcyclus. Ook
bevoordeelt chemotherapie hypoxische cellen, omdat ze minder radiosensitief zijn.
Chemoradiatie wordt als een lokale behandeling gezien om lokale controle en daarmee de
behandeling te verbeteren. De dosis van chemotherapie is een stuk lager als het in
combinatie wordt gedaan met radiotherapie dan wanneer de chemotherapie de primaire
therapie is. De volledige dosis bij chemoradiatie zou toxisch zijn.
Chemoradiatie wordt alleen gedaan als curatieve behandeling, omdat de bijwerkingen te
groot zijn om als palliatieve behandeling te kunnen worden toegepast. Het kan ook als
(neo)adjuvant behandeling worden gedaan. Bij primaire therapie moet de morbiditeit van
chirurgie worden afgewogen tegen de andere behandelingen. Zo kan het verwijderen van
een rectum of een tong veel belastender zijn dan wanneer dit met chemoradiatie zou
worden behandeld. De toxiciteit bij chemoradiatie bestaat uit problemen met:
• Acuut;
- Huid;
- Mucosa;
- Pijn (!);
- Infecties;
• Laat;
- Functieverlies (incontinentie of niet kunnen slikken);
- Fibrose;
- Oedeem;
- Infertiliteit.
Met chemoradiatie kunnen hoofd- en nektumoren, cervicale carinomen, vulvaire kanker,
oesofagale kanker en longkanker worden behandeld. Dit zijn over het algemeen
plaveiselepitheel carcinomen. Buiten deze carcinomen, helpt chemoradiatie ook tegen
hersentumoren en glioblastomen. Als neoadjuvante therapie wordt het gebruikt in
oesofagale kanker. Uit onderzoek blijkt dat als chemoradiatie vooraf aan de operatie
wordt toegepast de prognose beter is.
Facebook.com/SlimStuderen
31
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
P. Week 2 – HC Primary hemostasis
In het bloed is een balans tussen anticoagulant (bloedingen) en procoagulant
(trombose). Verstoring van deze balans leidt dan wel tot bloeden, dan wel tot trombose.
Er zijn verschillende bloedingen, zoals hematomen, petechiae (puntbloedingen),
chirurgische bloedingen etc. Voorbeelden van trombose zijn een longembolie,
myocardinfarct, diepe veneuze trombose etc. Bij kanker is er vaak invloed op de
coagulatie. Deze invloed zou kunnen leiden tot trombose. Echter, de coagulatie heeft ook
vaak invloed op de kanker, net als de trombose. Hematologische balansproblemen zijn
de op een na grootste oorzaak van dood in kankerpatiënten.
Als tumorcellen in contact staan met bloed, geven zij ‘tissue factor’ (TF) af. Ook
microdeeltjes hebben tissue factor op hun membraan. De tumorcellen hebben bovendien
E-selectine liganten die binden aan endotheel en P-selectine liganten voor binding met
de bloedplaatjes. Dit zouden oorzaken kunnen zijn voor de coagulatie. De kans op
trombose is 7x groter in kankerpatiënten dan in gezonde mensen. Dit geeft een
incidentie van 24/1000 per jaar voor kankerpatiënten. Dit risico is het grootst vlak na de
diagnose van kanker. Dit risico wordt bepaald door:
• Het type maligniteit: hematologische maligniteiten hebben het grootste risico, dan
longkanker, het minste risico wordt gevormd door borstkanker;
• Metastasen en chemotherapie vormen een risico voor het vormen van trombose;
• Prothrombotische mutaties met kanker, bijvoorbeeld Factor V Leiden, geeft een
odds ratio van 12.
Idiopatische veneuze trombose geeft een risico van 10% om in de volgende 3 jaar
kanker te ontwikkelen. Een provoked veneuze trombose (na operatie bijvoorbeeld) geeft
1,6% kans om kanker te ontwikkelen in de opvolgende 3 jaar. Een enkel geval van
oppervlakkige thrombophlebitis heeft geen relatie met kanker. Maligniteiten in
combinatie met trombose geven bijna 100% kans op de dood na 3 jaar. 90% van de
patiënten met trombose ontwikkelt geen kanker. Het is niet rendabel om te screenen op
kanker bij mensen met trombose, want het geeft geen betere overleving als de kanker
eerder gediagnosticeerd wordt.
In patiënten met kanker is het beter te behandelen met LMWH (Low Molecular Weight
Heparin) dan met vitamine K antagonisten, wat normaal bij trombose wordt gedaan. De
LMWH leidt tot minder terugkomen van de kanker. Het leidt bovendien tot een ietwat
verhoogde 1-jaarsoverleving in patiënten met gelokaliseerde kanker. Dit effect is echter
minimaal. Over het algemeen wordt gezegd dat er nauwelijks verbetering is. Er wordt na
de LMWH soms wel overgegaan op de vitamine K. Het blijkt wel dat langdurig gebruik
van anticoagulanten minder kans geeft op kanker. Wat wel de kans op colorectale kanker
lijkt te verminderen, is het gebruik van lage dosis aspirine.
Coagulatie wordt altijd voorafgegaan door vaatschade. Dit leidt tot vasoconstrictie, wat
het bloedverlies reduceert. Als tweede mechanisme ontstaat er trombocyt adhesie. De
activatie (aggregatie) leidt tot klontering. Deze twee mechanismen heten samen
primaire hemostase. Tissue factor is de inducerende factor voor de bloed coagulatie
cascade, wat leidt tot de vorming van fibrine. Dit mechanisme heet secundaire
hemostase. Deze twee samen heten de totale hemostase. Coagulatie is dus niet
hetzelfde als hemostase! Coagulatie is slechts een deel van hemostase.
Bij schade van het endotheel zorgt het collageen voor hechting van de trombocyten, die
aggregeren en een stolling vormen (platelet plug). Receptoren op de trombocyten
heten glycoprotein receptors (GPVI en GPIa [=α2β1]). Deze receptoren binden direct
aan het subendothele collageen. Ook von Willebrand factor (VWF) bindt aan het
collageen wanneer er een grote flow is (snelle bloedstroom).
Facebook.com/SlimStuderen
32
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
De andere kant van de VWF bindt aan GPIb op het oppervlak van de trombocyt. VWF
kan ook aan factor VIII binden, wat belangrijk is in de secundaire hemostase. De VWF
moet worden geactiveerd bij schade, omdat het in een normaal geval niet hoort te
hechten. Als de plaatjes gehecht zijn, veranderen ze van vorm en oppervlakte
(=morfologie). Glycoproteine IIb/IIIa (=αIIbβ3) receptoren worden dan op het
oppervlak gepresenteerd, dus alleen als ze geactiveerd zijn. Dit zorgt voor verbinding
van bloedplaatjes aan elkaar; hierbij wordt fibrinogeen gebruikt. Ook VWF zorgt deels
voor binding van de bloedplaatjes aan elkaar. Bij activatie secreteren de plaatjes ook,
wat leidt tot meer activatie:
• Alpha granulen: VWF, fibrinogeen;
• Dense granulen: serotonine, ADP;
• Thromboxane A2 (TxA2): cyclo-oxygenase zet arachidonic acid in TxA2.
De rol van endotheelcellen:
• Een barrière tussen bloed en weefsel, zodat bloed geen contact heeft met
collageen en het bloed geen contact heeft met tissue factor;
• Intact endotheel voorkomt adhesie en aggregatie van plaatjes en voorkomt
coagulatie;
• Endotheelcellen hebben ook anti-trombotische eigenschappen:
- Vasodilatatie en inhibitie van aggregatie via:
! Prostacycline (PGI2);
! Stikstofmonooxine (NO);
- Inhibitie van coagulatie via:
! Trombomoduline;
! Heparin-like glycoaminoglycans;
! Tissue factor pathway inhibitor (TFPI);
- Activatie van fibrinolyse via:
! Tissue plasminogen activator (tPA).
Trombocyten zijn celfragmenten van megakaryocyten, geproduceerd in het beenmerg.
Ze hebben een levensduur van 7-10 dagen. Normaal gesproken bevinden zich 150450x109 trombocyten per liter bloed.
Trombocytopenia betekent dat er te weinig trombocyten (bloedplaatjes) zijn (<3050x109/L). Dit geeft een risico op bloedingen. Dit kan komen door een verminderde
productie (leukemie, chemotherapie, aplastische anemie), een vergrote klaring (ITP
[immune thrombocytopenic prupura], DIC [disseminated intravascular coagulation]) of
door verlies door bijvoorbeeld een bloeding.
Trombocytopathie betekent een abnormale bloedplaatjesfunctie. Dit kan door congenitale
plaatjesdefecten (aangeboren eiwitdefect), verworven plaatjesdefecten of medicatie.
Onder aangeboren trombocytdisfunctie valt de afwezigheid van GPIb op de trombocyten.
Hierdoor is er geen hechting van VWF. Dit geeft adhesieproblemen met als gevolg
bloedingen. Dit heet het Bernard-Soulier syndroom. Als de GPIIb/IIIA receptor mist,
kunnen trombocyten niet aan elkaar hechten en mist er aggregatie. Dit heet Glanzmann
thrombasthenia. Dit is heftig, omdat er totaal geen aggregatie meer is. Storage pool
disease leidt tot minder granulen en minder inhoud van de bestaande granulen.
Receptor defecten zouden liggen bij de ADP receptor (P2Y12), thromoboxaan A2
receptor of de collageen receptoren (GPVI en GPIa).
Verworven trombocytdisfunctie kan ontstaan door renale insufficiëntie of levercirrose. De
meest voorkomende vorm hiervan is echter disfunctie door medicatie. Zo kan aspirine
cyclo-oxygenase irreversibel blokkeren waardoor de thromboxaan productie omlaag gaat
en er minder activatie is. Bij NSAID’s is deze binding reversibel. Er is ook medicatie die
ADP receptoren bindt: clopidogrel en prasugrel.
Facebook.com/SlimStuderen
33
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Ook dit leidt tot minder activatie van de plaatjes. Het duurt 5-10 dagen om weer een
goede trombocytfunctie te krijgen (levensduur van een trombocyt). Abcixomab remt
GPIIB/IIIA en GPIb receptoren. Dit wordt alleen in specifieke situaties gebruikt omdat het
tot ernstige bloedingen kan leiden.
VWF wordt in het endotheel gemaakt waar het nodig is. Het wordt voor een deel ook aan
het bloed afgegeven. Het wordt voor een deel opgeslagen in Weibel-Palade lichaampjes
(organellen in endotheelcellen) en wordt daar afgegeven als het nodig is. Het wordt ook
door megakaryocyten en trombocyten gemaakt, wat gereguleerd wordt (α-granulen).
Pro-VWF monomeer wordt omgezet in een pro-VWF dimeer met een sulfide binding. Dit
wordt dan weer omgezet in een pro-VWF multimeer (de dimeren aan elkaar). Hiervan
worden propeptide dimeren afgehaald, waardoor een VWF multimeer ontstaat. Hierdoor
zijn er verschillende VWF eiwitten, waarbij degenen met een hoog moleculair gewicht
(HMW multimers) het actiefst zijn. Alleen factor VIII bindt aan alle VWF (dus ook LMW
multimers). Er zijn ook complicaties die aan VWF zijn geassocieerd. Hierbij is een
classificatie:
• Type 1: partiële kwantitatieve deficiëntie van VWF, een milde aandoening;
• Type 2: kwalitatieve VWF varianten;
- 2A: minder trombocytbinding, deficiëntie van HMW VWF multimeren. Dit
leidt tot minder binding van VWF aan de GPIb omdat er alleen goed LMW
beschikbaar is;
- 2B: vergrote affiniteit voor GPIb wat leidt tot spontane binding en daarmee
spontane agglutinatie;
- 2M: minder trombocytbinding aan de VWF door minder affiniteit, geen
verlies van HMW VWF multimeren;
- 2N: minder affiniteit voor factor VIII. Er is nog wel binding aan de
trombocyten, alleen minder factor VIII. Lijkt erg op hemofilie A;
• Type 3: een bijna complete deficiëntie VWF.
De diagnostiek van deficiënties kan worden gedaan door algemene testen:
• Het tellen van de trombocyten;
• De tijd van bloeden / bloedingstijd: het maken van incisies of puncturen in de
onderarm en dan wordt er gemeten hoe lang het duurt voordat het bloeden stopt.
Dit geeft wel interdisciplinaire variatie: de een maakt een grotere incisie dan de
ander;
• Trombocytfunctie analyse (PFA100): hierbij wordt een vat nagebootst in een
machine.
Er zijn
•
•
•
ook specifieke testen:
VWF concentratie in het plasma;
VWF functie;
Trombocyt aggregatie: agonisten toevoegen aan plaatjesrijk plasma. Dit leidt tot
klonteren van de plaatjes (aggregatie), waardoor de plasma transparanter wordt.
Hierdoor kan er meer licht door de plasma heen, wat wordt gemeten.
Facebook.com/SlimStuderen
34
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Q. Week 2 – HC Secondary hemostasis
Normaal gesproken is bloedcoagulatie een nauw gereguleerd proces. Er is stolling waar
dat moet en het is er niet zomaar waar het niet moet. Secundaire hemostase is de
aanmaak van onoplosbare fibrine uit oplosbaar fibrinogeen. Dit is ervoor om de
‘platelet plug’ (klont van trombocyten) te versterken. Bovendien is het voor hechting en
activatie van cellen die in vasculaire repair betrokken zijn (fibroblasten en gladde
spiercellen). Om dit mogelijk te maken is trombine (IIa) een essentieel eiwit.
Fibrinogeen bestaat uit 2 symmetrische halve moleculen. Een half molecuul bestaat uit 3
soorten polypeptide ketens: α-, β- en γ-ketens. Fibrinogeen is op te delen in een centraal
E domein (2 α-ketens) en 2 laterale D domeinen (beide bestaande uit een β- en een γketen). Door trombine worden fibrinopeptide A en fibrinopeptide B uit het fibrinogeen
gehaald. De crosslinks die dan ontstaan met waterstofbruggen tussen de E- en Ddomeinen van verschillende moleculen zijn niet heel erg sterk. Daarom wordt er een
extra binding tussen verschillende de D-domeinen gevormd. Dit gaat onder invloed van
Factor XIII, dat wordt omgezet door trombine in factor XIIIa (geactiveerde vorm). Dit
laat een glutamine aminozuur aan een lysine aminozuur binden, wat een sterkere binding
is. Zo ontstaat er fibrinemolecuul met sterke bindingen en zijgroepen. Dit is in schema 1
samengevat.
Schema 1: de omzetting van fibrinogeen in fibrine.
Trombine moet grootschalig worden
gemaakt bij vaatschade. Dit noemt
men de coagulation cascade: het
wordt gevormd in een deel van het
oppervlak van geactiveerde
trombocyten. De cascade bestaat uit
3 enzymen, waarbij enzym 1 enzym
2 activeert, en enzym 2 enzym 3 activeert. Dit gaat onder invloed van cofactoren-1 en 2. Er zijn 2 manieren waarop trombine kan worden gemaakt (2 coagulatie cascaden):
• Extrinsieke pathway: activatie door contact met tissue factor;
• Intrinsieke pathway: activatie door contact met een oppervlak dat onbekend is
voor ons lichaam (zoals glas).
Extrinsieke pathway: Tissue factor (TF) is een transmembraan glycoproteïne en een
non-enzymatische cofactor voor factor FVIIa. Normaal is het niet aanwezig in het bloed.
Het wordt geproduceerd door fibroblasten en gladde spiercellen. Tijdens ontsteking is er
expressie van TF op endotheelcellen en monocyten. Ook in het geval van kanker is er
expressie van TF op tumorcellen. Het extrinsieke pathway met zijn enzymen en
cofactoren is weergeven in schema 2, waarin de letter ‘a’ betekent dat het enzym zich in
de geactiveerde vorm bevindt.
Facebook.com/SlimStuderen
35
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Schema 2: het extrinsieke pathway.
In het bloed is normaal gesproken factor VIIa
in zijn actieve vorm en bindt aan de TF. Dit
bindt aan coagulatie factor X en zet het om in
coagulatiefactor Xa. Hierdoor wordt
protrombine II omgezet in trombine IIa
(actieve vorm). Dit zet dan weer factor V om
in factor Va. Factor Va is dan weer een
cofactor voor de omzetting van protrombine II
in trombine IIa: de omzetting van
protrombine leidt tot een cascade.
Het intrinsieke pathway gaat via factor XII
met als co-factor HMWK dat factor XI omzet in zijn actieve vorm in factor XIa. Dit zet
onder invloed van HMWK factor IX om in factor IXa. De IXa zet factor X op in Xa met als
cofactor factor VIIIa, wat factor II omzet in trombine met behulp van factor V. De
trombine zorgt dan weer voor meer omzetting van VIII in VIIIa en XI in XIa. Dit is
samengevat schema 3. Beide pathways samen zijn te zien in schema 4.
Schema 3: het intrinsieke pathway.
Schema 4: het intrinsieke pathway en het extrinsieke
pathway samen.
Er zijn twee testen die worden gebruikt om de
pathways te testen. Voor het extrinsieke
pathway is dit prothrombin time (PT) en voor het intrinsieke pathway is dit activated
partial thromboplastin time (aPTT). Hiervoor is bloed nodig dat wordt gecentrifugeerd.
In PT wordt er aan de plasma TF, fosfolipiden en Ca2+ als activators toegevoegd. Dan
wordt gemeten hoelang het duurt voordat de stolling plaats vindt. In aPTT wordt aan de
plasma glas (poeder) fosfolipiden en Ca2+ als activators toegevoegd. Ook hier wordt de
stollingstijd gemeten. PT is gevoelig voor een tekort aan Factor VII, X, V, II en
fibrinogeen. aPTT is gevoelig voor een tekort aan factor XII, XI, IX, VIII, X, V, II, PK,
HMWK en fibrinogeen.
Factor VIII wat gebonden is aan VWF heeft een langere halfwaardetijd dan los VIIIa. VWF
is daarom erg belangrijk in de presentatie van factor VIII. Vitamine K is belangrijk in de
biosynthese van eiwitten in de lever. Het is belangrijk voor γ-carboxylatie van een aantal
glutaminezuren residuen in de aminoterminus van het eiwit onder invloed van γ-glutamyl
carboxylase.
Facebook.com/SlimStuderen
36
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Het geoxideerde vitamine K molecuul wordt dan door Vitamin K epoxide reductase
(VKORC1) en NADH weer omgezet in gereduceerd vitamine K. In de aanwezigheid van
Ca2+ ionen leidt de glutamaatmodificatie tot binding met een negatief geladen fosfolipide
oppervlakte, wat aanwezig is op een trombocyt. Dit is belangrijk bij factor II, VII, IX en
X. Vitamine K antagonisten zorgen daarom voor vermindering van coagulatie factoren.
Dit wordt gebruikt bij trombose.
Een afwijking in primaire hemostase geeft spontane bloedingen met een vergrote
bloedingstijd, een normale PT en een normale aPTT (behalve als factor VIII is aangedaan
door een laag VWF). Een afwijking in secundaire hemostase geeft enkele of meerdere
hematomen in subcutane weefsels, spieren, gewrichten etc. Er is een normale
bloedingstijd, aangezien de primaire hemostase nog intact is. Er zijn wel spontane herbloedingen en een langere PT en aPTT.
Secundaire hemostasedeficiënties kunnen autosomaal recessief of X-gebonden recessief
zijn. FVII, FXI, FV, FX, FII of fibrinogeen problemen zijn autosomaal recessief, FVIII en
FIX problemen zijn X-gebonden recessief. Bij hemofilie A is er geen factor VIII, bij
hemofilie B geen factor IX en hierbij is de PT normaal en aPTT verhoogd. Hemofilie A
komt 10 keer meer voor dan hemofilie B.
De trombine aanmaak wordt gereguleerd door initiatie (contact met TF, activatie van
pro-enzymen), amplificatie (feedback activatie van pro-cofactoren zoals factor V en VIII
en feedback activatie door factor XI en inhibitie (van enzymen of cofactoren). De inhibitie
gaat via tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Dit inhibeert de initiatie van trombine
generatie door Xa te remmen door een Xa-TFPI complex te vormen. Dit complex remt
het TF-VIIa complex. TFPI remt daarom direct trombine aanmaak.
De inhibitie kan ook gaan via antitrombine III (ATIII), dit is een serine protease
inhibitor. Dit remt trombine, Xa, IXa en XIa. Het remmen wordt 1000 maal versneld door
heparinen. Antitrombine voorkomt diffusie van actieve coagulatie enzymen. Heparinen
combineren enzymen met hun inhibitors. Zo wordt trombine geremd, ook omdat
heparinen de conformatie veranderen. Er is ook low molecular weight heparin dat Xa
remt. De cofactoren kunnen ook worden geïnactiveerd: FVa en FVIIIa. Dit kan door:
• Trombomoduline: een transmembraaneiwit op endotheelcellen, wat een receptor
en cofactor voor trombine is;
• Protein C: een pro-enzym (serine protease) dat vitamine K afhankelijk is;
• Protein S: een non-enzymatische cofactor voor geactiveerde protein C (APC), die
ook vitamine K afhankelijk is. Dit is samengevat in schema 5.
Schema 5: inhibitie van cofactoren Va en VIIIa.
Veneuze trombose presenteert zich
verschillend, op verschillende plaatsen.
Hierbij zijn genetische en omgevingsfactoren
van belang. Dit kan door antitrombine- of
proteïne C/S disfuncties. De prevalentie
hiervan is heel erg laag (<0.5%). Vaak zijn dit partiële deficiënties. Allebei de allelen
moeten daarom gemuteerd/verwijderd zijn.
Er zijn ook afwijkingen die frequenter voorkomen. Een voorbeeld hiervan is een factor V
Leiden mutatie. 5% van de bevolking draagt deze mutatie. Hierbij wordt een inactivatiearganine vervangen door een glutamine, waardoor er minder inactivatie is van factor V
Leiden door proteïne C. Het is dus een betere cofactor, waardoor er meer coagulatie is:
‘gain of function mutation’.
Facebook.com/SlimStuderen
37
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
In een Protrombine mutatie wordt de laatste G nucleotide op het mRNA vervangen door
een A, wat het mRNA stabieler maakt. Het eiwit is wel identiek. Er zullen dus meer
eiwitten worden gemaakt uit dezelfde mRNA streng. Hierdoor ontstaat er een hogere
plasmaconcentratie van protrombine; opnieuw een ‘gain of function mutation’.
Non-genetische risicofactoren voor veneuze trombose zijn leeftijd, chirurgie, trauma,
maligniteiten, obesitas, hyperthyroidsme, hormonen, zwangerschap, reizen etc.
Facebook.com/SlimStuderen
38
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
R. Week 2 – HC Fibrinolysis and atherosclerosis
Fibrinolyse is de afbraak van onoplosbaar fibrine in oplosbare fibrine afbraakproducten.
Dit is een deel van de normale hemostase, het mechanisme dat de vaatwand repareert.
De fibrinolyse zelf is bovendien belangrijk om een ongewilde klontering te verwijderen
(een trombus). Hierin is plasmine het belangrijkste enzym. Het plasmine knipt tussen
de D en de E domeinen in het fibrine. Hierdoor ontstaan uiteindelijk weer D-dimeren. Het
is daarom hierbij belangrijk dat er genoeg plasmine wordt aangemaakt. Dit wordt gedaan
op het oppervlak van de fibrine. Er zijn 2 pathways waarop plasmine wordt gemaakt:
• tPA dependent plasmin generation: met een activator tPA (tissue plasminogen
activator) wordt door endotheelcellen plasminogeen omgezet in plasmine. Fibrine
is een cofactor in deze reactie, omdat tPA alleen actief is als het gebonden is aan
fibrine. Het bindt daarom allebei aan het fibrineoppervlak;
• uPA dependent plasmin generation: met een activator sc-uPA (single chain
urokinase plasminogen activator, ook wel pro-urokinase genoemd) geproduceerd
door endotheelcellen, macrofagen en epitheelcellen. Dit wordt geactiveerd door
plasmine zelf, wat leidt tot tc-uPA (urokinase), met een cascade tot gevolg. TcuPA zet plasminogeen om in plasmine. De reactie komt voor in zowel aan- als
afwezigheid van fibrine.
De regulatie van plasmine aanmaak gaat daarom via de aanwezigheid van tPA en uPA,
maar ook via inhibitors van tPA, uPA en plasmine. Bovendien is fibrine belangrijk in de
regulatie van plasmine (tPA). Er zijn verschillende fibrinolyse inhibitors:
• Plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1): dit wordt gemaakt door endotheel,
bloedplaatjes en monocyten. Het remt tPA en uPA erg efficiënt;
•
α2-antiplasmine (α2AP): wordt geproduceerd door de lever. Het is snel en
efficiënt in het remmen van plasmine. Het limiteert de diffusie van plasmine aan
de circulatie. Het bovenstaande wordt samengevat in schema 6.
Schema 6: de aanmaak en remming
van plasmine en daarmee de
fibrinolyse.
Plasmineregulatie kan ook via Trombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI). Dit is een
plasma pro-carboxypeptidase dat in zijn inactieve vorm circuleert in het bloed. Het wordt
geactiveerd door trombine (omgezet in TAFIa), wat lysinen van het fibrineoppervlak
verwijdert. Hierdoor kunnen tPA en plasminogeen niet meer binden aan de fibrine, wat
de plasmine aanmaak remt en fibrine afbreekt.
Veneuze trombi ontstaan in grote vaten bij langzame flow. De behandeling hiervan is
gericht op de coagulatie (heparine of vitamine K antagonisten). Het doel hiervan is het
voorkomen van het ontstaan van pulmonaire embolismen (PE). De trombus wordt dan
door ons eigen lichaam opgeruimd.
In arteriële trombose wordt de trombose gestimuleerd door een zieke arteriewand. Dit
kan de arteriële flow belemmeren. Het wordt beïnvloed door in hoeverre het trombus
wordt opgeruimd (=fibrinolyse). Dit kan farmacologisch worden gestimuleerd.
Atherosclerose is de grootste factor voor arteriële trombose.
Facebook.com/SlimStuderen
39
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Atherosclerose is een degeneratieve ziekte van de arteriën. Het is een verdikking van de
binnenste laag van arteriële wanden, veroorzaakt door afzetting van vet materiaal. Dit is
een chronisch proces met een acute klinische manifestatie wanneer de hemostase wordt
geprikkeld. Een trombus zou kunnen leiden tot ischemie, met als gevolg een infarct en
daarmee verlies van de functie van een orgaan. Dit wordt veroorzaakt via een aantal
stappen:
Stap 1: endotheel disfunctie
LDL kan worden gevangen in de arteriële vaatwand. Dit kan worden verergerd door een
risicofactor en dit verandert de barrièrefunctie van de vaatwand. De risicofactoren zijn
bijvoorbeeld roken, hoge bloeddruk, chemotherapie, infecties, radiatie en vet/suikerrijk
eten. Dat LDL gaat zitten in de intimale ruimte, de locatie hangt af van hemodynamische
stromingspatronen (locaties met meer shear stress hebben meer afzetting). Het LDL gaat
daar oxideren en dat is giftig voor de arteriewand. Hierdoor komen er
oppervlaktereceptoren op de endotheelcellen, bijvoorbeeld voor monocyten, die daardoor
het endotheel in komen.
Stap 2: macrofaag-foam cell formatie
De monocyten nemen het LDL op en vormen daardoor ‘foam cells’. Deze kunnen de
vaatwand niet meer verlaten.
Stap 3: gladde spiercel proliferatie en migratie
De gladde spiercellen gaan als beschermende reactie hierop prolifereren en migreren.
Hierdoor gaan ze collageen en elastine maken, ook om de omgeving te neutraliseren. Dit
heet een ‘fibrous cap’.
Stap 4: atheroma formatie
De dood van foam cells leidt tot extracellulaire cholesterol afzetting: necrotische kern.
Hierbij vormt een fibrous cap die rijk is aan gladde spiercellen en collageen.
Stap 5: calcificatie
Als de plaque cellen dood gaan, laten ze calcium achter. Hierdoor verliest het vat
elasticiteit, wat leidt tot het verharden van de vaatwand (sclerose). De hervorming van
de vaatwand kan worden ingedeeld in outward en inward. Outward heeft een normale
flow zonder klinische symptomen (halve maanvormig), inward geeft stenose, een
verminderde flow echter geen acute symptomen (hele vat vernauwd). Alle arteriën
kunnen worden blootgesteld aan atherosclerose. Zo hebben rokers vaak stenose in het
been. Dit is wel een chronisch proces; acuut zijn er geen symptomen.
Stap 6: plaque scheuring en trombose
Inflammatoire cellen produceren matrix degraderende enzymen. De collageen degradatie
vergroot synthese, waardoor er verdunning en scheuren ontstaat in de fibrous cap,
trombogenetische stoffen in het bloed komen, het lumen van een vat verstopt raakt, de
flow vermindert en er een acute klinische manifestatie ontstaat. Hieronder vallen
hartinfarcten, longembolieën, etc. Dit is afhankelijk van de locatie van de trombus en de
hoeveelheid endogeneuze fibrinolyse. Een beroerte ontstaat door de verstopping van de
carotis arterie. Dit kan de middelste cerebrale arterie verstoppen, wat leidt tot ischemie,
infarct en daarmee verlies van functie.
Facebook.com/SlimStuderen
40
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Fibrinolyse bij een beroerte of hartinfarct is therapeutisch te stimuleren. De bedoeling
hiervan is de bloedstroom in het hart of de hersenen te herstellen. Dit kan alleen tot 3
uur na het ongeval. Het kan echter wel tot serieuze bloedingen leiden. Alles tezamen is
samengevat in schema 7.
Schema 7: hemostase samengevat.
Facebook.com/SlimStuderen
41
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
S. Week 2 – WC Thrombosis
In 40% van de patiënten is de diagnose van een diep veneuze trombose (DVT) in het
been correct. Dit wordt gedaan met ultrasound (echo), omdat een CT scan voor armen
en benen lastig is. Voor de romp is er nog wel eens een CT. Op een MRI is de resolutie
slecht. Phlebografie is met contrast en is weer intensiever dan een echo en voornamelijk
lastig in het been. Een echo waarbij druk wordt gegeven drukt een ader dicht en houdt
de arteriën open. Bij trombose kan de ader echter niet dicht, dus is een trombus met een
compressie-echo makkelijk te herkennen.
Een post trombotisch syndroom is een blijvend gezwollen, pijnlijk been na een DVT.
Hierbij voelt het been ook zwaar, zijn er spataderen, verkleuringen van de huid en
zweren aanwezig. Dit komt omdat de klepjes in de aderen vaak niet goed meer werken
na DVT. Dit wordt voorkomen door het dragen van steunkousen.
Een longembolie ontstaat doordat er een veneuze trombus terecht komt in de pulmonair
arterie. Dit geeft kortademigheid, pleurale pijn, koorts, shock en bloed ophoesten
(hemoptoë). Beeldvorming hiervoor wordt gedaan met een CT scan. In de acute fase van
een longembolie is de röntgenfoto normaal. Een paar dagen later zijn soms wel
verdichtingen te zien. Het wordt wel gebruik ter uitsluitsel van andere diagnosen. De CT
scan geeft echter te veel straling, daarom is er een strategie bedacht waarbij beslisregels
voor een longembolie worden toegepast. Hierbij is het van belang of de
standaardsymptomen aanwezig zijn, het hartritme >100, er immobilisatie is,
maligniteiten, bloed ophoesten etc. Bij weinig punten wordt een D-dimeer
(afbraakproducten fibrine) test gedaan (stollingtest). Bij een positieve test (>500 ng/ml)
wordt toch een CT scan gedaan. Bij veel punten bij de eerdere strategie wordt ook en CT
scan gedaan.
Veneuze trombose in het been wordt zo snel mogelijk opgelost om een longembolie te
voorkomen. Hierbij wordt begonnen met heparine (lage molecuulgewicht heparine:
LMWH) en vervolgens worden vitamine K antagonisten gegeven. Heparine versterkt de
functie van antitrombine III. Dit inactiveert bepaalde stollingsfactoren. Vitamine K
antagonisten laten de concentratie van stollingsfactoren dalen, waardoor er minder
stollingsneiging is. De behandelduur hangt af van het risico op terugkeren.
Hematologische maligniteiten geven de grootste kans op een longembolie. Een
idiopatische veneuze trombose geeft de grootste kans op kanker in de nabije toekomst.
Er is een verschil in behandeling bij trombose met en zonder kanker: bij kanker wordt in
de eerste 6 maanden alleen LMWH gebruikt. Factor V Leiden geeft geen verhoogd risico
op trombose in de arteriën. Veneuze trombosen ontstaan vooral bij stasis (geen goede
doorstroming van het bloed).
Facebook.com/SlimStuderen
42
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
T. Week 2 – WC Bleeding disorders
Belangrijk factoren bij bloedingsaandoeningen zijn:
• Congenitaal of verworven;
• Wat voor type bloeding;
- Huid;
- Mucosa;
- Menstrueel;
- Gewricht;
- Spontaan;
- Na een trauma;
- Na operatie;
• Andere ziekten;
• Medicatie;
• Familiegeschiedenis.
Bij lichamelijk onderzoek wordt gelet op:
• Tekenen van bloeden;
- Hematomen;
- Petachiae;
- Bloedingen in het gewricht;
• Splenomegalie (vergrote milt) of een lymfeknoopvergroting;
- Leukemie;
• Huidproblemen: jeuk geeft secundaire bloedingen.
Als de huid over de bloeding te bewegen is, ligt de bloeding dieper en daarmee in de
spier. Als de bloeding in de huid zelf zit, is het bewegen niet mogelijk.
In het laboratorium wordt getest:
• Hb en trombocyten tellen;
• Protrombine tijd (PT);
• aPTT;
• Fibrinogeen;
• Lever- en nierfuntie;
Onder
•
•
•
•
•
•
specifiekere laboratoriumtesten vallen:
Bloedingstijd;
PFA: platelet function analyser;
Plaatjes aggregatie test;
Individuele coagulatie factoren: FVIII, IX, V, VII, II, X, XI, XII, XIII;
Fibrine degradatieproducten: D-dimeren;
Inhibitor assays.
Bij de behandeling is het belangrijk invasieve proceduren te vermijden. Ook nieuwe
bloedingen moeten worden voorkomen. Daarnaast moet de remme worden geremd, door
prednison, cyclofosfamide of rituximab.
Hemofilie A is een tekort aan factor VIII, hemofilie B een tekort aan factor IX. Hemofilie
A komt 10x meer voor dan hemofilie B. De klinische presentatie is hetzelfde. Beide zijn
X-chromosomaal gebonden (vooral mannen zijn aangedaan). Hemofilie wordt
onderverdeeld op basis van ernst, van ernstig naar mild, afhankelijk van de hoeveelheid
stollingsfactor dat nog aanwezig is. De milde vorm kan pas op latere leeftijd worden
ontdekt, omdat zij pas bloeden na trauma of operatie. Hemofilie wordt behandeld door
concentraties van factor VIII of IX te geven. Deze worden uit bloedplasma gehaald of
gemaakt door recombinante DNA technieken. Complicaties die hierbij voorkomen zijn de
ontwikkeling van inhibitors of infecties met hepatitis of HIV.
Facebook.com/SlimStuderen
43
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Von Willebrands ziekte (vWD) geeft abnormaliteit in zowel primaire als secundaire
homeostase, verdeeld in de eerder behandelde typen. Het erft autosomaal dominant
over; mannen en vrouwen zijn even veel aangedaan. Het presenteert zich als huid- en
mucosabloedingen, bloedneuzen en bloedingen door trauma of operaties. Het wordt
behandeld met DDAVP. Dit laat vWF en FVIII vrijkomen uit de Weibel-Palade lichamen.
Het hangt af van het type vWD, dit wordt niet gedaan in type 2b. Dit moet altijd worden
getest. Kant en klare vWF wordt eigenlijk niet gebruikt, omdat dit samen met factor VIII
moet worden gegeven. De DDAVP is dus simpelweg een stuk makkelijker.
Bij disseminated intravascular coagulation (DIC) is voornamelijk trombocytopenie, laag
fibrinogeen en hoog D-dimeer in het bloed te vinden. Dit kan komen door maligniteiten,
leukemie, Gram-negatieve septicemie, zwangerschap etc. Dit komt omdat TF in het bloed
komt, waardoor er klonten vormen wat leidt tot ischemie en orgaanfalen. Dit kan ook tot
bloedingen leiden. Over het algemeen lost het zichzelf op.
Facebook.com/SlimStuderen
44
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
U. Week 2 – HC Lymphoma
Stamcellen differentiëren zich tot myeloïde precursor cellen (CMP) of lymfoïde precursor
cellen (CLP). Alles dat fout gaat in de CLP deling valt onder ‘malignant lymphoma’
(grofweg verdeeld in Hodgkin en Non-Hodgkin). Problemen in CMP (beginnend in het
beenmerg) vallen onder leukemie. Er zijn B-cel en T-cel (NK) lymfomen. B-cellen hebben
op hun oppervlakte CD19, CD20 en slg (meest voorkomend), T-cellen hebben CD3. De
verdeling van deze celtypen en een daarin voorkomende maligniteiten is de WHO
classificatie I. De WHO classificatie II verdeelt de lymfomen in neoplasie die AgR positief
zijn en precursor neoplasie die AgR negatief zijn.
B precursor cellen differentiëren tot pro-B cellen en recombineren tot uiteindelijke
volwassen B-cellen door VDJ recombinatie. Hierin worden 2 geknipte uiteinden aan elkaar
geplakt door terminal extension (TdT), waardoor in het midden hiervan een
hypervariabele regio ontstaat (het plakken is niet altijd gelijk). Door de recombinatie kan
in de B-cel receptor een proto-oncogen worden geplaatst en geactiveerd worden. Hierbij
wordt het IgH-gen irreversibel getranscribeerd.
Na herkenning van het antigen wordt somatische hypermutatie (SHM) geactiveerd, wat
weer DNA dubberstrengse breuken maakt waardoor er een nog grotere affiniteit ontstaat
tot het antigen. Hierna vindt er nog class switch recombination (CSR) plaats.
Een lymfoom kan overal in het lichaam zitten, omdat de lymfocyten ook in bijna het hele
lichaam zitten: alle secundaire lymfeorganen. Leukemische lymfomen zitten vooral in het
beenmerg en de milt. Het geeft bovendien een immuundisfunctie, waar andere lymfomen
dat niet doen. Er zijn veel verschillende namen voor subklassen van lymfomen, maar
uiteindelijk hebben ze dezelfde oorzaak. Hodgkin lymfoom wordt gezien als een lymfoom
waarbij de B-cellen die er niet horen er toch zijn, omdat ze op de een of andere manier
de apoptose hebben vermeden. Volgens de WHO classificatie moet een omschrijving en
discriminatie van lymfomen worden gemaakt door:
• Morfologie (histopathologie/cytopathologie);
• Immunofenotype (immunohistochemie, flow cytometrie): is er een eiwit op de
oppervlakte van de cel dat belangrijk is voor de onderscheiding? Bijvoorbeeld
CD20 voor B-cellen;
• Genetische afwijkingen (cytogenetica, FISH, PCR, mircoarrays of
immunohistologie);
• Klinisch (geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek, staging
etc.).
De meest voorkomende hematologische lymfomen zijn DLBCL (diffuse large B-cell
lymphoma), T- en B-cel lymfomen (ALL/LBL) komen eigenlijk maar voor een klein deel
voor. Hieronder worden een aantal non-Hodgkin lymfomen besproken.
Heliobacter pylori veroorzaakt een ontsteking waarop T-helper cellen reageren. De
cytokinen die de T-helper cellen vrijmaakt laat de B-cellen in de darmwand (MALT) delen.
Over de tijd, door een chronische besmetting, kan het voorkomen dat de B-cellen
onafhankelijk worden van het signaal van de cytokinen: door een t(11;18) of t(1;14).
Dan zullen de B-cellen ook delen zonder H. pylori. Dit zijn maligne tumoren.
In vrijwel ieder individu circuleert wel een B-cel met een bepaalde gen recombinatie
waardoor het resistent is voor apoptose: t(14;18)(q32;q21) mutatie van IgM-BCL2. Dit is
niet erg, zolang ze niet overgaan op somatische hypermutatie. Zodra dit gebeurt in de
germinal center van de lymfeknoop, worden de cellen agressief en worden het
maligniteiten. Dit heten folliculaire lymfomen. De therapie hiervan hangt af van de
stage, afhankelijk van de grootte en hoeveelheid cellen. In stage I of II kan het met
bestraling worden opgelost, dit geeft 40% kans op genezing. Aan een asymptomatische
stage III/IV wordt niks gedaan. Bij een symptomatische stage III/IV wordt anti-CD20
antilichaam (rituximab) gebruikt met chemotherapie.
Facebook.com/SlimStuderen
45
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
DLBCL is vaak agressief en wordt geïnitieerd door somatische hypermutatie. Dit
activeert puntmutaties in de B-cel receptor signalerende cascade. Dit wordt behandeld
met chemotherapie. Dit kan tot genezing leiden, wat bij een folliculaire lymfomen vaak
niet het geval is. DLBCL en folliculaire lymfomen vormen meer dan de helft van de nonHodgkin gevallen.
Een Hodkin lymfoom is een kwaadaardige aandoening van cellen die afstammen van Bcellen: Reed-Sternberg cellen. Dit zijn cellen met meerdere gelobte kernen. Ze zijn in de
minderheid; de lymfeklier zwelt op door de normale lymfocyten. Het is vaak goed te
genezen omdat Hodgkin lymfomen zich niet snel verspreiden: ze gaan van lymfeklier
naar lymfeklier. Dit in tegenstelling tot non-hodgkin lymfomen, die vaak lymfeklieren
overslaan en zich direct via het bloed naar alle organen verspreiden. Het wordt
gediagnostiseerd door een biopt van de lymfeklier om daarin de kenmerkende RS-cellen
te zoeken. Epstein-barr virus is vaak een uitlokker van Hodgkin. Er zijn vier stadia
volgens Ann-Arbor:
1. Het lymfoom zit in één lymfegebied of één orgaan (milt!);
2. Meerdere lymfeklieren of één lymfekliergebied en één orgaan, maar wel aan één
kant van het middenrif;
3. Aan beide kanten van het middenrif aangetaste lymfeklieren;
4. Als de ziekte zich verspreid heeft naar organen die niet tot het lymfeorgaan
behoren, zoals longen en lever. Ook bij beenmergbesmetting is sprake van dit
stadium.
Het stadium wordt vaak bepaald met CT-scans. Tegenwoordig wordt hiervoor ook wel
een PET-scan (meet metabolische activiteit in weefsels) gebruikt. De behandeling bestaat
vaak uit chemotherapie. In stage I en II wordt ook radiotherapie toegepast; in stage III
en IV alleen wanneer het lymfoom >5cm is of wanneer de PET-scan positief is na
chemotherapie. Bij terugkerende Hodgkin wordt vaak hoge dosis chemotherapie met een
autologe stamceltransplantatie toegepast.
Facebook.com/SlimStuderen
46
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
V. Week 2 – HC Anaemia, leukaemia
Anemie en leukocytproblemen
Te veel van een bepaalde bloedcel heet een cytose, wat kan komen door een reactieve
of neoplastische gebeurtenis. Te weinig van een bepaalde bloedcel heet een cytopenie
(cytopenia, vaak afgekort als penia), wat komt door onvoldoende productie of teveel
verlies/vernietiging. In leukocyten (neutrofielen, eosinofielen en basofielen) heet een te
veel een filie (philia), wat ook reactief (infectie, allergie) of neoplastisch (leukemie) is.
Te weinig heet dan weer een cytopenie, alleen in neutrofielen, door onvoldoende
productie of teveel verlies/vernietiging.
Polyglobulie is een te veel een erythrocyten (rode bloedcellen). De definitie hiervan is dat
het aantal hematocrieten >50% is. Dit kan reactief door chronische hypoxie komen door
COPD, roken etc., of door inadequatie erythropoïetine secretie door tumoren. Het kan
ook neoplastisch door polycythemie vera. Te weinig erythrocyten heet een anemie. Dit is
voor mannen <8.5 mmol/L, voor vrouwen <7.5. Dit kan doordat de erythrocyt te klein is
(mirco/macro-cytisch ), of doordat ze te weinig inhoud hebben (te weinig/te veel rode
kleur onder de microscoop: hypo/hyper-chromisch). Het mechanisme hiervan is te weinig
productie of meer verlies/vernietiging.
De erythrocyt kan ook essentiële componenten missen, zoals ijzer. Dit komen door
bloedverlies (menstruatie, ulcer of kanker), te weinig ijzer inname of chronische ziekten
(inflammatie/kanker). Een ander essentieel bouwblok is vitamine B12 door antilichamen,
voedingstekort of maagproblemen. Ook foliumzuur is erg belangrijk.
Ook zorgen nierfalen (geen epo), overerfelijke anemische syndromen en rode cel aplasie
zoals bij een auto-immuunziekte voor anemie. Andere oorzaken zijn verworven
beenmerg aplasie (stralingsschade, chemotherapie), beenmergtransplantaties en een
verkeerde differentiatie. Dit zijn allemaal voorbeelden van een slechte erythrocyt functie.
Verlies van erythrocyten kan door de cellen zelf komen (hemoglobinopathieën zoals
sikkelcelanemie, structuurproteïnen zoals spherocytose en erythrocytmetabolisme zoals
pyrovaatkinase deficiëntie), of van buitenaf (autoimmuun, infecties, chemisch of
mechanisch zoals door microdeeltjes).
AML = Acute Myeloïde Leukemie
Myeloïde (neutrofielen, basofielen en eosinofielen) neoplasie wordt verdeeld in:
• Aandoeningen in deling: stamcel aandoeningen;
o Chronische myeloïde leukemie (CML; in het volgende college besproken);
o Myeloproliferatieve aandoeningen: JAK 2 mutatie;
! Polycythemia vera;
! Essentiële trombocythemie;
! Myelofibrose;
• Aandoeningen aan differentiatie: stamcel aandoeningen;
o Myelodysplastische syndromen;
! RA;
! RARS;
! RCMD;
! RAEB;
• Aandoeningen aan differentiatie en proliferatie;
o Acute myeloïde leukemie (AML);
! De novo AML: progenitor celaandoeningen (vooral in dit college);
! Secundaire AML: stamcelaandoening;
• AML met dyplastische veranderingen;
• Therapie gerelateerde AML.
Facebook.com/SlimStuderen
47
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Er zijn steeds minder patiënten met AML. Het komt vooral voor bij oudere mensen.
Bovendien is de overleving van AML bij oudere mensen een stuk minder dan bij
jongeren. De algemene 5-jaarsoverleving is iets boven de 45%. Celdeling en
differentiatie van de HSC (hematopoïtische stamcel) wordt beïnvloed door stromale cellen
(verbindingscellen) in het de stamcel niche. Proliferatie en differentiatie van progenitor
cellen wordt beïnvloed door hematopoïetische groeifactoren.
Er zijn meerdere mutaties nodig om AML te ontwikkelen. Het is, zoals eerder vermeld,
een combinatie van een proliferatie voordeel (klasse I mutatie) en een differentiatie stop
(klasse II mutatie). AML ontstaat door verschillende mutaties die opstapelen en komt
vaker voor bij patiënten met MDS (Myelodysplastisch syndroom). Klasse I mutaties
combineren bijna nooit met andere klasse I mutaties. Klasse I mutaties zijn vooral
mutaties in groeifactor receptors en signaaltransductie moleculen. Klasse II mutaties zijn
vooral gentranscriptie mutaties en celcyclus mutaties.
Voor de diagnostiek van AML wordt vaak microscopie, immunofenotypering (FACS
analyse: antilichamen met fluorochroom), cytogenese (R-banding of FISH: chromosomen
aankleuren) of moleculaire diagnostiek (DNA/RNA analyse met PCR, SNP etc.) gebruikt.
Onder de microscoop zijn bij AML veel dezelfde cellen te zien in het beenmerg. Het
verschil tussen een myeloïde en een lymfoblastische maligniteit is niet te zien. Dit kan
wel door immunofenotypering: dit onderscheidt verschillende oppervlaktereceptoren
(CD34, CD45, CD33 etc.). Bij cytogenetica is bij AML vaak een 8;21 translocatie te
vinden, wat leidt tot een transcriptieprobleem.
AML wordt geclassifieerd:
• AML klasse I: Cytogenetische afwijkingen. Hierbij geeft een FLT3-ITM mutatie een
grotere kans op relapse en is dodelijker dan het wild type;
• AML klasse II is AML met een dysplasie in minimaal 2 cellijnen (met of zonder
MDS);
• AML klasse III: AML als gevolg van therapie;
• AML klasse IV is AML dat niet anders geclassificeerd is maar wel een duidelijke
oorzaak heeft;
• AML klasse V is acute leukemie van onduidelijke afkomst.
Uit de bloedwaarden kan anemie of trombocytopenie naar voren komen. Ook kunnen
eventueel te veel leukocyten worden gevonden.
De behandeling van AML is met chemotherapie (vaak cytrabine): remission-induction
course (60-90% kans op complete remissie). Vervolgens wordt de consolidation
course gestart voor stabilisatie van de complete remissie, ook door chemotherapie (ook
cytarabine maar ook met antracycline). De kans op terugkeren is hierna echter nog
groot. Daarom wordt er hierna nog het volgende gegeven:
• Stamceltransplantatie bij hoog risico AML (myeloblatief is toxisch, nonmyeloblatief is mild en kan tot de 75e levensjaar worden toegepast);
• 3e of 4e hoge dosis chemotherapie voor laag risico AML;
• Voor autologe stamceltransplantatie is het nog de vraag of het werkelijk helpt, het
zou wel moeten. Dit wordt nog weinig toegepast.
De laatste 15 jaar is er geen verbetering gekomen in de behandeling van AML.
Acute lymfatische leukemie (ALL) is acute leukemie in lymfocyten. Dit wordt vaak ook
gevonden door trombocytopenie, granulocytopenie, anemie en verhoogd lymfocyten
aantal. Het is de meest voorkomende vorm van leukemie bij jonge kinderen. In
tegenstelling tot AML is er hierbij bijna geen toename van incidentie met de leeftijd. Een
kwart van de volwassenen draagt het Philadelphia chromosoom bij deze ziekte. De
therapie bestaat uit remission induction therapie (vincristine, prednison, een antracycline
en L-asparaginase), profylactische, consolidatie (intensieve chemotherapie) en
onderhoudstherapie (orale chemotherapie). Bij een agressief verloop wordt
stamceltherapie toegepast.
Facebook.com/SlimStuderen
48
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
W. Week 2 – HC Chronic Myeloid Leukemia (CML), genetic background
Premyolieten zitten normaal alleen in het beenmerg en niet in het bloed. Mocht dit toch
het geval zijn, dan wijst dit vaak op CML: chronische myeloïde leukemie. Dit is een
stamcelziekte door een driver mutatie: BCR/ABL (Translocatie 9;22 zorgt voor fusieeiwit), waardoor een proliferatie voordeel voor leukocyten ontstaat. De oorzaak hiervan
is nog onbekend. Er is geen mutatie in differentiatiegenen, dus de progenitor cellen
differentiëren tot normale mature cellen. Het chromosoom 9 dat ontstaat door de
translocatie met chromosoom 22 wordt het Philadelphia chromosoom genoemd. Door
de translocatie ontstaat een BCR/ABL gen (tyrosine kinase), waardoor meerdere
substraten worden gefosforyleerd. Dit geeft meer mitogenische signaling en
genoominstabiliteit. Het geeft vermindering van apoptose en stromale regulatie. Dit leidt
tot CML. Hierbij zijn leukocytwaarden van boven de 100x109/L bloed te vinden.
Ongeveer 14% van de leukemiegevallen in volwassenen is CML. Het heeft een langzame,
progressieve voortgang en heeft een incidentie van 1-1,5/1000.000. Mannen hebben het
vaker dan vrouwen, met een mediane leeftijd van 53 jaar. Symptomen hiervan zijn
vermoeidheid, gewichtsverlies, een vergrootte mild en/of lever, anemie en trombocytose,
maar het is ook vaak asymptomatisch.
De ziekte heeft een aantal fasen:
• Chronische fase;
• Versnelde (accelerated) fase:
o >15% blasten (precursor cellen) in het bloed;
o Blasten + promyelo’s >30% in het bloed;
o Basofielen >20% in het bloed;
o Thrombocyten <100;
o Bijkomende cytogenetische abnormaliteiten
• Blast fase: dit is hetzelfde als een AML (of ALL) waarbij in het bloed of beenmerg
>20% blasten aanwezig zijn.
De therapie van CML is gericht op de mutatie: tyrosine kinase. Daarom bestaat de
therapie uit een specifieke tyrosinekinase inhibitor (TKI). Dit richt zich op de binding van
ATP aan BCR-ABL. Imatinib mesylaat bindt aan de bindingsplek van ATP waardoor het
substraat niet wordt gefosforyleerd en er geen signaling is. Er zijn al nieuwe generaties
hiervan: dasatinib en nilotinib.
Alleen (!) als de patiënt niet reageert op TKI door een mutatie in de bindingsplek van het
BCR/ABL of door intolerantie, wordt er een allogene stamceltransplantatie gedaan. Ook
conventionele chemotherapie met hydroxyurea of busulphan wordt toegepast.
Bij CLL (chronische lymfatische leukemie) is er metastasevorming in lymfocyten. Dit is
vaak asymptomatisch en wordt daarom vaak niet behandeld. Het is de meest
voorkomende vorm van leukemie: 80/100.000/jaar, met een stijging in de incidentie
boven de leeftijd van 50 jaar. In het bloed wordt vaak een verhoogd aantal lymfocyten
en een lichte anemie gevonden. Vaak wordt er immunofenotypering gedaan om het
stadium en de soort CLL te kunnen zien. Zodra het symptomatisch wordt, is er wel
behandeling nodig. Belangrijke symptomen zijn de vorming van een beenmergtumor
waardoor de overige bloedcelaanmaak belemmerd wordt (hierbij wordt wel een
beenmergpunctie gedaan) en hematologische auto-immuunziekte als gevolg van de CLL,
waardoor anemie ontstaat (AIHA: auto immune hemolytic anemia. Er zijn hierbij IgG
antilichamen tegen erythrocyten te vinden). Het is in principe ongeneeslijk, behalve met
een allogene stamceltransplantatie.
Voor de stages van CLL wordt de classificering van Rai gebruikt. Deze gaat als volgt:
Facebook.com/SlimStuderen
49
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
•
•
•
•
•
Stage 0 bevat patiënten met alleen lymfocytose in het bloed en beenmerg;
Bij stage 1 zijn er vergrote klieren;
Bij stage 2 is er buiten de lymfocytose sprake van hepato- en splenomegalie
(gezwollen lever of milt);
In stage 3 is er lymfocytose met anemie;
Bij stage 4 is er trombocytopenie.
Voor WC 2: thrombosis en STA 2: lymphoma was de informatiedichtheid te klein om er
aparte hoofdstukken van te maken en daarom zijn deze verwerkt in de samenvattingen
van de colleges.
Facebook.com/SlimStuderen
50
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
X. Week 3 – HC breast cancer, basics
Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Er zijn ongeveer
14.000 nieuwe gevallen in Nederland per jaar, ongeveer 1 op de 10 vrouwen krijgt het,
met ongeveer 3500 doden per jaar. De incidentie stijgt met 1% per jaar, met de leeftijd
maar ook absoluut, waarschijnlijk door leefstijl. Noord-Europa en de VS hebben het
hoogste risico. De leeftijd van diagnose is in 70% van de gevallen boven de 50 jaar en
9% is jonger dan 40. De reden hiervoor is dat het over het algemeen een postmenopauzale ziekte is. Het risico op borstkanker is minimaal als vrouwen de pil slikken,
en hoe meer menstruatiecycli, hoe hoger het risico. Een late menarche en vroege
menopauze zorgen dus voor een lager risico. Ook obesitas, alcohol, roken en hormonal
replacement therapy zijn risicofactoren voor borstkanker.
Er is ook een familiaire factor voor borstkanker. Deze mensen hebben het hoogste risico
(een relatief risico van 6-8). 5-8% van de mensen heeft een erfelijke vorm van
borstkanker. Vaak komt dan borstkanker voor op jonge leeftijd en zijn er 2 of meer
eerste lijn familieleden aangedaan. Onder de familiaire aandoeningen vallen BRCA 1 en 2
mutaties. Deze geven 60-80% risico om in het leven een keer borstkanker te krijgen en
20-40% kans op ovariumkanker.
Om in zo’n geval borstkanker te voorkomen, is operatie (verwijdering) mogelijk en wordt
er vaak gescreend. De screening gaat middels een X-mammogram. Ook wordt er vaak
naar een palpabele lesie gezocht. 1/3 van de gevonden borstkankers zijn interval
carcinomen: tumoren die ontstaan tussen 2 screeningmomenten in. Bij lichamelijk
onderzoek wordt bij een bobbeltje de positie bepaald, worden de huid, tepel, textuur en
huid-/spierrelatie beschreven en worden vergrote lymfeklieren gezocht (in de axilla).
De meeste tumoren zitten in het buitenste bovenste kwadrant. Dit komt omdat hier de
meeste borstcellen zitten. De belangrijkste lymfeklieren zitten bij de:
• M. pectoralis major;
• M. latissimus dorsi;
• Vena axillaris, hierboven ligt de plexus brachialis, wat dus riskant is met
operaties. De belangrijkste zenuwen zijn daar;
o N. Thoracicus longus (innerveert m. serratus anterior, wat de scapula naar
achter houdt);
o N. Thoracodorsalis (innerveert m. latissimus dorsi).
Bij een mammografie wordt cranio-caudaal en medio-lateraal oblique gezocht. Er wordt
hierbij vaak weefsel gescheiden, waardoor borstweefsel grijs wordt waar tumoren wit
blijven. Het gaat daarom om details, met name microcalcificatie. De sensitiviteit hiervan
stijgt met de leeftijd. Dit komt omdat oudere mensen meer vetweefsel hebben, wat zwart
aankleurt. Dan zijn tumoren beter te zien. Echo’s worden gebruikt om een biopt goed te
kunnen verkrijgen (gericht kunnen prikken) en om cysten van vast weefsel te
onderscheiden. Het heeft echter een lage sensitiviteit.
Cytologie is snel (1 uur) en gaat met een dunne naald, echter hiermee kan geen
weefselcontext worden bepaald, omdat het niet de verschillende weefsels uit elkaar
houdt. Hiervoor is histologie nodig. Dit duurt wat langer (1-2 dagen) en hiervoor is lokale
verdoving nodig. Het voordeel is dat kankercellen beter kunnen worden herkend: het
houdt verschillende stadia van de kanker uit elkaar, zoals DCIS (ductaal carcinoma in
situ) en IDC (invasive ductal carcinoma). Als LO, een X-mammo en cytologie een
‘benigne’ diagnose induceren, is 99,5% van de gevallen geen kanker.
Facebook.com/SlimStuderen
51
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
De BI-RADS (breast imaging-reporting and data system) classificatie wordt gebruikt door
radiologen bij een x-mammo: hoe hoger de score, hoe hoger de kans op agressieve
borstkanker.
Er wordt bij borstkanker verder onderscheid gemaakt in een palpabele lesie en een nonpalpabele lesie (microcalcificatie of schaduw wordt dan op de foto gecheckt). Als de lesie
niet palpabel is, wordt vaak een draad ingebracht om de begrenzing van de tumor aan te
geven.
Er is voor borstkanker een screening programma: BOB (= bevolkingsonderzoek
borstkanker). Dit is voor alle vrouwen tussen de 50-75 jaar. Eens in de twee jaar wordt
dan gescreend op borstkanker middels een mammografie. Dit programma bestaat al
sinds 1990. Screening leidt tot een hogere incidentie van borstkanker (er wordt beter
gezocht).
Facebook.com/SlimStuderen
52
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Y. Week 3 – HC breast cancer, surgery and radiotherapy
De behandeling van borstkanker kan curatief of palliatief zijn. Curatief kan alleen als er
geen metastasen zijn, anders is het altijd palliatief.
De staging van de tumor wordt gedaan op grootte:
• Tis: in situ;
• T0: geen primaire tumor;
• T1: <2 cm;
o T1a: <5mm;
o T1b: 5-10mm;
o T1c: 11-20 mm;
• T2: 2-5 cm;
• T3: >5cm;
• T4: de tumor zit ook in omgevend weefsel.
Er wordt over het algemeen gesproken van ‘early stage breast cancer’ bij stage 0, I en II
waarbij sprake is van DCIS, T1/2/3 met N0 of T1/2 met N1. Alles daarboven is lokaal
gevorderde borstkanker. Normaal gesproken is borstkanker lokaal niet heel agressief en
verspreid het niet naar andere organen. Het verspreid wel via de lymfevaten, relatief
vroeg. Hematologe verspreiding komt relatief laat voor, in een gevorderd stadium. De
staging bij vroege borstkanker wordt gedaan door LO, mammografie en echo voor de
grootte, lokalisatie, het aantal en eventueel vergrote lymfeklieren, en vaak met behulp
van een biopsie voor bevestiging, gradering en hormoonreceptor expressie.
Als behandeling wordt vaak chirurgie toegepast bij borstkanker. Vaak komt hierna nog
radiotherapie. Dit kan nog in combinatie met een (neo)adjuvante systemische therapie
zoals hormoontherapie, chemoterapie en gerichte medicijnen. Voor de operatie kan een
brede lokale excisie of amputatie worden toegepast. De operatie gaat vaak ‘modified
radical’: er wordt ook een deel van de m. pectoralis meegenomen. Na de resectie gaat
het borstweefsel naar de patholoog. Deze bepaald voor de tumor het:
• Tumor type;
• Grootte;
• Groeipatroon;
• Receptorstatus: oestrogeen, progesteron of her 2 neu receptoren;
• Margin (marge): is genezing wel mogelijk of is het uitgebreid;
• N status.
Soms wordt er een okselklierdissectie (OKD) verricht, waarbij de lymfeklier in de oksel
wordt verwijderd. Hierbij moet pre-operatieve betrokkenheid van de lymfeklier zijn
bevestigd. Ook wordt de ‘sentinel node procedure’ vaak gebruikt. Hierbij wordt de directe
route tussen de kanker en de eerste lymfeklier door de lymfevaten nagekeken door een
radioactief diagnostiek middel in te spuiten in de tumor en dat te volgen met een
lymfescan. Het kan ook worden gedaan met een blauwe pre-operatieve verf, die alleen
de lymfeklier aankleurt. Dit is dus alleen diagnostiek: het is goed voor staging. In meer
dan 95% van de gevallen wordt een sentinel node gevonden, 5% is vals negatief. In dit
geval wordt vaak okselklierdissectie gedaan. Dit kan ook alternatief met radiatie van de
axilla (oksel). Het voorkomt metastasen en bepaalt de adjuvante therapie. Complicaties
bij lymfeklier dissectie zijn lymfoedeem (10%, hoger na radiotherapie) en schouder
disfunctie (10-15%).
Facebook.com/SlimStuderen
53
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Borstbesparende therapie is een combinatie van lokale excisie en adjuvante
radiotherapie. Hierbij moet de hele borst worden behandeld (radiotherapie). Soms gaat
dit wel met een boost in het tumorgebied, wat positief blijkt voor de uitkomst, vooral op
jonge leeftijd. Een boost wordt alleen toegepast onder de 50 jaar, bij R1 resecties, graad
III en lymfe betrokkenheid. Sommige patiënten komen niet voor radiologie in
aanmerking:
• De patiënt wil het niet;
• De tumor is te groot in verhouding tot het volume van de borst;
• Meer dan één tumor in dezelfde borst;
• Extensieve premaligne lesies rond de tumor;
• De patiënt is psychologisch of fysiek niet klaar voor de therapie.
Bij radiotherapie (RT) zit vaak de linker anterior descenderende arterie (LAD) in het
stralingsgebied. In dit geval wordt ‘deep inspiration breath hold’ toegepast. Hierbij wordt
alleen bestraald bij diepe inspiratie, waardoor de long de LAD weg duwt.
Bij borstbesparende therapie wordt even weinig terugkomst van de tumor gevonden als
bij amputatie: 5-10% in 10 jaar. De cosmetische schade hangt af van de grootte en
locatie van de tumor of excisie, de dosis radiotherapie (met evt. boost) en de sensitiviteit
van de patiënt voor de radiotherapie. Een borstbesparende therapie en weinig
cosmetische schade kan psychologische problemen voorkomen.
Er is een AMAROS studie geweest: after mapping of the axilla: radiotherapy or surgery?
Hieruit bleek dat zowel axillaire lymfeklierdissectie als axillaire radiotherapie goede
regionale controle voor borstkankerpatiënten geven met een positieve sentinel node
biopst. Bovendien vermindert axillaire radiotherapie het risico op korte- en lange termijn
lymfoedeem vergeleken met axillaire lymfeklier dissectie. Na de sentinel node procedure
wordt de radiotherapie als volgt bepaald:
• Bij laag-risico patiënten: alleen lokale RT;
o Mircometastasen zonder risicofactor (graad III, angio-invasie of tumor
>3cm);
• Matig risico: lokale en axilla I en II radiotherapie;
•
o
Mircometastasen met 1 risicofactor;
o
2 of meer macrometastasen zonder risicofactoren;
Hoog risico: lokale RT met OKD, of lokale RT met RT van de axilla, inclusief de
periclaviculaire klier;
o
2 of meer macrometastasen met minimaal 1 risicofactor;
o 3 macro-/2 macro- en 1 micro-/1 macro- en 2 micrometastasen.
Als er geen adjuvante systemische therapie en geen lymfeklier dissectie wordt gedaan,
wordt laag risico behandeld als matig risico en matig als hoog.
Na de operatie is er altijd follow-up, voor fysieke en mentale conditie, complicaties, het
terugkeren van de tumor (ook in de andere borst) en distale metastasen. In de eerste
twee jaar is elke 3 maanden follow-up, in jaar 3-5 om het half jaar en na 5 jaar elk jaar.
Hierbij is LO, een jaarlijkse mammografie en onderzoek op indicatie.
Facebook.com/SlimStuderen
54
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Z. Week 3 – HC breastcancer: adjuvant treatment
De kans op terugkeren van borstkanker is na 0-5 jaar even groot als na 5-15 jaar. De
overleving ervan ligt een stuk hoger dan bij colonkanker, rond de 80% na 10 jaar. Dit is
veelal te danken aan adjuvante therapie. Deze therapie is voor patiënten zonder
bewezen metastasen. Het is gericht tegen onzichtbare tumorcellen. Dit kan daarom wel
leiden tot veel onnodige therapie. Een selectie zou daarom ideaal zijn, maar dit is nog
niet mogelijk. Adjuvante therapie wordt soms getest met neoadjuvante therapie: als het
een werkt, werkt het ander ook. Er wordt door artsen over het algemeen gesproken over
een algemeen voordeel als de behandeling in 10% van de gevallen aanslaat. Volgens de
Nederlandse richtlijnen zou bij adjuvante systemische behandeling bij borstkanker de
absolute vermindering van mortaliteitsrisico in 10 jaar 5% moeten zijn, de vermindering
in kans op terugkeren >10% en het risico op 10-jaars mortaliteit zou normaal >15%
moeten zijn.
75% van de borstkankergevallen is oestrogeen receptor positief (ER+), waardoor ze
goed reageren op adjuvante hormonale therapie. Dit is voor premenopausale vrouwen.
Oestrogenen worden ook door vetweefsel in de huid gemaakt. In postmenopausale
patiënten wordt geen oestrogeen in de ovaria meer gemaakt, dus heeft
hormoonbehandeling hier minder zin. Hierbij wordt tamoxifen (of aromataseremmer) 5
jaar lang gebruikt (vaak 2,5 jaar het een, 2,5 jaar het ander), wat een
oestrogeenreceptor blocker is. Ook kan de ovariële functie worden geremd, met een
ovariectomie of door LH/RH agonisten. Bijwerkingen van hormonale behandeling zijn
temperatuurschommelingen, depressie, verlies van libido, aankomen van gewicht, meer
kans op trombose, osteoporose etc. Bij postmenopauzale vrouwen wordt vaak 2 jaar
extra behandeling toegepast, wat het risico op terugkeren een klein beetje verlaagt. Uit
de ATLAS studie blijkt dat 10 jaar tamoxifen in vergelijking met 5 jaar de kans op
terugkeren en mortaliteit na 15 jaar met 2% vermindert. Aromatase inhibitors remmen
de extra ovariële oestrogeen productie en zijn daarom vooral post-menopausaal effectief.
Pre-menopausaal zijn ze alleen effectief bij een verminderde ovariële functie.
Her2neu positieve borstkanker geeft overexpressie van her 2 neu op het celoppervlak.
15-20% van de patiënten hebben dit, wat een hoger risico op terugkomen van de tumor
geeft in vergelijking met her2neu negatieve tumoren van dezelfde grootte. In
metastatische setting is het ook agressiever. De receptor kan worden geblokkeerd door
het monoklonale antilichaam trastuzumab, wat als adjuvante therapie erg effectief is
(effectiever dan chemotherapie). Hormonale therapie is adjuvant ook mogelijk. Dit is in
combinatie met chemotherapie erg effectief. Het geeft als bijwerking echter vaak
cardiomyopathie, vaak wel reversibel. Het reduceert het risico op terugkeren met 40%.
Facebook.com/SlimStuderen
55
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
AA.
Week 3 – HC clinical genetics
10-15% van de borstkankergevallen is familiair, waarvan dan weer 10-15% komt door
de BCRA1/2 mutatie. 5% heeft daarbij ook andere familiaire kankersyndromen. Het risico
op borstkanker met een BRCA mutatie is 60-80%. BRCA1 geeft daarbij ook 30-60% kans
op ovariumkanker, BCR2 5-20%. Bovendien hebben deze patiënten 60% kans op een
secundaire borstkanker. De mensen met een BCRA mutatie krijgen verschillende vormen
van screening:
• Borstkanker;
- Van 25-60 jaar een jaarlijkse MRI;
- Van 25-60 jaar veel klinische borstonderzoeken;
- Van 30-60 jaar een jaarlijkse mammografie;
- Van 60-75 jaar de reguliere populatie screening;
• Ovariële kanker;
- Vanaf 35 jaar een jaarlijkse vaginale echo en tumormarker CA125;
- Van 35-40 jaar een profylactische adnex extirpation (ovaria en eileiders
verwijderd).
De BCRA mutatie geeft kanker omdat het codeert voor een DNA repair eiwit; het herstelt
normaal dubbelstrengs breuken. Het heeft wel een ‘second hit’ nodig om te ontwikkelen.
BRCA genen liggen op autosomale chromosomen 13 (BRCA2) en 17 (BRCA1). De kans op
overerving is daarom 50%, gelijk voor mannen en vrouwen. Mannen krijgen echter maar
in 7% van de gevallen borstkanker bij een BRCA2 mutatie, bij een BRCA1 mutatie is de
kans nauwelijks gestegen. De kans op prostaatkanker groeit echter wel: bij BRCA1 een
klein beetje, bij BRCA2 2,5x.
Er wordt altijd op vrouwen getest op BRCA1/2 als zij:
• Borstkanker <35 jaar ontwikkelen;
• Meer dan 2 eerstegraads familieleden borstkanker ontwikkelen <50;
• Meer dan 3 eerste en tweedegraads familieleden hebben met borstkanker, waarbij
de diagnose >50 jaar wordt gesteld;
• Ovariumkanker en eileiderkanker op welke leeftijd dan ook;
• Prostaatkanker <60 jaar en borstkanker <50 jaar aan dezelfde kant van de
familie;
• Broer of vader met borstkanker.
Vrouwen met Asgkenazi joodse voorouders hebben een 5-10 keer hoger risico om drager
van de BRCA1/2 mutatie te zijn.
Li Fraumeni syndroom (LFS) is een TP53 mutatie waarbij veel tumoren voorkomen op de
kinderleeftijd: sarcomen, gliomen en adrenale corticale carcinomen. 30% van de dragers
krijgt borstkanker onder de 30 jaar. Andere aandoeningen die een hogere kans geven op
borstkanker zijn:
• Cowden syndroom is een mutatie in het PTEN gen, hierbij meten ze het hoofd en
bekijken ze de huid;
• CDH1 mutaties geven overerfelijk diffuse maagkanker en lobulaire borstkanker;
• STK11 mutaties heten het Peutz Jeghers Syndoom;
• NF1 mutaties leiden tot neurofibromatose 1.
Deze aandoeningen geven een kans op borstkanker van 20-60% en verklaren iets
minder dan 5% van de familieaandoeningen. Een CHEK2 deletie is een matig penetrant
gen dat de kans op borstkanker ook iets verhoogd. Het komt een stuk vaker voor dan de
bovengenoemde mutaties.
Facebook.com/SlimStuderen
56
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Iemand met een verhoogd risico wordt vaak aangeraden om zich te laten screenen. De
frequentie en startleeftijd hangt af van het risico:
• Laag risico: het risico om borstkanker te ontwikkelen op een willekeurig moment
in het leven is 1-2x vergroot;
• Gemiddeld risico: hierbij is het risico op borstkanker 2-3x vergroot. Hierbij wordt
van de 40e tot de 50e 1x per jaar een mammografie gemaakt. Na hun 50e tot hun
75e doen ze aan het reguliere screeningprogramma mee;
• Hoog risico met een meer dan 3x zo grote kans op borstkanker. Van 35-60 jaar
worden zij 1x per jaar opgeroepen voor een mammografie en klinisch
borstonderzoek in een borstkliniek. Hierna volgens zij ook het reguliere
screeningsprogramma.
Facebook.com/SlimStuderen
57
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
BB.
Week 3 – HC colorectal cancer, etiology and pathology
Kanker is een stamcelziekte, veroorzaakt door DNA schade. Dit kan door een toxische
omgeving, of door beschadigde DNA repair mechanismen. De meeste kankervormen zijn
door mutaties van tumor suppressor genen. Het ontstaat altijd via meerdere stappen:
multistep pathway. Er zijn hiervoor verschillende routes: APC, KRAS, p53, SMAD4 etc.
(dit zijn de meest voorkomende). Elke route geeft een ander effect: een
proliferatievoordeel, een apoptose afname, angiogenese, invasiviteit, metastasen etc.
Colorectale kanker is het lastigst van alle tumoren. Er zijn meerdere erfelijke vormen
hiervan. Het gen dat voor de familiaire ziekte zorgt is vaak makkelijk te vinden. Het zijn
vaak dezelfde genen en mechanismen als die bij sporadische kanker.
Een mutatie in APC geeft poliepen; dit wordt FAP genoemd. APC is een ‘gatekeeper’
tumor suppressor gen dat celdeling voorkomt. Een mutatie zorgt voor overactiviteit van
het Wnt pathway. APC brengt een aantal afbraakeiwitten samen en breekt ze af. Bij een
mutatie worden de afbraakeiwitten niet afgebroken, waardoor er meer transcriptie van
proteïnen is (door β-catanine). Dit erft dominant over. Het ontstaat echter in 1/3 van de
gevallen nieuw (de novo mutatie).
Het Lynch syndroom is een mismatch repair (MMR) genmutatie. De meerderheid van
de eiwitten die aangedaan zijn heten hMSH-2 (en MSH-6, herkent de fouten) en hMLH1 (repareert de fouten), dit zijn ‘caretaker’ TSG. Er ontstaan hierdoor DNA
replicatiefouten bij korte, herhaalde sequences. Die sequences heten microsatellites.
90% van de tumoren in Lynch syndroom vertoont microsatelliet instabiliteit. Er ontstaan
hierdoor veel verschillende lengten van een deel van het genoom. Bij Lynch syndroom
wordt vanaf 25 jaar elke 1-2 jaar een colonscopie verricht, met eventuele subtotale
colectomie. Het ontwikkelt geen poliepen, maar als er een poliep gevonden wordt, kan
deze binnen 2 jaar ontwikkelen tot kanker. Het erft dominant over.
De incidentie van colorectale kanker (CRC) is een 1 op 20 lifetime risico in de westerse
wereld. Het is de op een na dodelijkste vorm van kanker. Risicofactoren zijn:
• Leeftijd,vanaf ongeveer de 50e is een flinke stijging in incidentie; op jonge leeftijd
komt het bijna niet voor;
• Geslacht, mannen ontwikkelen colorectale kanker over het algemeen op een
jongere leeftijd dan vrouwen: het scheelt ongeveer 10 jaar;
• Familiegeschiedenis: zit er een erfelijke vorm van darmkanker in de familie?
• IBD (inflammatory bowel disease), dit is een ulceratieve colitis, waarvan het risico
stijgt met de leeftijd. Het lijkt op de ziekte van Crohn;
• Eerdere kanker of poliepen. Een poliepectomie verlaagt de kans op kanker tot wel
80%. Het grootste voordeel komt van de eerste colonoscopie en poliepectomie.
Patiënten met poliepen hebben een hoger risico om er meer te ontwikkelen (3050% in 5 jaar);
• Omgeving: de incidentie verschilt met een factor 20 over de hele wereld. Het
hoogste risico is in de westerse wereld, het kleinste risico in India. Dit risico past
bij migreren aan;
- Roken is een grote risicofactor: 1 op 5 CRC’s zijn roken-gerelateerd in
mannen, 1 op 10 in vrouwen;
- Lichamelijke activiteit: beweging beschermt tegen kanker;
- Obesitas: vooral centrapetaal, en vooral bij mannen: een OR van maximaal
7.2;
Facebook.com/SlimStuderen
58
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
-
Dieet: vlees (verbrand vlees is gevaarlijk: OR 2.7). Groente (OR 0.48),
vitamine D en foliumzuur verlagen de kans;
Medicijnen: NSAID’s, COX-2 inhibitors, hormonen, mesalazine, bile acids
en statinen.
Ook bij colonkanker is er follow-up: een colonoscopie na 3 jaar en dan 1x per 5 jaar tot
de leeftijd van 75. Bij stage 1 wordt dit alleen gedaan, bij stage 2 of 3 wordt meer
gescreend (maandelijks voor 2-3 jaar en daarna jaarlijks) of wordt om de 3 maanden de
lever bekeken en om de 6 maanden een X-thorax gemaakt voor 2-3 jaar.
Poliepen zijn gaan vaak vooraf aan de kanker. Bij FAP ontstaan er 15 jaar voor het
ontwikkelen van kanker al poliepen. Echter, 1 op de 20 poliepen ontwikkelt zich maar tot
kanker; sommige poliepen verdwijnen vanzelf.
Colorectale kanker is veelal asymptomatisch. Als er wel symptomen zijn, is dit vaak
verandering in darmflora, waardoor er vaker ontlasting is. Ook bloed en mucus in de
ontlasting, buikpijn, malaise en vermoeidheid zijn symptomen.
Tekenen voor CRC zijn een palpabele massa rectaal, hepatomegalie (vergrote lever),
anemie en een caecale massa. Bij laboratoriumonderzoek zijn een hoger ESR, lager Hb,
abnormale leverenzymwaarden en tumormarkers te vinden. Ook Streptococcus Bovis
wordt vaak gevonden. Als onderzoek wordt vaak een colonoscopie, een dubbel contrast
barium enema, of een CT colonografie gedaan. Er wordt geen FOBT gedaan, dit is alleen
een screening test: het is niet accuraat genoeg. Endoscopie is vaak de gouden standaard
test voor symptomatische patiënten. Het wordt gebruikt als screening bij hoog-risico
groepen en bij abnormale bevindingen bij andere diagnostische middelen. De sensitiviteit
hiervan is bijna 100%. Hierbij wordt vaak een biopt gedaan en hiermee kunnen poliepen
worden gevonden en verwijderd.
De beeldvorming wordt steeds beter. Momenteel wordt maar 10% van de 1cm poliepen
gemist. Ook is er meer begrip gekomen van hoe de kanker werkt: grote, gekartelde
poliepen aan de rechter kant zijn vaak voorspellers voor kanker. Er zijn ook vlakke of
ingegroeide poliepen. Er is bovendien verbetering gekomen van elektrochirurgie,
thermotstatische technieken en de endoscopische dissecties (mucosaal en submucosaal).
EMR (endoscopal mucosal resection) wordt gebruikt om vlakke poliepen te kunnen
detecteren en verwijderen.
Er zijn 3 hoofdgroepen van poliepen:
• Adenomen: dit zijn de meeste poliepen en ze geven een risico op kanker. Ze
bevinden zich in het gehele colon. Endoscopisch is te zien dat dit een poliep is;
• Serrated (zaagtand): hierbij is ook een risico op kanker en zijn vaak in het rechter
colon te vinden. Ze zitten vast en zijn vlak;
•
Hyperplastisch, geeft nooit kanker. Ze zijn groter dan 6 mm en bevinden zich in
het recto-sigmoïd.
Facebook.com/SlimStuderen
59
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
CC.
Week 3 – HC colorectale tumoren
De meest voorkomende oorzaak van bloed in de ontlasting is aambeien, en dus geen
kanker. Het hoofdprincipe voor chirurgen is primum non nocere: do no further harm.
Hierbij is de R0 heel belangrijk: de marge van een operatie. Het is voor de patiënt
belangrijk te weten dat de behandeling niet altijd curatief is; op lange termijn kan het
terug komen.
Het rectum is 15 cm lang. De a. mesenterica superior voorziet het colon ascendens en
1/3 van het colon transversum, de a. mesenterica inferior voorziet de rest (rest colon
transversum, colon descendens en sigmoid). De Arc of Riolan is een brug tussen de a.
mesenterica superior en inferior.
Er zitten rond het colon ook lymfeklieren. Deze moeten er bij een verwijdering van het
colon ook uit (en bloc resectie). De marge van het weghalen van een tumor hangt niet af
van de grootte, maar van de arterie die daarbij moet worden afgesloten. Deze marge is
minimaal 5cm.
Voor colonkanker is de T-stage hoe ver de tumor groeit in de darm (bij borstkanker is het
slechts grootte van de tumor):
• T1: Tumor gaat door mucosa en submucosa;
• T2: de tumor gaat in de muscularis propria;
• T3: de tumor gaat in de spierwand;
• T4 is door het peritoneum, dus zit het ook in andere organen.
In stage 3 wordt wel postoperatieve chemotherapie gedaan en in stage 2 niet, omdat in
stage 2 de a priori kans op metastasen te laag is. Dit gebeurt wel in het geval van een T4
tumor, een slecht gedifferentieerde tumor, microscopische invasie van bloed en/of
lymfevaten of wanneer er minder dan 10 lymfeklieren bekeken zijn.
Tegenwoordig is er in Nederland kwaliteitscontrole systeem: het DSCA (Dutch surgical
colorectal audit). Dit is een database ontworpen door chirurgen waarin resultaten in
Nederland worden vergeleken.
Na een operatie moet er vaak een anastomose (omlegging bloedvaten) worden gemaakt.
De kwaliteit hiervan is afhankelijk van:
• Patiënt:
- Roken;
- Voeding;
• Chirurg:
- Goede doorbloeding van de darm;
- De druk waarmee de vaten tegen elkaar moeten worden geduwd, los
liggende vaten werken het best;
- Torsie;
- Correcte hechttechniek: nietjes of hechtdraad.
De ontslagcriteria zijn alleen adequate pijnstilling met orale analgetica, vast voedsel
kunnen eten, mobiel zijn en er moet overeenstemming zijn tussen patiënt, verpleging en
arts. Dit is vaak 5-7 dagen na de operatie.
De follow-up is eenmalig telefonisch contact 24-48 uur na het ontslag, met daarna op
indicatie tot aan polikliniek bezoek. Hierbij is belangrijk dat de darmen weer normaal
werken, er goede pijncontrole is, er geen koorts is en de patiënt mobiel is. 1-3% van de
patiënten heeft thuis een anastomotisch lek.
Facebook.com/SlimStuderen
60
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
DD.
Week 3 – HC rectal cancer
Het rectum is een verlenging van het colon in het digestief stelsel. Het heeft hetzelfde
type mucosa als de darm, maar de anatomie is wel anders. Hierdoor zijn ook de
behandeling, complicaties, uitkomsten en adjuvante therpie anders. Het rectum wordt
van bloed voorzien door de a. iliaca interna en de a. mesenterica inferior. De veneuze
afvoer van de a. iliaca interna gaat niet langs de lever dus zorgt voor een minder groot
first pass effect. Bij resectie van het rectum is er een groot risico om de zenuwen te
raken die daar omheen liggen. Het rectum ligt in een omslagplooi van het peritoneum.
De functies van het rectum zijn continentie van de faeces en het vormen van een
resevoir hiervoor. Schade aan de sfincters voor continentie is lastig te herstellen.
Symptomen van rectale kanker zijn rectaal bloedverlies, een veranderd defecatiepetroon
en pijn. Het is ook vaak asymptomatisch; daarom is er veel screening. De primaire
behandeling is vrijwel altijd een operatie. Histologisch is een CRC vaak een intestinaal
type adenocarcinoom. Het kan bij verdere groei de heupwand, sacrum, prostaat, vagina
of uterus indringen; hierdoor is een MRI essentieel. Bij CRC worden bovendien de
metastasen het meest verwacht in longen en lever door hematogene verspreiding, dus
wordt er bij diagnose een X thorax en CT abdomen gemaakt. Het verspreid ook
lymfogeen. Bij de behandeling van het rectum kan de kwaliteit van leven worden
aangedaan: verlies van het resevoir, een stoma, anastomotisch lek en erectiele disfunctie
kunnen voorkomen. Ook moet worden opgepast voor terugkeren van de tumor.
Radicale chirurgie (TME: Total mesorectal excision) wordt vaak toegepast na
radiotherapie. Ongeveer 80% van de rectale tumoren wordt bestraald, bij colonkanker
wordt het nooit gedaan. Ook EMR (mucosa), ESD (mucosa + submucosa) en TEM
(transanale endoscopische mircochirurgie, mucosa + submucosa + rectale wand) wordt
veel gebruikt. Dit is bij kleine tumoren (T0-T1), waardoor een deel van het rectum
bespaard blijft. Dit is tot 1/3 van de darm; alles daarbuiten en tumoren van T2 of meer
worden met radicale chirurgie verwijderd (TME, opgedeeld in AbdominoPerineal resection
[APR] en Low anterior resection [LAR]). Afhankelijk van het risico wordt hieraan vooraf
(chemo)radiotherapie gedaan. Bij LAR wordt het rectum eruit gehaald en worden de
bekkenbodemspieren en anale sfincters gespaard. Er komt een anastomose van het
sigmoïd/colon naar het overblijfsel. Bij APR worden het rectum, de bekkenbodemspieren
en de anale sfincters eruit gehaald. Dit betekent per definitie een stoma; dit is bij LAR
niet. Bij colonkanker is vaak nog adjuvante chemotherapie, bij rectale kanker niet.
Het contrast van zacht weefsel is beter in een MRI en daarom wordt meer een MRI
gebruikt dan een CT bij rectale tumoren. Ook echo’s worden vaak gebruikt om de diepte
van de infiltratie te kunnen bepalen, de betrokkenheid van lymfeklieren te kunnen zien,
(N0, N1 voor 1-3 klieren en N2 voor meer dan 4 klieren) en het indringen in omliggende
structuren te kunnen onderzoeken.
Facebook.com/SlimStuderen
61
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
EE.
Week 3 – STA 3: colorectal cancer
Het is bij colonkanker altijd erg belangrijk de familieanamnese uit te vragen: hoe groot is
de familie, en wie daarvan heeft de aandoening? Ook is belangrijk te vragen wat voor
hem/haar de reden was om te komen.
Kanker die veel te maken heeft met darmkanker is ovariumkanker (10%) en
baarmoederkanker (Lynch). Bij klachten moet er worden verwezen naar de chirurg als er
iets gevonden wordt en anders naar een MDL arts voor een endoscopie. Veel
voorkomende klachten zijn afvallen, bloedverlies en een veranderd defaecatiepatroon.
Zonder klachten moet de patiënt worden doorgestuurd naar een klinisch geneticus.
Verschillende erfelijke aandoeningen die leiden tot colonkanker zijn:
• Lynch syndroom is een mutatie in MSH6, MSH2, MLH1, of PMS2. Het erft
dominant over en screening bij deze ziekte is vanaf 25 om de 2 jaar. Er zijn
hierbij geen poliepen te vinden. Bij Lynch zit er vaak rechts van het colon kanker;
dit wordt vaak weggehaald. Dit komt omdat er een grote kans is op tumoren in
het screeninginterval. Bovendien is er vaak lymfocytinfiltratie en een Crohnachtige reactie met zegelringdifferentiatie. Bij Lynch zijn er verschillende mutaties
die leiden tot MSI: mircosatellite instability. Dit test de patholoog; hoe instabieler,
hoe hoger de kans op Lynch (veel piekjes). Dan wordt er immuunhistochemie
(IHC) gedaan, wat de soort mutatie laat zien: geen kleuring betekent een
mutatie. Sequencing kan ook wel, maar dat is veel te duur;
• Een MAPmutatie in het mutyh gen is een recessieve aandoening, screening vanaf
18 jaar eens in de 2 jaar;
• FAP is een mutatie van APC waarbij al vanaf 12e levensjaar poliepen te vinden
zijn. Het erft dominant over en de screening is vanaf 10-12 jaar om de 2 jaar.
Hierbij is er vrijwel 100% kans op kanker. FAP kan de novo zijn, de kans hierop is
10-25% bij poliepen. Hierbij is het belangrijk om de ouders te testen, dan wordt
duidelijk of de ziekte erfelijk bepaald is of dat de persoon een nieuw geval is. Dit
gaat door middel van simpel DNA onderzoek, omdat er maar 1 gen is dat
gemuteerd is bij FAP, in tegenstelling tot Lynch syndroom;
• aFAP is ook een mutatie in APC, maar de poliepen komen pas op latere leeftijd.
Het erft dominant over en screening is vanaf 18 jaar eens in de 2 jaar;
• FCC: familiaire colorectale kanker, hiervan is nog geen afwijking gevonden. Hierbij
wordt vanaf de 45e om de 6 jaar gescreend.
Bij verdenking op uteruskanker wordt er vaak een transvaginale echo gemaakt van de
baarmoeder en wordt er bloed afgenomen om de CA125 waarde te bepalen. Als het een
erfelijke vorm is, worden vaak de baarmoeder en ovaria verwijderd. Bij een sporadische
tumor wordt lokaal de tumor verwijderd
Facebook.com/SlimStuderen
62
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
FF.
Week 4 – STA 4: differences between cancers
Er zijn van oesofaguskanker 2000 nieuwe gevallen per jaar. Dit zijn over het algemeen
adenonocarcinomen (onderste 2/3 deel) en plaveiselcelcarcinomen (bovenste 1/3 deel),
vaak voorafgegaan door metaplasie (Barrett-slokdarm genoemd). Voor de diagnose
wordt vrijwel altijd een gastroscopie gedaan, want hierbij kan met een afwijking gelijk
een biopt worden genomen. HER2 receptor betrokkenheid wordt ook bepaald bij
oesofagus- en maagtumoren. Dit is vooral van belang in het geval van het ontstaan van
metastasen. In dit geval wordt er vaak een CT-scan gemaakt om te kijken waar
uitzaaiingen zitten. De lokale doorgroei in omringend weefsel wordt bekeken met een
echo. Ook kunnen hiermee de lymfeklieren worden beoordeeld. Als het in andere
weefsels is gegroeid, wordt er niet meer geopereerd.
De behandeling bestaat bij een T2N1MX tumor allereerst uit chemoradiatie: 23x RT en 5x
wekelijks Carbo/taxol, dit heet het CROSS schema. Dan wordt er na 6-7 weken
geopereerd: de slokdarm en betrokken lymfeklieren worden verwijderd. Van de maag
wordt dan een vervangende slokdarm gemaakt = maagbuis reconstrucie. Een gevaar
hierbij is dat er een naad kan gaan lekken. Vooral de reservoirfunctie van de maag
verdwijnt na deze operatie, waardoor er niet meer zo veel meer kan worden gegeten:
men moet dus meerdere kleine porties eten.
Als de tumor resectabel is maar de patiënt is niet operabel (bijvoorbeeld door een
beperkte longfunctie) wordt 28x radiotherapie gedaan en 6x chemokuur.
Op latere leeftijd ontwikkelen mensen nog wel eens stenoses, waarbij de naad wordt
opgerekt. Bij uitzaaiingen word palliatieve chemotherapie toegepast.
Prostaatkanker is voornamelijk een lokale kankervorm, die eventueel kan uitzaaien naar
lymfeklieren in het lichaam en de botten. PSA is een prostaat specifiek antigeen dat
wordt gemeten voor de diagnose. Dit kan echter bij prostaat hyperplasie ook verhoogd
zijn; de kans op kanker bij een licht verhoogd PSA is ongeveer 25%. Voor aanvullende
diagnostiek wordt een endoecho via het rectum gemaakt en een biopt genomen.
De Gleason score wordt gebruikt om de stage van prostaatkanker te bepalen. Er word
hierbij gekeken naar het biopt en daarbij wordt de graad de meerderheid van het weefsel
gezocht, vervolgens wordt het overblijfsel onderzocht: is een deel van het weefsel verder
gevorderd? Bij Gleason 6 is er ongeveer sprake van een T2 tumor, bij een hogere score
is de prognose slechter. Voor verdere beeldvorming wordt een MRI gedaan.
Bij een ietwat verhoogd PSA wordt voornamelijk een afwachtend beleid toegepast. Mocht
de PSA hoger worden en er gevaar gaan dreigen, wordt er een prostaat resectie gedaan.
Ook kan er een systemische hormoonbehandeling worden gedaan met LH-TH agonisten
(anti-testosteron). Ook wordt er wel eens brachytherapie gedaan. Complicaties die hierbij
voorkomen zijn incontinentie, impotentie, enthritis en blaasretentie (tijdelijk).
Facebook.com/SlimStuderen
63
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
GG.
Week 4 – HC follow-up
Na operaties komen er wel eens permanente handicaps voor: stoma, dyspneu na
longkanker, oedeem na lymfeklier dissectie, motiliteitsstoornissen, dumping syndroom na
een maagoperatie en seksuele problemen na prostaatoperaties. Dit wordt in de gaten
gehouden bij follow-up.
Na radiotherapie ligt het aan de patiënt hoe snel hij/zij herstelt. De behandeling zelf
duurt van 1 dag – 6 weken. Het kan ook acute of permanente symptomen geven. Acute
symptomen zouden huidprobemen, oesofagitis, diarree, misselijkheid of een radiatie
pneumonitis kunnen zijn. Permanente problemen zouden een droge mond,
slikproblemen, oedeem, diarree en vaginale droogheid kunnen zijn.
Ook chemotherapie kan problemen geven, deels afhankelijk van de duur van de therapie.
Acuut kan het tot misselijkheid, overgeven, diarree, haaruitval, infecties en anemie
leiden. Permanent kan het tot neuropathie, onvruchtbaarheid, vermoeidheid, menopauze
en cognitieve stoornissen leiden.
½ tot 1 jaar na de behandeling is er een evaluatie. Hier wordt bekeken of de behandeling
de patiënt daadwerkelijk genezen heeft van de kanker, wat de permanente bijwerkingen
ervan zijn, of de patiënt al aan het werk is en of er vruchtbaarheidsproblemen zijn. De
doelen van follow-up bij kankerpatiënten zijn:
• De toevoeging van eventuele adjuvante therapie (zoals hormoontherapie bij
borstkanker) door de oncoloog;
• Detectie van loco-regionaal terugkomen en metastasen;
• Steun en informatie voor de patiënt en zijn eventuele permanente bijwerkingen;
• De registratie van uitkomsten in het NKR:
o Voor studies naar een bepaald medicijn;
o Om de overleving van een kankervorm te kunnen bepalen;
o Bijwerkingen kunnen noteren;
o De data moeten op z’n minst 15 jaar worden behouden;
• Eventuele late effecten, voornamelijk bij maligniteiten in kinderen:
o Een vroege menopauze of osteoporose;
o Cardiovasculaire ziekte;
o Secundaire maligniteiten;
• Follow-up is eigenlijk heel erg gebruikelijk en routinematig; dokters zijn gewend
dit te doen. Ook de patiënten zijn bereid te komen.
Facebook.com/SlimStuderen
64
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
HH.
Week 4 – HC tumor markers
Tumor markers zijn chemische substanties, vaak proteïnen, die in het bloed circuleren.
Ze kunnen bij patiënten met kanker verhoogd zijn bij een bloedtest. 95% heeft normale
waarden hiervan, bij 5% van de populatie is de waarde abnormaal. Bij screening moet de
test zowel sensitief als specifiek zijn. Dit is, op PSA na, niet het geval bij tumor markers.
Er zijn een aantal tumor markers:
• CEA: meeste epitheliale tumoren, niet in lymfomen;
• CA 15.3: borstkanker;
• PSA: prostaatkanker;
• Alfa-1-foetoproteïne: testiculaire kanker, carcinoom in de lever;
• Beta-HCG: testiculaire kanker;
• CA125: ovariumkanker;
• CA 19.9: pancreaskanker;
• S100: melanomen.
Er is niet een specifieke bloedtest om kanker te detecteren! De tumor markers kunnen
worden gebruikt voor diagnostische proceduren (vooral bij klachten van de patiënt) en
differentiatie. Ook bij follow-up kan de tumor marker waarde in het bloed worden
bepaald. Het is alleen niet gebruikelijk in borstkanker, ovariumkanker en de meeste
andere epitheeltumoren (behalve colorectale kanker). Voor responsevaluatie wordt het
vooral in prostaatkanker gebruikt, maar ook in ovariumkanker.
Metastatische colorectale kanker wordt behandeld met chemotherapie en targeted
therapie in het geval van metastasen in meerdere gebieden. Lokale behandeling wordt
toegepast in het geval van gelimiteerde metastasen. Hieronder valt chirurgie, RFA (radio
frequency ablation) en radiotherapie in het geval van long of lever metastasen. Bij
peritoneale metastasen (in de abdominale ruimte) wordt HIPEC toegepast: extensieve
chirurgie gevolgd door abdominaal ingebrachte hyperthermische (verwarmde)
chemotherapie.
Er zijn ook aspecifieke biomarkers: soms kleuren zij tumoren aan, maar ook
myocardinfarcten en hepatitis. Hieronder valt LDH: bij een verhoging hiervan tijdens een
tumor, is de prognose slecht. Vooral bij testiculaire carcinomen is LDH verhoogd. Ook
hypercalciëmie in renale kanker is een aspecifieke biomarker.
Tumormarkers zijn proteïnen die direct in het bloed kunnen worden gevonden,
biomarkers zeggen iets over de reactie op een behandeling. Onder biomarkers vallen
oestrogeenreceptoren op de borsttumor (reactief op hormoonbehandeling), her2neu
receptoren (predictief voor de reactie op trestuzumab), een BRAF mutatie dat een
predictieve factor is voor de respons op vemurafenib in patiënten met metastatische
melanomen en een KRAS dat een predictieve factor is voor de respons op EGFR-inhibitie.
Genexpressie profielen in borstkanker zijn indicatoren voor het risico op terugkeren. Het
Mammaprint 70 genprofiel en oncotype Dx (postmenopauzale patiënten met een
oestrogeenpositieve tumor) zijn hier een voorbeeld van. Een oncotype Dx is ook een
predictieve factor voor de reactie op adjuvante chemotherapie.
Facebook.com/SlimStuderen
65
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
II. Week 4 – HC population screening programmes for cancer
Screening is het testen van een gezonde populatie voor een vroege, asymptomatische
stage van de ziekte, om een betere overall overleving te bereiken. Overwegingen voor
screening zijn:
• Is het een serieus probleem?
• Incidentie;
• Sensitiviteit en specificiteit van de test;
• Is er een behandeloptie beschikbaar?
• Is de prognose beter als de behandeling in een eerdere fase van de ziekte wordt
gestart?
Tegenwoording zijn er verschillende soorten screening programma’s: voor borstkanker
(BOB), cervix kanker en colonkanker. Dit wordt gecoördineerd door het RIVM (rijks
instituut voor milieuhygiëne). BOB is gestart in 1990 en hierbij wordt elke 2 jaar een
mammografie gemaakt voor vrouwen tussen de 50 en 75. 2% van de getesten worden
doorgestuurd naar het ziekenhuis, en 0,6% blijkt dan ook borstkanker te hebben. Er
worden hiermee 775 doden per jaar voorkomen. Hierbij wordt de BIRAD (breast imagine
reporting and data system) classificatie gebruikt:
•
•
•
•
•
BIRAD 0: onvoldoende informatie voor classificatie, dus extra beeldvorming nodig;
BIRAD 1: normaal;
BIRAD 2: benigne;
BIRAD 4: verdacht voor een maligniteit, doorverwijzing;
BIRAD 5: heel verdacht, ook doorverwijzing.
Nadelen van bortkanker screening zijn 1 op de 3 patiënten met een positieve
mammografie, blijkt borstkanker te hebben, waardoor veel onnodige bezorgdheid wordt
opgewekt. Zo worden er ook asymptomatische vroege stages van bortkanker gevonden
die niet klinisch relevant zijn. Het kost bovendien veel: zo’n 16 miljoen euro per jaar.
Er is in Nederland ook screening op cervix kanker, geassocieerd met een HPV-infectie.
Vrouwen tussen de 30 en 60 worden gescreend, eens in de 5 jaar door de huisarts, door
middel van een cervicaal uitstrijkje. Cervicale uitstrijkjes worden beoordeeld met de PAP
classificatie:
• PAP 0: onvoldoende informatie;
• Pap 1: normaal, herhalen na 5 jaar;
• PAP 2, 3: abnormaal, laag risico, na 6 maanden herhalen (3,1%);
• Pap 4,5: abnormaal, direct verwijzen naar een gynaecoloog (0,8%).
Tegenwoordig worden HPV-vaccinaties gedaan bij meisjes vanaf 13 jaar. Slechts 59%
van de populatie deed hier in het begin aan mee.
De screening van colorectale kanker is in 2014 begonnen en daarin worden alle
Nederlanders tussen 50-75 getest op bloed in de faeces, om de 2 jaar. Als het positief is,
wordt er een colonoscopie gedaan. Hiermee is het aantal patiënten in het LUMC
verdubbeld.
Screening op prostaatkanker wordt nog niet gedaan, maar hierover is wel discussie. Dit
zou kunnen door het PSA te meten. Dit is makkelijk, echter is duur en veel vroeg
gedetecteerde prostaatkankers zijn klinisch relevant: het profijt is te weinig.
Facebook.com/SlimStuderen
66
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Voor de screening op longkanker is nog geen goede test gevonden. Bovendien is er een
groot verschil in incidentie tussen rokers en niet-rokers. Een CT-scan zou wel kunnen,
vooral in hoog-risico patiënten, echter is de stralingdosis hiervan dte hoog.
Facebook.com/SlimStuderen
67
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
JJ. Week 4 – HC tumor heterogeneity and clinical implications
Heterogeniteit kan voorkomen in morfologie, histologie, karyotype, groei, celproducten,
receptoren, enzymen, immunologie, invasieve of metastatische eigenschappen, signaling
pathway abnormaliteiten etc. Kanker is heel heterogeneus; zo zijn er verschillende types
kanker, verschillende types in een kanker type en verschillende types tumoren in een
patiënt bij de presentatie maar ook tijdens de ziekte. Deze heterogeniteit wordt
veroorzaakt door:
• Klonale evolutie: het patroon van stamcellen;
• Genomische mechanismen: genomische instabiliteit, epigenese;
• Metastasen, resistentie: micro-omgeving, klinieken en behandelingen.
Het monoclonaire model van tumorprogressie zegt dat kanker ontstaat door progressieve
mutaties in oncogenen en tumorsuppressie genen, met een lineaire opvolging in de
evolutie.
Het multi-klonale model van tumorprogessie zegt dat er een enkele initiatie in één cel is,
wat een rommelige evolutie met genetisch divergente klonen geeft in tumoren voor een
lange tijdsperiode.
Er is een groot verschil tussen de genetische opbouw in de primaire tumor en de
metastatische lesies. In de tumor heterogeniteit zijn nog een aantal vraagstukken. Het is
nog niet duidelijk of er wel kanker stamcellen zijn. Mocht dit het geval zijn, kunnen deze
worden uitgeschakeld, wat de tumor zou kunnen voorkomen. Er is een fenotypische
plasticiteit, ontstaan doordat de meerderheid van de kankercellen verschillende niveaus
van ‘stemness’ heeft, wat wordt beïnvloed door de mirco-omgeving (zoals stroma).
Verschillende tumoren die ontstaan in hetzelfde orgaan, hoeven niet direct dezelfde
eigenschappen te hebben. Het kan namelijk uit verschillende cellen ontstaan. Zo kan er
ook in verschillende tumoren van hetzelfde weefsel verschil zitten. Dit geeft verschillen in
prognose en therapie in elke patiënt. Zo zijn er in tumoren sommige genen frequenter
betrokken dan anderen (Mountains: P53, KRAS etc.), maar is het totale spectrum van
gemuteerde genen veel groter. Er zijn ook veel genen die minder frequent betrokken zijn
in een bepaalde soort kanker (hills). Hierbij geeft een POLE mutatie een goede prognose,
en een P53 mutatie of CNL-like mutatie een slechte prognose.
Borstkanker is geen homogene ziekte. Het borstepitheel bestaat uit 2 lagen cellen:
luminale cellen (binnenkant) en myoepitheliale cellen (buitenkant). De meeste tumoren
ontstaan in luminale cellen. Deze zijn opgedeeld in luminale A en luminale B tumoren,
waarbij luminale A tumoren een laag proliferatieghalte hebben (doordat ze ER+, PR+ en
Her2- zijn), en luminale B tumoren een hoog proliferatiegehalte (doordat ze ER+, PR+ en
Her2+ zijn). Luminale A tumoren hebben daarom de beste prognose. Basaal-achtige
tumoren zijn ER-, PR- en HER2-. Zijn ze HER2+, noemt met het HER2+-tumoren. Al deze
subtypen tumoren worden anders behandeld en geven een andere klinische uitkomst.
Intratumorale heterogeniteit is genetisch en fenotypisch bepaald. De subklonen zijn
gemengd en de opbouw verschilt met de tijd. Genetische instabiliteit geeft een grotere
genetische diversiteit, veroorzaakt door verschillende mechanismen, zoals BER, NER,
mismatch repair, DNA replicatie, telomeer behoudingen, HR, NHEJ en
chromosoomsegregatie. Heterogeniteit kan worden uitgelokt door therapeutische
ingrepen. De werkelijke hoeveelheid diversiteit wordt onderschat.
Chromosoom instabiliteit (CNV) wordt veroorzaakt door DNA-aneuploiditeit. Dit geeft een
agressieve biologisch verloop, een slechte prognose en veel medicijnresistentie.
Facebook.com/SlimStuderen
68
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Hoe instabieler het genoom is, hoe meer mutaties er ontstaan. MSI in colorectale- en
endometrische kanker is hier een voorbeeld van.
Heterogeniteit wordt veroorzaakt door het celtype, het aantal en type genetische
veranderingen, de mirco-omgeving en epigenetische veranderingen (methylisering en
histon-modificaties). Mirco-omgeving in tumoren is eigenlijk het verschil in inhoud van
bloed- en lymfevaten in tumoren, zoals de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen. Ook
leidt het tot verschillende infiltrerende cellen, zoals stromale en immuuncellen.
Bovendien is er een verschil in extra-cellulaire matrix.
In het geval van kanker kunnen fibroblasten worden veranderd, wat dan een carcinoma
associated fibroblast wordt genoemd. Deze cellen kunnen leiden tot verschillende
problemen, zoals immunosuppressie, angiogenese, extra deling etc. Dit heeft dan ook
een prognostisch belang: hoe meer stroma (bindweefsel) er betrokken is, hoe slechter
de prognose is. Op het oppervlak presenteren betrokken fibroblasten receptoren, die FAP
heten.
L1CAM is opgereguleerd in veel tumortypen (meer receptoren op het oppervlak). Het is
geassocieerd met tumorprogressie en metastasen. Het vergroot cel motiliteit en vergroot
daarmee invasiviteit. Uiting hiervan geeft dan ook een slechtere prognose. Dit zou
mogelijkheden kunnen bieden in therapieën. Zo zijn er medicijnen ontwikkeld die
aangrijpen op de FAP receptor.
Samengevat zijn er een aantal voorspellende biomarkers (driver mutaties):
• ER en PR expressie: borstkanker;
• HER2 amplificatie: borstkanker en oesofagus carcinoom;
• EGFR/K-RAS mutatie: NSCLC (later besproken);
•
K-RAS/BRAF mutatie: colon kanker;
•
C-KIT/PDGFa mutaties: GIST tumoren;
•
BRAF/c-KUT mutaties: melanomen;
•
Del(1p)/del(19q), MGMT: (oligodendro)gliomen.
Facebook.com/SlimStuderen
69
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
KK.
Week 4 – HC locally advanced breast cancer
‘Early stage’ borstkanker en ‘locally advanced’ zijn andere ziekten met andere
behandeling. Early stage wordt het meest bij populatie screening gevonden en bestaat
uit DCIS, T1/2/3N0 of T1/2N1. Het wordt behandeld met lokale excisie met
radiotherapie, borst behoudende therapie of amputatie. De axilla worden gestaged met
de sentinel node procedure en er wordt niet gescreend voor metastasen. Er kan wel
worden gekozen voor adjuvante therapie.
Onder lokaal gevorderde stage III borstkanker valt elke T4, elke N2/3, T3N1 en M0. Het
is een irresectabele ziekte, waarbij indicatie voor neoadjuvante therapie belangrijk is,
omdat de tumor het liefst eerst kleiner wordt gemaakt (downstaging) zodat het
bereikbaar is voor een operatie. T4 borstkanker vertoont ulcers (zit door de huid) of zit in
het spierweefsel aan de achterkant: het vertoont dus infiltratie. Het geeft daarmee een
grote kans op metastasen. Hierop wordt ook gescreend, voornamelijk in longen, lever en
botten.
Over het algemeen wordt neoadjuvante chemotherapie gegeven (soms
hormoontherapie). Dit zijn 4 kuren van AC chemotherapie en 12 kuren van paclitaxel en
trastuzumab. Dit is allemaal intraveneus, eventueel via een PAC (een soort van blijvend
infuus). Hierna vindt een evaluatie plaats. Als de tumor dan resectabel is, wordt er
geopereerd en wordt er locoregionale radiatie uitgevoerd. Bij multifocale tumoren wordt
de gehele borst geamputeerd, anders is er ook borstbehoudende therapie mogelijk. Na
de operatie wordt radiotherapie gedaan en wordt er adjuvante trastuzumab of
hormoonbehandeling toegepast, om de kans op metastasen te minimaliseren.
De m. rectus abdominus en wordt gebruikt als spier voor een borstreconstructie. Dit is
bedoeld om volume in de borst te krijgen. Ook de huid van de buik wordt gebruikt.
Facebook.com/SlimStuderen
70
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
LL. Week 4 – HC stage IV (metastatic) breast cancer
Locoregionaal terugkeren van de tumor is vaak in de borst (na borstbesparende
therapie), borstwand, lymfeklieren ipsilateraal en soms contralateraal. Curatie is altijd
mogelijk, echter is hierbij screening van metastasen belangrijk, met een PET scan. Als er
geen metastasen zijn, wordt er geopereerd met radiotherapie erna als dat mogelijk is.
Dit is bijvoorbeeld niet mogelijk na eerdere behandeling met radiotherapie, want dan is
er al te veel beschadiging van het weefsel. Deze radiotherapie kan in combinatie met
hyperthermie worden toegepast.
Als er sprake is van distale metastasen, zijn dit vaak metastasen in botten, lever, longen
en hersenen. Soms komt het ook voor op vreemde plaatsen, zoals in de ovaria, maag, in
het oog, ureter etc. Hierdoor wil 5 jaar lang zonder ziekte niet direct zeggen dat men
genezen is: de kans op terugkeren is na 5 jaar net zo groot als na 15 jaar. De 10jaarsoverleving in Nederland is 80%. De distale metastasen zijn ongeneeslijk.
Oestrogeen receptor negatieve tumoren (ER-) zijn over het algemeen agressiever dan
oestrogeen receptor postitieve tumoren (ER+), terwijl her2neu positieve borst kanker
agressiever is dan her2neu negatieve tumoren. Levermetastasen geven bovendien een
slechte prognose. Bij hormoontherapie duurt het langer tot een respons dan bij
chemotherapie. Daarom is het bij pijnlijke botmetastasen goed om radiotherapie te
geven als eerste therapie. Bifosfonaten remmen osteoclast activiteit en verlagen het
risico op botproblemen (fracturen, myelodepressie etc.) en daarmee ook het belang om
radiotherapie te geven. Bij pleuritis carcinomatosa (de longen worden verdrukt door
vocht in de pleurale ruimte) wordt het vocht afgetapt en vervolgens pleurodesis gegeven
(dit plakt de pleura goed aan elkaar vast); dit verlaagt de kans op het terugkeren van
het vocht. Dit is allemaal ter verlichting van de symptomen.
Hormoonbehandeling is alleen effectief in ER+ tumoren. De kans op respons is meer dan
50%. Het kost echter wel veel tijd. Het is niet nodig om van behandeling te veranderen
als er geen sprake is van een progressieve ziekte. Er zijn verschillende therapieën:
• Tamoxifen (eventueel met ovariectomie);
• Aromataseremmers (anastrozol, letrozol, exemestane), zijn ineffectief in premenopauzale vrouwen omdat deze ook nog oestrogeen in de ovaria maken en
aromataseremmers remmen de extra-ovariële oestrogeenaanmaak;
• Progesteron;
• Fulvestrant: receptormodulator;
• Een combinatie van een aromataseinhibitor met everolimus.
Chemotherapie kan oraal of intraveneus worden gegeven. De keuze van de behandeling
hangt af van de eerder gegeven therapieën. Effectieve cytostatische medicijnen zijn:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Adriamycine en 4-epi adriamycine;
Cyclofosfamide;
Texanen: paclitaxel en docetaxel (in combinatie met trastuzumab bij her2neu
positief);
5-FU en capecitabine;
Methotrexaat;
Vinorelbine;
Eribuline;
Cisplatin;
Gemcitabine.
Facebook.com/SlimStuderen
71
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
In het geval van Her2neu positieve borstkanker is het blokkeren van deze receptoren erg
effectief. Trastuzumab in combinatie met paclitaxel of docetaxel is het meest effectief.
Ook kan trastuzumab in combinatie met pertuzumab, capecitabin of vinorelbin worden
gebruikt. TDM-1 is een trastuzumab drager voor toxische emtansine.
In het geval van botmetastasen worden bifosfonaten gebruikt, wat slechts de symptomen
verlicht; het beïnvloedt niet het verloop van de ziekte. Pleurodesis wordt gebruikt bij
pleurale effusie, en radiotherapie wordt gedaan bij pijnlijke botmetastasen of
hersenmetastasen.
Facebook.com/SlimStuderen
72
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
MM.
Week 4 – HC treatment of colorectal hepatic metastases
De incidentie van colorectale carcinomen is 9900 per jaar, met 50% kans op metastasen
binnen 5 jaar. 40-70% hiervan zijn metastasen naar de lever waarvan 10-25% tegelijk
met de colorectale kanker is. Deze metastasen geven een significant negatief effect op
de overleving. Als hieraan niets wordt gedaan, is de gemiddelde overleving 7 maanden.
Het kan ook behandeld worden.
Resectie van de lever wordt niet gedaan bij een resectabele ziekte buiten de lever (zoals
de long) en kan tot maximaal 70% van de lever. Er moet 30% van de lever overblijven.
De lever is in te delen in 8 segmenten. Deze kunnen in hun geheel of voor een deel
worden verwijderd. Hiermee wordt de kans op overleving flink vergroot. Na de resectie is
de kans op terugkeer van metastasen in de lever 21% en buiten de lever 23%. De
morbiditeit van een leverresectie is 20% (gesorteerd van meest naar minst
voorkomend):
• Heftig:
o Lever falen;
o Bloedingen;
o Gal lekkage;
o Abces;
• Mild:
o Een wondinfectie;
o Pleuraal vocht.
De mortaliteit bedraagt 5% en kan optreden als gevolg van (gesorteerd van meest naar
minst voorkomend):
• Leverfalen;
• Bloedingen;
• Sepsis;
• Cardiale problemen;
• MOF;
• Gal lekken.
De prognostische factoren voor overleving zijn:
• De marge: R0 geeft 30% overleving, R1 slechts 7,2%;
• De synchroniciteit (is de metastase er tegelijk met de colorectale tumor);
• Het aantal en de verspreiding van metastasen;
• De grootte;
• Bi-lobaire ziekte.
Ook longmetastasen komen voor: 10% van de CRC patiënten heeft dit. De 5-jaars
overleving ligt rond de 37%. Peritoneale metastasen hebben de slechtste prognose,
waarbij chemotherapie slechts 1 jaar extra overleving geeft en HIPEC gemiddeld 2 jaar.
De leverresectie wordt over het algemeen voor de colorectale resectie uitgevoerd, omdat
levermetastasen sneller groeien na een colon resectie en omdat de levermetastasen het
meest levensbedreigend zijn. Er zijn natuurlijk uitzonderingen, waarin het andersom
wordt gedaan, bij bijvoorbeeld perforatie, obstructie of bloedingen.
Er is ook lokale amputatie (ablatie) mogelijk. Dit gaat met hoge frequentiekracht, ionen
en hitte. Het wordt gedaan als de metastase niet resectabel is, bij nieuwe laesies na
Facebook.com/SlimStuderen
73
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
resectie en bij kleine centrale laesies. Ook dit vergroot de overleving en de kans op
terugkeren is gemiddeld slechts 15%.
IHP wordt gedaan als er geen metastasen buiten de lever zijn en de tumor niet
resectabel is. Hierbij wordt een hoge dosis chemotherapie in de lever ingebracht door
met katheters de hepatische circulatie te scheiden van de circulatie van de rest van het
lichaam. De toxiciteitsconcentratie ligt voor de lever een stuk hoger dan in de rest van
het lichaam en daarom is deze behandeling zeer effectief.
Adjuvante chemotherapie na een hepatische resectie is niet de standaardtherapie, maar
moet wel worden overwogen. Neoadjuvante therapie vergroot de kans op een R0 marge
en daarmee de mogelijkheid tot operatie. Het heeft daarom een overlevingsvoordeel.
Voorafgaand aan de operatie wordt geen biopt genomen, het wordt slechts gebruikt als
diagnostisch middel om op zoek te gaan naar de eventuele aanwezigheid van
metastasen.
Facebook.com/SlimStuderen
74
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
NN.
Week 4 – HC alternatieve geneeswijzen bij kanker
Moerman is een bekende schrijver van teksten over alternatieve geneeswijzen tegen
kanker.
Er zijn verschillende soorten alternatieve geneeskunde:
• Niet toxische tumor therapie (dieet [Moerman, Houtsmuller], psychische steun,
immuunstimulatie, supplementen en tumorremmers);
• Antroposofische geneeskunde: maretak (Iscador)/creatieve therapie;
• Dendritische celtherapie/hyperthermie;
• Methode-simoncini (nabicarbonaat);
• Methode-simonton: visualiseren;
• Homeopathie/natuurgeneeswijze;
• Macrobiotiek.
Sinds 1999 is er een daling in het gebruik van alternatieve geneeskunde. Er worden wel
vaker supplementen en vitaminen gebruikt. Motieven hierin, van meest gebruikt naar
minst gebruikt, zijn verhoging van de weerstand, gunstige invloed op het tumorproces,
zelf iets willen doen en baat het niet, dan schaadt het niet. Wanhoop is vrijwel nooit een
motief.
Er zijn weinig bijwerkingen van alternatieve geneeswijzen. Echter, de kwaliteit van leven
wordt vaak wel minder (vies dieet, veel pillen). Het therapeutische effect van de
beschreven niet-reguliere behandelwijzen is nooit wetenschappelijk bewezen. Daarom is
een gunstig effect op de tumor ook niet te verwachten op basis van medisch-biologische
inzichten.
Facebook.com/SlimStuderen
75
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
OO.
Week 4 – HC lungcancer
De incidentie van longkanker is ongeveer 9000 per jaar in Nederland, waarvan de
mortaliteit 8000 per jaar is. 4 uit 5 patiënten zijn mannen, waarvan 25% zich in een
curatieve situatie bevindt (stage I en II) en ook genezen kan worden. Dit gaat altijd
middels een operatie. De gemiddelde leeftijd ligt tussen de 65 en 80 jaar. 85% van de
longkankergevallen zijn rokers: het verhoogt het risico 3,6 maal (RR 1.14-5.2). Andere
risicofactoren zijn dieet en voedsel, alcohol, asbest en genetische aanleg. Onder
genetische aanleg vallen Li Fraumeni syndroom en een EGFR mutatie.
Longkanker kan worden ingedeeld in:
• Small-cell lung cancer (SCLC), 20% van de gevallen;
o Staging wordt ingedeeld in limited en extensief, voorkomend in de
verhouding 1:2;
o Deze tumoren zijn altijd neuroendocrien;
• Non-small cell lung cancer (NSCLC), 80% van de gevallen;
o Staging: TNM en daarmee stage 1, 2, 3 en 4. Dit komt oplopend in
percentage voor: stage 1 10%, 2 20%, 3 30% en 4 40%.
o Plaveiselcelcarcinomen (SCC), voornamelijk centraal en wordt
voorafgegaan door metaplasie en vervolgens dysplasie;
o Adenocarcinomen (AC), voornamelijk perifeer, wordt voorafgegaan door
atypische hyperplasie;
o Adenoplaveisel-carcinoom (ASC);
o Grootcellige neuroendocrien carcinoom, is te groot om in SCLC te worden
ingedeeld (LCNEC);
o Ongedifferentieerd carcinoom (UC).
Bij longkanker wordt vaak een longfunctietest verricht, wat iets zegt over de kans op
genezing.
Limited stage wil zeggen dat het niet erg verspreid is; er mag wel een lymfeknoop boven
de long betrokken zijn. In extensieve stages zijn er metastasen buiten het longgebied.
Als op basis van geschiedenis, LO, lab, foto’s of CT blijkt dat er metastasen zijn (stage
IV), wordt er een biopt genomen van de metastase. Vervolgens wordt er systemische
behandeling toegepast. Als er geen metastasen blijken, wordt er een PET scan en
bronchoscopie gedaan om alsnog te zoeken naar metastasen. Blijken deze nog steeds
afwezig, wordt bij stage III chemoradiatie gedaan en bij stage I of II een operatie met
curatieve radiotherapie.
Bij NSCLC is bij stage I alleen een primaire tumor zonder lymfe betrokkenheid, bij stage
II is er lokale lymfebetrokkenheid, bij stage III is er mediastinale lymfeklier
betrokkenheid en bij stage IV zijn er distale metastasen. Bij niet-plaveisel epitheel is
voornamelijk KRAS en EGFR aangedaan. Is KRAS niet aangedaan en EGFR wel, wordt
een tyrosinekinase inhibitor gegeven, als KRAS wel is aangedaan en EGFR niet, krijgt
chemotherapie de voorkeur. KRAS mutaties komen bij Europeanen veel frequenter voor
dan bij Aziaten, bij EGFR mutaties is dit andersom. Bij plaveiselcel tumoren wordt altijd
chemotherapie gedaan, omdat de microbiologie nog niet duidelijk is.
Facebook.com/SlimStuderen
76
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
De presentatie van symptomen is afhankelijk van de locatie en de grootte van de tumor.
Is het centraal gelegen dan geeft dat vroege symptomen zoals kuchen, kortademigheid,
hoesten, bloed ophoesten en pneumonie. Een perifeer gelegen tumor moet relatief groot
zijn om klachten te geven, zoals pleurale pijn. Een pancoast tumor geeft ook
symptomen. Een Pancoast tumor zit in de periferie met ingroei in de thoraxwand. Dit is
goed te opereren, tenzij de ingroei boven in de thoraxwand zit. Dit kan leiden tot
stemproblemen.
Moleculaire veranderingen in longkanker kunnen komen door:
• Onjuiste respons op signalen voor celproliferatie (Ras/Her2-neu/EGFR);
• Verlies van celcycluscontrole (p16, rb, p53 en BCL2);
• Immortaliteit (telomerase);
• Verlies van een apoptose pathway (P53, BCL2);
• Verlies van een contact inhibitie (e-cadherine, cathepsine);
• Angiogenese (VEGF).
Voor de diagnostiek van de primaire tumor wordt een brochoscopie met histologie (biopt)
en cytologie (brush/lavage: bepaling N/C ratio, ongelijkheden etc.) of een transthoracaal
biopt genomen. Vervolgens wordt er mediastinaal gestadieerd op lymfeklier
betrokkenheid door een PET-scan, eventueel in combinatie met een CT-scan. Als hieruit
blijkt dat er sprake is van een NSCLC, moet er subtypering worden gedaan volgens 3
stappen:
• Morfologie HE/mucine kleuring;
• Immunohistochemie (p63, p40, TTF1);
• Moleculaire genetische analyse (EGFR/KRAS).
Bij een operatie wordt de volledige lob waarin de betreffende tumor zit verwijderd. Het is
hierbij belangrijk te bepalen of de patiënt wel in staat is om te leven met een lob minder.
Er zijn tegenwoordig ook medicijnen die receptoren blokken die downstaging remmen.
Een voorbeeld hiervan is Gefitinib (Iressa is de commerciële naam). Dit remt een
receptor, wat leidt tot minder proliferatie, angiogenese en meer apoptose, waardoor het
aantal metastasen vermindert. Hierbij is het erg belangrijk dat er een EGFR mutatie is. Is
deze er niet, dan leidt Iressa alleen maar tot een slechtere prognose.
Facebook.com/SlimStuderen
77
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
PP.
Week 5 – HC stem cell transplantation
Stamceltransplantaties worden gedaan om het non- of disfunctionele beenmerg te
vervangen, als behandeling na chemotherapie of bestraling, als ‘reset’ van het
immuunsysteem en als allogene cellulaire immuuntherapie bij maligne stoornissen.
Autologe stamceltransplantatie wordt in een aantal stappen gedaan: eerst worden de
stamcellen uit de patiënt gehaald en bewaard in vloeibaar stikstof. Dan worden alle
stamcellen in de patiënt vernietigd door bijvoorbeeld chemotherapie, waardoor zowel de
stamcellen als de tumorcellen vernietigd worden, en is er eventuele modificatie.
Vervolgens wordt het product weer teruggespoten in de patiënt en herstelt de
hematopoïese (bloedcel vorming) en lymfopoïese (immuunsysteem).
Stamcellen zitten vast aan de merg stroma door adhesie moleculen. Medicijnen of
moleculen die deze interactie verstoren leiden tot afgifte van stamcellen aan het bloed.
Een voorbeeld hiervan is G-CSF, wat de protease productie stimuleert. Na normalisatie
gaan de cellen terug naar het merg en dit geldt ook voor geïnfuseerde stamcellen.
Allogene stamceltransplantatie is de transplantatie van de stamcellen van een donor
in een ontvanger. De behandeling van de ontvanger is bedoeld om de reactie van het
immuunsysteem op de donorcellen te verminderen en om ruimte te maken voor de te
ontvangen cellen. Er zijn daarom wat meer bepalingen nodig in de patiënt. Complicaties
hierbij zijn dat de donor de ontvangen cellen kan afstoten, of dat de ontvangen cellen
reageren met de cellen van de patiënt (graft-versus-host disease). Hierdoor worden de
immuuncellen van de patiënt geremd door chemotherapie of radiatie en worden de Tcellen uit de patiënt verwijderd door antilichamen tegen T-cellen (zoals anti t-cel
glubuline [ATG] of Alemtuzumab). Dit wordt vaak toegepast bij genetische aandoeningen
die de bloedcelaanmaak of immuuncelaanmaak schaden, of door opgelopen
stamcelaandoeningen.
Graft-versus-host disease (GVHD) is vooral effectief in de lymfeorganen, darmen,
lever, long en huid. Hiervoor zijn stages bepaald, afhankelijk van de reactie op de huid,
lever en darmen. GVHD wordt geremd door immuunsuppressie tegen donor T-cellen,
behandeling met corticosteroïden en in het geval van resistentie een andere therapie die
de T-cellen doodt of schaadt. De secundaire activatie en dendrietcelpresentatie die nodig
zijn voor een goede T-celrespons, zijn een bescherming tegen GVHD. Hierdoor heeft niet
elke patiënt last van GVHD. GVHD wordt echter ook in positieve zin gebruikt: het leidt tot
verminderde terugkeer van maligne cellen in het bloed. De ontvangen T-cellen vallen dus
ook de maligne cellen aan. Door de T-cellen te remmen is er daarom ook meer terugkeer
van de maligne cellen. Dit heet het Graft-versus-leukemia effect (GVL). De balans
tussen GVL en GVHD geeft de uitkomst van een stamceltransplantatie. Hierbij is het
belangrijk wat de ontvangen T-cellen als ‘vreemd’ zien en wat zij als ‘lichaamseigen’ zien.
Het humaan genoom bevat verschillende enkele nucleotide polymorfismen (SNP’s), wat
leidt tot genetische diversiteit. Dit heeft tot gevolg dat eiwitten in hetzelfde lichaam
kleine verschillen vertonen. Kleine delen van deze eiwitten worden op het celmembraan
gepresenteerd op HLA-moleculen. Deze eiwitdeeltjes heten minor histocompatibility
antigens (MiHA).
Facebook.com/SlimStuderen
78
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
GVHD kan van GVL worden gescheiden door in vitro cel depletie: positieve CD34 selectie
die maligne cellen herkennen, CD3-cellen (T-cellen) verwijderen uit het in te brengen
product met antilichamen of het doden van de T-cellen in het in te brengen product met
antilichamen en alemtuzumab (Campath). Ook kunnen er steeds meer T-cellen worden
ingebracht: na 3, 6 en 9 maanden worden T-cellen ingebracht in een steeds hogere
dosis. Dit geeft echter wel een grote kans op terugkeren van de leukemie. Een vroege
inbreng van T-cellen zorgt dus voor GVHD, een late inbreng voor GVL.
Facebook.com/SlimStuderen
79
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
QQ.
Week 5 – HC cancer and immunity, vaccinations
Immuuntherapie heeft een aantal voordelen:
• Kankercellen zijn immunogenisch;
• Immuuncellen kunnen heel celspecifiek aanvallen;
• Immuuncellen kunnen makkelijk migreren in het weefsel;
• Het geeft geheugencellen;
• Het geeft een levenslange bescherming.
Eliminatie van ontwikkelende kankercellen, evenwicht hierin en het ontsnappen van de
kankercellen aan het immuunsysteem zijn kernbegrippen in de immuuntherapie.
Immuunsuppressie zorgt voor een grotere incidentie van tumoren. Zo zorgen tumor
infiltrerende lymfocyten (TIL) voor een betere overleving van de kanker.
NK-cellen hebben directe interactie met de kankercel, T-cellen doen dit via antigenen
gepresenteerd op de dendrietcel. Deze presenteren via MHC klasse 1 moleculen de
antigenen aan de CD8+ T-cellen (cytotoxische T-cellen). CD4+ T-cellen (T-helper cellen)
helpen de cytotoxische T-cel respons en induceren een antilichaam respons. Echter, dit
laatste speelt in kanker een hele kleine rol.
Ook cytokinen die worden geproduceerd door verschillende cellen (immuuncellen, maar
ook tumorcellen) zijn belangrijk in de inductie of suppressie van bepaalde T-cellen. Dit
kan leiden tot eliminatie of ontsnapping aan het immuunsysteem.
ADCC (antibody dependent cell mediated cytotoxicity) speelt misschien wel een rol in
bepaalde tumoren, maar de T-cellen zijn het belangrijkst.
Facebook.com/SlimStuderen
80
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Ontsnapping aan het immuunsysteem door tumorcellen zou kunnen komen door:
• Verandering van de karakteristieken:
o Verlies/downregulatie van MHC klasse I:
! Totaal verlies door een β2 microglobuline mutatie of verandering in
antigenverwerking (APM);
! Haplotype verlies: LOH van chromosoom 6;
! HLA allelisch verlies: mutaties in HLA klasse 1 genen;
! HLA-A, B of C locus downregulatie;
! Samengesteld fenotype: 2 of meer onafhankelijke mechanismen;
o Downregulatie, mutatie of verlies van tumorantigenen. Dit ontstaat door
selectie met als gevolg het verschil in agressiviteit tussen tumoren;
! Producten van eigen cellen (mucin-CA123 en MUC1);
! Virale antigenen: HPV virus in gynaecologische kankervormen;
! Oncofetale antigenen (alpha-fetoproteïne (AFP) of carcinoembryonisch antigen (CEA);
! Autoantigenen: overexpressie, zoals c-myc in lymfomen en HER2 in
borstkanker;
o Verlies van co-stimulatie;
• Remming van de immuunrespons:
o Ineffectieve signalen naar de cytotoxische T-cel;
o Verandering in celdood receptor signaling;
o Immuunsuppressieve cytokinen;
! IL-10: remmen antigenpresentatie en IL-12 productie;
! TGF-β induceert overproductie van IL-10;
! VEGF voorkomen immuunherkenning, remmen effector functie, en
voorkomen T-cel activatie en daarmee cytokineproductie.
o Treg cellen remmen de immuunrespons;
• Aan de immuunrespons ontkomen
Het gaat dus om de balans tussen het immuunsysteem (voornamelijk CD8+ T-cellen,
dendrietcellen, macrofagen, cytokinen en soms antilichamen) en de verdediging van de
tumor (antigenen/MHC-verlies, T-cel disfunctie en suppressieve cytokinen/T-cellen).
Met immuuntherapie probeert men dus het eigen immuunsysteem te activeren om de
tumorcellen te vernietigen. Dit kan door het inbrengen van:
• T-cellen: eventueel met antilichamen tegen PD-1 - PD-L1 binding (dit remt de Tcelrespons). Remmers van PD-1 - PD-L1 binding stimuleren daarom T-cel activatie
(PD-1 zit op de T-cel, PD-L1 zit op de APC of tumorcel);
• Dendrietcellen: dit zorgt voor een vaccinatie;
• Geactiveerde NK cellen;
• TAA;
• Effector cytokinen zoals IL-2 en IL-3.
Een ander voorbeeld van immuuntherapie is de HPV-vaccinatie. Dit voorkomt een HPVinfectie bij vrouwen en daarmee een mogelijk daarmee geassocieerde tumor.
Facebook.com/SlimStuderen
81
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
RR.
Week 5 – HC principles of palliative care
Palliatieve therapie richt zich op de kwaliteit van leven in plaats van het verlengen van
het leven. Het versnelt of vertraagt de dood niet; het vermindert slechts de symptomen.
Hierbij zijn anticipatie, professionele houding, betrokkenheid, respect voor de patiënt en
het besef dat het om samenwerking draait erg belangrijk. Het is belangrijk op de
bijwerkingen af te wegen tegen het effect.
Slecht
•
•
•
•
nieuws wordt in 4 stappen gegeven:
Stap 1: breng het slechte nieuws snel, duidelijk en begrijpbaar;
Stap 2: maak ruimte voor gedachten en gevoelens;
Stap 3: maak een afspraak voor follow-up;
Stap 4: follow-up.
Palliatieve radiotherapie wordt vaak gedaan bij:
• Botmetastasen met pijn, neurologische klachten of bij fracturen;
o De standaard behandeling is 1 x 8Gy dosis;
o In 70% van de gevallen heeft dit een goed effect;
o Het effect ontstaat na 3 weken;
• Hersenmetastasen;
• Kortademigheid of bloedcelproblemen;
• Superior vena cava syndroom;
• Vaginale of rectale bloedingen;
• Hematurie;
• Ulcerende of bloedende tumoren;
• Dysfagie.
Curatieve radiotherapie is gericht op zo min mogelijk late bijwerkingen door bijvoorbeeld
fractionering. Het herstel tussen behandelingen is minimaal 6 uur, met in totaal 16-35
behandelingen verspreid over 4-7 weken. De totale dosis is hoog: 50-80 Gy.
Palliatieve radiotherapie is gericht op het reduceren van symptomen en het verbeteren
van fysieke gesteldheid. De duur hiervan is zo kort mogelijk (1-10 behandelingen totaal)
en er moeten zo min mogelijk bijwerkingen aanwezig zijn. De totale dosis is daarom ook
laag: 8-30 Gy.
Vermoeidheid is het meest voorkomende palliatieve symptoom, gevolgd door pijn, verlies
van energie, zwakte en verlies van eetlust.
Euthanasie is de beëindiging van het leven door een arts. Hiervoor zijn een aantal eisen:
• De arts moet ervan overtuigd zijn dat het een vrijwillig en weloverwogen besluit is
van de patiënt, waarbij er sprake is van uitzichtloos en ondraaglijk lijden;
• De arts moet de patiënt hebben geïnformeerd over de situatie en de
vooruitzichten en heeft bovendien, samen met de patiënt, besloten dat er geen
andere redelijke oplossing is voor de situatie;
• Er moet een andere, onafhankelijke arts (vaak een SCEN-arts) worden
geraadpleegd, die de patiënt heeft gezien en zijn oordeel heeft gegeven over de
bovengenoemde eisen.
SCEN betekent steun en consultatie bij euthanasie in Nederland. SCEN-artsen zijn
getraind om ondersteuning en raad te geven over euthanasie. De SCEN-arts neemt nooit
de euthanasie zelf over. Een arts heeft het recht een euthanasie te weigeren, een patiënt
mag niet aandringen tot euthanasie.
Facebook.com/SlimStuderen
82
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Palliatieve sedatie is de proportionele toediening van sedatieve middelen in de laatste
fase van het leven om symptomen te bestrijden zoals misselijkheid, pijn, kortademigheid
etc., waarvoor geen goede behandeling meer is. Het heeft dus de intentie om bij een
terminale patiënt het lijden te verminderen. Het verlengt of verkort de levensduur van de
patiënt niet. Het is daarom ook reversibel. Hiervoor zijn criteria:
• De levensverwachting is maximaal 1-2 weken;
• De patiënt vertoont refractaire symptomen:
o Symptomen met ondraaglijk lijden;
o Geen van de conventionele therapieën is effectief of de therapieën geven
onacceptabele bijwerkingen.
Palliatieve sedatie is dus het ‘laten gaan’, ‘iemand toestaan dood te gaan’. De patiënt
sterft dus door een natuurlijke oorzaak. Het is een normale medische ingreep en kan
worden gezien als een recht van de patiënt. In de tabel hieronder zijn de verschillen en
overeenkomsten tussen euthanasie en palliatieve sedatie weergeven.
Doel
Middel
Medisch
handelen
Indicatie
Toestemming
patiënt
Consultatie
Besluitvorming
Middelen
Dosering
Uitvoering
Reversibel
Natuurlijk
overlijden
Alleen in de
stervensfase
Wettelijke
regelgeving
Melding en
toetsing
Palliatieve sedatie
Euthanasie
Lijdensverlichting
Verlaging van het bewustzijn
Normaal medisch handelen
Lijdensverlichting
Levensbeëindiging
Bijzonder medisch
handelen
Uitzichtloos
ondraaglijk lijden
Altijd
Anderszins niet te verlichten symptomen
die ondraaglijk lijden veroorzaken
Indien mogelijk
Alleen bij onvoldoende deskundigheid en
expertise
Indoen mogelijk consensus patiënt,
naasten en behandelteam
Seditiva (in het bijzonder
benzodiazepines)
Titratie op basis van lijdensverlichting
Arts en verpleegkundig team
Ja
Ja
Verplicht
Ja
Nee
Zoals bij elk medisch handelen
Aparte wetgeving
Nee
Verplicht
Primair patiënt en
arts
Barbituraten en
spierrelaxantia
Snelle overdosering
Arts
Nee
Nee
Facebook.com/SlimStuderen
83
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
Nociceptieve pijn is de pijn zoals die normaal wordt gevoeld, veroorzaakt door schade
aan lichaamsweefsel. Dit kan in de huid, organen, spieren en botten zitten.
Neuropathische pijn is pijn veroorzaakt door een laesie of ziekte van het
somatosensorische zenuwstelsel (perifeer of centraal). Dit wordt veroorzaakt door schade
of druk op een zenuw, maar ook als bijwerking van radiotherapie, chirurgie of
chemotherapie. Het is vaak een tintelende, brandende, scherpe pijn met bijkomende
symptomen:
• Hyperalgesie: meer pijn bij een stimulus die normaal minder pijn doet;
• Hyperaesthesie: extra gevoeligheid voor stimulatie (behalve speciale gevoelens);
• Allodynie: pijn bij elke stimulatie, ook iets wat geen pijn hoort te doen;
• Paraesthesie/dysaesthesie: een abnormale sensatie, spontaan of uitgelokt, die
niet prettig maar ook niet onprettig is;
• Hypoesthesie: minder pijn bij een stimulus die normaal meer pijn doet.
Centrale sensitisatie wil zeggen dat de dorsale hoorn gevoeliger is voor stimulaties.
Bij pijnbestrijding met kanker wordt er van WHO stap 1 (geen opioïd: NSAID) naar WHO
stap 3 gegaan (sterk opioïd); stap 2 wordt overgeslagen (zwak opioïd). NSAID’s
inhiberen cyclo-ocygenase reversibel waarbij geen cross-tolerantie is. Klassieke NSAID’s
inhiberen COX1 en COX2 (naproxen, ibuprofen, diclofenac), wat gevaarlijk is in oudere
patiënten met nier- of leverdisfuncties. Tegenwoordig zijn er ook selectieve COX2
inhibitors die minder gastro-intestinale problemen geven, hoewel nierproblemen nog wel
mogelijk zijn.
Onder zwakke opioïden vallen codeïne en tramadol. Codeïne is een prodrug van morfine
(10%), tramadol inhibeert noradrenaline- en serotonine heropname door een zwakke
activiteit op µ-receptoren. De dosis effect curve loopt af; na een bepaalde dosis stijgt het
effect niet meer, maar de bijwerkingen worden wel ernstiger. Bij sterke opioïden blijft het
effect stijgen met de dosis (morfine, oxycodon, fenatyl, byprenorfine etc.). Er is dus vaak
geen maximale dosis, deze is afhankelijk van de bijwerkingen. Opioïden worden op vaste
momenten op de dag gegeven. De route van administratie kan erg verschillen.
‘Breaktrough pain’ is een voorbijgaande verergering van pijn die spontaan of in relatie tot
een specifieke (on)voorspelbare stimulans, ondanks relatief stabiele en adequaat
gecontroleerde achtergrondpijn. Het komt voor in 50-65% van de kankerpatiënten en
verlaagt de kwaliteit van leven. Het wordt geclassificeerd in:
• Spontane pijn: onverwacht en zonder duidelijke oorzaak;
• Ongelukspijn: pijn geassocieerd met bepaalde bewegingen, houdingen of
verrichtingen;
• Eind-van-dosis pijn: dit is geen echte pijn, maar het falen van dosering.
Facebook.com/SlimStuderen
84
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
SS.
Week 5 – HC core medication list
Cytostatica zijn op te delen in antimetabolieten, alkylating agents, topo-isomerase
inhibitors en mitose inhibitors.
Alkylating agents maken bindingen tussen alkylgroepen en nucleotidezuren in het DNA
(interstrand cross-links), waardoor het helicase het DNA niet kan ontwinden. Hierdoor
kan het DNA ook niet worden gerepliceerd. Voorbeelden hiervan zijn cyclofosfamide en
ifosfamide. Bijwerkingen hiervan zijn vaak overgeven, misselijkheid, myelosupressie,
cystitis en mucositis.
Cisplatin is vergelijkbaar met alkylating agents: het maakt ook cross-links in het DNA.
Bijwerkingen zijn overgeven, misselijkheid en myelosuppressie. Het kan ook
nefrotoxiciteit geven, wat voorkomen kan worden door het toedienen van veel vocht.
Antimetabolieten werken hetzelfde als metabolieten in foliumzuur en purine/pyrimide
synthese. Het werkt tijdens de S-fase. Voorbeelden zijn methotrexaat en 5FU/capecetibine. Methotrexaat remt dehydrofolaat reductase, waardoor er minder tetra
hydrofolaat ontstaat. 5-FU/capecetibine remt thymidine syntese, waardoor er minder
thymidine ontstaat. Hier zijn veelkomende bijwerkingen mucositis, myelosuppressie en
diarree.
Antimitotica (texanen) binden aan microtubuli. Ze vergroten de tubiline polymerisatie
irreversibel en stabiliseren microtubuli (door depolymerisatie te remmen), waardoor de
mircotubuli niet meer kunnen functioneren en er geen reorganisatie is. Dit totaal remt de
celdeling. Voorbeelden hiervan zijn paclitaxel en docetaxel. Ze geven als bijwerkingen
perifeer oedeem, kaalheid, beenmergsuppressie, hypersensitiviteitsreacties en cardiale
stoornissen.
Topo-isomerase remmers remmen topo-isomerase, wat normaal gesproken het DNA
ontwindt, knipt en aan elkaar plakt. Topo-isomerase I knipt enkelstrengs DNA voor DNA
replicatie en RNA transcriptie. Topo-isomerase II knipt dubbelstrengs DNA zodat het
ontwindt. Een voorbeeld hiervan is doxorubicin: dit vormt een complex tussen
chromatine en topo-isomerase II, waardoor er minder DNA repair is. Het wordt veel
gebruikt in Hodgkin, leukemie, carcinomen in de borst, long en maag en sarcomen.
Bekende bijwerkingen zijn myelosuppressie, misselijkheid, overgeven, kaalheid en
cardiotoxiciteit.
Er zijn ook monoklonale antilichamen, die binden aan een receptor of een substraat. Dit
kunnen antilichamen zijn die deels uit muizen komen. Dit heeft als nadeel dat er een
immuunreactie kan optreden. Een voorbeeld hiervan is bevacizumab, wat de formatie
van nieuwe bloedvaten remt (anti-angiogenese) door VEGF te binden. Het wordt gebruikt
bij colorectale kanker, gemetastaseerde borstkanker en longkanker. Bijwerkingen
hiervan zijn hypertensie, proteïnurie en bloedingen.
Tyrosine kinase remmers vallen onder targeted therapie. Hieronder valt imatinib. Dit
remt een groeifactor, stamcelfactor en c-kit, waardoor het proliferatie remt en apoptose
stimuleert. Het wordt gebruikt in CML en GIST (gastrointestinale stromale tumor).
Bijwerkingen hiervan zijn vaak hoofdpijn, misselijkheid, overgeven, diarree en dyspepsie
(indigestie).
Facebook.com/SlimStuderen
85
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
TT.
Week 5 – STA 5: gynaecological tumors
In een cervicaal uitstrijkje (smear) worden de grootte en onregelmatigheid van de
celkernen bekeken. Pap 0: niet beoordeelbaar, vanaf Pap 3 wordt doorverwezen naar de
gynaecoloog. Hier wordt een colposcopie gedaan en wordt een biopt genomen. Er kan
ook azijnzuur worden gebruikt om kankercellen aan te kleuren. Een lis-excisie is het
afnemen van meerdere cellen door een stukje weefsel te verhitten. Dit is allemaal voor
diagnostiek en is dus in een premaligne stadium. 80% van alle carcinomen in de cervix
ontstaat door squameuze metaplasie en vervolgens dysplasie, 20% van de carcinomen
ontstaan door een dysplasie in het cilinderepitheel. Het cilinderepitheel ligt in de
endocervix, wat meer richting de baarmoeder zit (bovenin), ectocervix is meer onderin
richting de vagina en bevat voornamelijk plaveiselepitheel. Hierdoor wordt bij een
uitstrijkje wel eens een adenocarcinoom gemist; deze zitten namelijk meer bovenin.
Gelukkig komen adenocarcinomen een stuk minder voor dan plaveiselcarcinomen.
Na het uitstrijkje wordt de stage van de tumor bepaald. Gradering wordt voornamelijk bij
kwaadaardige tumoren gedaan, omdat dit iets zegt over de agressiviteit van de tumor
(dat wil zeggen de differentiatiegraad: hoe slechter gedifferentieerd, hoe slechter de
prognose). In de gynaecologie wordt geen TNM-stadiëring gebruikt maar FIGOstadiëring. Dit is een meer klinische stadiëring en kan daarom met lichamelijk onderzoek
al worden bepaald. Deze stadiëring geeft aan hoe ver de tumor is uitgebreid: is het
beperkt tot de cervix, of is het doorgegroeid in de cervix of vagina?
Een kleine tumor kan worden verwijderd middels chirurgie, omdat er vaak nog
kinderwensen zijn, radiotherapie meer langere termijneffecten geeft en bij terugkeer het
lastiger is om na radiotherapie te opereren (door fibrose). Andersom werkt het wel: na
een operatie kan er wel bestraald worden. De operatie is bij kleine tumoren een
trachelectomie: het verwijderen van de cervix en steunweefsel, waardoor een grotere
kans is om de vruchtbaarheid te behouden. Hierbij wordt de overgang van de cervix op
de vagina beoordeeld op eventuele ingroei. Als er lymfeklierbetrokkenheid is, wordt er
afgezien van de primaire behandeling en wordt er bestraald. Vaak wordt hierbij het
ovarium meer bovenin opgehangen om de hormoonhuishouding te behouden. Hierna
wordt nog een MRI gedaan om de bekijken waar eventuele aanvullende brachytherapie
nodig is. Zwanger worden kan niet meer op natuurlijke wijze, dit moet dan via in vitro
fertilisatie (IVF). Bij radicale hysterectomie wordt de hele uterus, cervix en beide zijden
van het parametrium (inclusief bloedvaten en zenuwen) verwijderd.
P16 is een TSG dat codeert voor een eiwit dat CDK4 en CDK6 inhibeert. CDK4 en CDK6
activeren retinoblastoma (Rb), wat mutaties voorkomt in de S-fase. P16 kleuring toont
dus een oorzaak van de tumor aan. HPV is hiervan een uitlokker omdat het HPV DNA zich
mengt in het lichaamseigen DNA. HPV heeft oncogene subtypes en niet-oncogene
subtypes. Niet-oncogene subtypes geven aanleiding tot huidwratten, wat een
goedaardige plaveiselcelproliferatie is. Oncogene HPV kan leiden tot een kankercel,
kenmerkend door de productie van E6 en E7, wat virale eiwitten zijn. Deze eiwitten
binden aan cellulaire eiwitten, zoals Rb (E7) en P53 (E6). Dit maakt de lichaamseigen
eiwitten niet meer functioneel wat leidt tot mutaties. Er zijn 2 typen HPV vaccinaties:
preventief en therapeutisch. Het preventieve vaccin bestaat uit fragmenten van het
kapsel van het virus. Hierdoor wordt de integratie in cellen voorkomen doordat er bij
besmetting al antigenen aanwezig zijn. Het therapeutische vaccin is gericht op de
oncogene eiwitten, echter is nog experimenteel.
Facebook.com/SlimStuderen
86
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
In het endometrium is de verhouding tussen buizen en stroma erg belangrijk. Een
verhoogd ratio tussen buizen en stroma (veel meer buizen dan stroma), is een slecht
teken. Ook een vreemde vorm van de buizen (bijvoorbeeld buizen in buizen, geen ronde
vorm etc.) is een slecht teken. Dit soort afwijkingen zouden kunnen wijzen op een
adenocarcinoom. PTEN remt proliferatie (PI3-kinase pathway), waarbij een mutatie leidt
tot meer deling. Bij een defect wnt-pathway (FAP: APC aangedaan) kleurt β-catenine ook
aan in de celkern, wat normaal gesproken alleen op het celmembraan aanwezig is. Dit is
een TSG, net als MLH1. Deze kunnen genetisch aangedaan zijn, maar ook epigenetisch:
hypo/hypermethylering.
De FIGO-stadiëring van het endometrium wordt pas na de operatie gedaan. Bij de
operatie worden de uterus en de ovaria verwijderd, het parametrium blijft wel zitten.
Follow-up wordt gedaan om lange en korte termijn effecten te controleren, of de
behandeling heeft gewerkt, of de patiënt zich wat beter voelt en of er geen lokaal
recidieven of metastasen op afstand zijn ontstaan.
Facebook.com/SlimStuderen
87
Overzicht hoorcollegestof Mechanisms of disease 2 2014-2015
UU.
Week 6 – HC melanoma
Melanomen worden gestaged met Breslow. De stage wordt gedaan door de ingroei: T1 is
oppervlakking, T2 zit in de epidermis, T3 in de dermis en T4 zit nog door de dermis heen.
Stage 3 geeft lymfeklier betrokkenheid (N1 of 2) en stage 4 geeft distale metastasen.
Het is een agressieve tumor waarbij voornamelijk in de hoge stages de mortaliteit erg
hoog is.
Dysplastische moedervlekken zijn eerder geneigd te ontwikkelen tot kanker. Ook
genetische aanleg is een risicofactor. 10% van de melanomen is erfelijk bepaald. De
klinische WHO definitie voor melanoma families zijn melanomen in 2 eerstegraads
familieleden of melanomen in meer dan 3 familieleden. Een gen dat is aangedaan bij
familiaire melanomen is CDKN2A op chromosoom 9p21. Dit wordt ook wel de p16-Leiden
mutatie genoemd, p-14 is ook belangrijk hierin, beide TSG. Dit geeft 70% kans op
melanomen en 17% kans op pancreaskanker. 30-50% van de sporadische melanomen
heeft ook de CDKN2A mutatie. Een ander gen is het POT1 gen, wat betrokken is het
behoud van de telomeer lengte. Melanomen kunnen op elke leeftijd voorkomen, op elke
plek van het lichaam.
De sentinel node procedure wordt alleen gedaan als er vermoeden is op een N0 stage.
Als er al bekend is dat het N1 of N2 is, dan wordt er geen sentinel node gedaan.
Chemotherapie is niet erg effectief in melanomen. De helft van de patiënten heeft een
BRAF mutatie, waarbij een BRAF inhibitor (vemurafenib) erg effectief is. Het lijkt er ook
op dat interferonen een rol spelen, waardoor anti-CTLA-4 Ab ook effectief is (een
inhiberende receptor op de T-cel). Dat wil zeggen dat T-cellen betrokken zijn in de
normale verdediging tegen melanoomcellen. Ipilimumab is een medicijn dat de T-cellen
tegen melanomen laat prolifereren. Een ander effectieve therapie is Anti PD1 (op T-cel)
of anti-PD-L1 (op tumorcel).
Facebook.com/SlimStuderen
88

Leef 82 Fi.indd

Download - Inloophuis Centrum Camino

Klik dan snel hier om de vacature te lezen.

Leerlingenhandleiding - DNA-labs

Nieuwe studie voor patienten met CF en S N mutatie

Door: Carmen Metselaar, VA11F, 06-10-2014 Eén

scan - waaier

Kanker van de schaamlippen

Werkelijk maar niet waar over wanen en

Revalidatie na kanker