試験のデザイン法 ニコラス・P・ポリゾス医学博士 The material was supported by an educational grant from Ferring 試験の種類とエビデンスのレベル レベルI RCT RCTのメタ分析 コホート、症例比較試験、横断調 査 症例シリーズ、症例報告、ガイドライン、専門家の意 見 レベルII レベルIII どの種類の試験を実施すべきか。 それは、何を求めているかによる。 試験の一般的な種類 • 観察： – 関連性や関係性を調査 • 介入: （臨床試験） – 特定の治療プロトコールの有効性を検証 観察的試験 • 横断試験 • 症例比較試験 • コホート研究 横断試験 横断調査 特定の時点での巡航集団を「切り取る」 目的 • 急性または慢性症状の広がりにアクセス • 人口の特性間の関連性を確認 横断試験の例 血液型と卵巣温存患者の関係 • 血液型の判定 • FSHレベルの判定 Timberlake KS et al., Fertil Steril. 2013 症例比較試験 症例比較試験（1） 症例（疾患を有する患者） 対照（疾患のない患者） 利点: • 症例比較試験は、シンプルで構成しやすい • 2群を手とろすぺくてぃぶにレトロスペクティブ 比較 • 結果の予測因子を同定することが目的 症例比較試験（２） 曝露 症例 (存在する) (?) 対照 (存在しない) 例： BMI 例： 子宮内膜症 試験責任医師 (?) 疾患 深部浸潤子宮内膜症は、低い体格指数（BMI）と 著明に関連している：476症例による症例比較試 験 • 症例―子宮内膜症 • 対照―子宮内膜症ではない • BMIの差を確認 コホート研究 コホート研究 • 特定のコホートを追跡 • コホートとは、限定された期間内に同一の特性 または経験を共有する人々の集団 利点: 因果関係およびマーカーの予測能を検証できる コホート研究―レトロスペクティブ 曝露 (?) いいえ (?) 例： AMH値 例： 妊娠アウトカム 試験責任医師 はい 疾患アウトカム レトロスペクティブコホートの例 IVF/ICSIに対しコリフォリトロピンαで治療した女性の卵 巣の応答性の予測因子。Polyzos et al., Fertil Steril 2013 GnRHアンタゴニストで治療した卵母細胞のドナーにお ける卵巣応答性の評価に対する抗ミュラー管ホルモン。 Polyzos et al., RBMonline 2013 • 患者の記録をレトロスペクティブに検証 • 記録されたAMH値 • 妊娠した患者と妊娠しなかった患者を確認 コホート研究―プロスペクティブ 疾患アウトカム 曝露 いいえ 例： AMH値 試験責任医師 はい (?) (?) 例： 妊娠アウトカム プロスペクティブコホートの例 クエン酸クロミフェン投与多嚢性卵巣症候群患者 における抗ミュラー管ホルモン循環の予測値： プロスペクティブ観察研究Mahran et al., JCEM 2013 • • • 治療開始前に患者をプロスペクティブに登録 AMH値を記録 何人が応答したかを評価するために、循環の終了を待つ 臨床試験 臨床試験の種類 • ランダム化と非ランダム化 • 治療群―対照群ありまたはなし • 薬剤または介入の安全性および有効性を検証 臨床試験：第I～IV相 • 第I相 – 10～15人の小規模グループへの安全性検証 • 第II相 – 100人以下の患者に対して有効性を確認する予備試験 臨床試験：第I～IV相 • 第III相 – 100人超の患者による大規模グループによる、効果の統 計学的確認および副作用の発生率 • 第IV相 – 市販後試験―微調整、および非常に大規模な集団から 新しく珍しい所見を得る ランダム化臨床試験 レベルIのエビデンス ランダム化比較対照試験 説明: • 適格性評価および募集後、試験を開始するた めの介入の前に、試験で使用される1つ以上 の治療群にランダムに割り付けられる。 ランダム化比較対照試験 利点: • RCTは、ヘルスケアポリシーおよび実践に影 響を与えるエビデンスのヒエラルキーにおける 科学的エビデンスを形成するのに最も信頼性 が高いと考えられている。 ランダム化比較対照試験 デメリット: • コスト • 時間 • 珍しいイベント 臨床、特にランダム化試験をデザインするのは… … そんなに簡単か。 その可能性はある・・・ 治験実施計画書 ... おそらく、あなたの試験で最も重要なこと 適切な治験実施計画書 • • • • • 調査の疑問―根拠 正確な試験デザイン 組み入れ―除外基準 ランダム化の手順、割り付けの秘密、盲検化 血液サンプリングおよびモニタリングのタイミン グ • 明確に定義された介入 適切な治験実施計画書 • • • • • 主要アウトカム 適切な統計学的分析 試験の実施可能性 データ管理 倫理的配慮 調査の疑問および仮説 • シンプルー1つの質問と1つの答え • 入手可能なエビデンスに従う • 自分に問う： – なぜこの試験に価値があるのか。 – これにより臨床実践に変化はあるか。 試験デザイン • 並行群間 – 各参加者は、ランダムにグループに割り付けられ、すべ ての参加者が介入を受ける（または受けない） • クロスオーバー – Over time, each participant receives (or not), an intervention in a random sequence. – 時間の経過により、各参加者はランダムな順序で介入を 受ける（または受けない） 試験デザイン • クラスター – 既存の参加者のグループ（例：村、学校）がランダムに介 入を受ける、または受けない群に選択される。 試験デザイン（３） • ファクトリアル – 各参加者は、特定の介入の併用または非介入群にラン ダムに割り付けられる – （例：グループ1はビタミンXおよびビタミンY投与、グルー プ2はビタミンXおよびプラセボYを投与、グループ3はプ ラセボXおよびビタミンYを投与、グループ4はプラセボX およびプラセボYを投与） 含まれる集団は… • • • • 明確に定義 募集が簡単 追跡が簡単 集団を代表すると推定されるサンプル 不明確な集団… 再現不可能な結果 • 卵巣反応不良に対して41の定義を使用した47 件のランダム化試験 • 同様の定義を使用した3件を超えない試験 • 同一の調査群を使用していても定義が異なる 試験 卵巣応答不良の治療に対するランダム化試験の系統的レ ビュー： トンネルの最後に光はあるか 卵巣応答不能とは誰のことか。 ランダム化の手順（１） • シンプルなランダム化 • ブロックランダム化 • コンピュータが生成したリスト ランダム化の手順（2） 割り付けシーケンスの生成 • シーケンスが選択バイアスを防ぐものである場合、適切であ る：コンピュータにより生成されたランダムな数字、ランダム な数字の表、ロットの図または封筒、コインを投げる、カード を混ぜる、サイコロをふるなど。 • 予後に関連する可能性のあるシーケンスおよびそれによっ て選択バイアスが入り込む場合、不適切である：記録番号 の症例、出生日、入院日、月、または年など。 Juni P et al., BMJ 2001 ランダム化および患者の割り付けの秘密化 • 患者が試験にナイル前に、割り付けられる治 療が分からないように、ランダム化のプロセス を守る手順 • 確実にする方法 – 連続番号、不透明な封筒（SNOSE） – 連続番号の振られた容器 – 薬局がコントロールするランダム化 – 中央ランダム化 Juni P et al., BMJ 2001 ランダム化および患者の割り付けの秘密化（続 き） 割り付けシーケンスの生成 • シーケンスが選択バイアスを防ぐものである場合、適切であ る：コンピュータにより生成されたランダムな数字、ランダム な数字の表、ロットの図または封筒、コインを投げる、カード を混ぜる、サイコロをふるなど。 • 予後に関連する可能性のあるシーケンスおよびそれによっ て選択バイアスが入り込む場合、不適切である：記録番号 の症例、出生日、入院日、月、または年など。 Juni P et al., BMJ 2001 ランダム化および患者の割り付けの秘密化（続 き） 割り付けシーケンスの生成（続き）: • 患者および患者を登録する治験責任医師が、割り付けを予 見し、そのために選択バイアスが入り込む場合、不適切：割 り付けシーケンスの不適切な生成に基づく手順、変更、その 他のシールされていない非不透明な封筒など。 Juni P et al., BMJ 2001 ランダム化および被験者の「盲検」状態 • 試験参加者、介助者またはアウトカム評価者 に対し、（ランダム化により）どの介入を受けた かを分からなくする。 • 種類 – 単盲検 – 二重盲検 – 非盲検 ランダム化の強度 • 患者および患者を登録する治験責任医師が、 割り付けを予見し、そのために選択バイアスが 入り込む場合、不適切：割り付けシーケンスの 不適切な生成に基づく手順、変更、その他の シールされていない非不透明な封筒など。 Juni P et al., BMJ 2001 患者のモニタリング 初回コンサル テーション 評価 臨床評価：バイタルサ インおよび体重 1 - FSH, LH, E2, P - AMH USS ART 手順 以前のまたは併用薬 （重篤な）有害事象 サイクルサマリー 被験者の状態 2 3 4 6 7 8 10 hCG 日 OPU ET OPU + 14 日 ET + 35-42 日 ET + 4956 日 サイク ル中止 X 妊娠検査 臨床検査 （現地ラボ）: - 化学／血液学 刺激日 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 以前のまたは併用薬はすべて使用する （重篤な）有害事象が生じた場合はいつでも サイクル中止または終了時 試験の中止または終了時 X 明確に定義された介入 入院日数 薬剤 1 2 3 4 5 6 7 8 10 X X X X X X X X X X X X X X X X X 試験群 薬剤A 薬剤B X X X X 参照群 薬剤C 薬剤D X X X X X 両群 薬剤E X 主要アウトカムの選択 • 腫瘍アウトカムを選択する • 主要アウトカムを評価する正確なタイミング • 副次的アウトカムを選択してもよい • 代理アウトカムを選択しない 例：妊娠―卵母細胞や胎芽ではない Juni P et al., BMJ 2001 サンプルサイズの算出 • 検出力：どれくらいサンプルサイズが必要か。 算出は以下に基づく – 検出力80％と予測、有意レベルはP＜0.05 – 以前のエビデンスに基づき、募集するサンプルを推定 – 非現実的な推測に基づいたサンプルサイズを作成しない • 治験実施計画書作成中、使用した統計を記 載する。 統計学的分析を行う 「あなたの番号の後ろにいる人間」を誰にするか。 • あらゆる臨床試験の場面で重要 – 誤った分析＝誤った結果 – 不適切な検査＝有効でない試験 – 統計学的な誤りは、あなたの研究を危険にさらす 試験実施の実行可能性を決定する • リソースは入手可能か（資金、人員） • 適切な数の患者を募集できるか。 • 患者（被験者）を簡単に追跡できるか。 データ管理 症例報告フォーム （CRF） 抽出データ用の統一 フォーム 倫理的配慮 • 治験審査委員会（IRB） • 倫理審査員会（ERB）の承認 • インフォームドコンセント • 治験登録 • 治験依頼者認定 11. 倫理的配慮 • • • • • IRBの承認 インフォームドコンセント 国の監督当局の容認 治験登録 治験依頼者 治験審査委員会（IRB）の承認 • すべての治験実施施設は、（法および規制により）、 IRBに該当する試験が倫理的に実施されるかの評価 を受ける。 • 治験実施計画書を提出し、治験を実施する前に容認 を待つ。 • 治験実施施設に対する指示に従い、詳細な根拠、集 団、介入および試験の目的について説明する。 患者に適切に伝える… 文書による同意を得る… • 治療に関する非常に詳細な情報（薬剤、期間、 手順） • 現在のゴールドスタンダード • 新しい治療法が示すと思われる差異への期待 • 科学的用語を避ける…患者に理解させる（6～ 8年生レベル） • 可能性のある副作用のリストと責任者 • 署名を得る。通常承認が必要 国の監督当局から容認を得る • ヒト用医薬品に責任を持つ規制当局 • 医薬品または機器のみ • 国の監督当局からの容認を得ずに、医薬品の 治験を行うことは違法である。 治験を登録しよう！ • 関連するIRBの承認を得たら、治験登録（例： clinicaltrials.gov）にあなたの治験を登録する。 • 出版については、大半の雑誌では、治験実施 前に治験の登録が必要 業界からの直接・間接に得る資金に関する宣言 • ICJMEは、試験に関連する（またはしない）利 益の相反の可能性、保守サイドの誤りを報告 するよう提案してる。 • 業界基金は報告が必要 治験審査委員会（IRB）の承認 • すべての治験実施施設は、（法により）、IRBに 該当する試験が倫理的に実施されるかの評価 を受ける。 • 治験実施計画書を提出し、治験を実施する前 に容認を待つ。 • 治験実施施設に対する指示に従い、詳細な根 拠、集団、介入および試験の目的について説 明する。 患者に適切に伝える… 文書による同意を得る… • 治療に関する非常に詳細な情報（薬剤、期間、 手順） • 現在のゴールドスタンダード • 新しい治療法が示すと思われる差異への期待 • 科学的用語を避ける…患者に理解させる（6～ 8年生レベル） • 可能性のある副作用のリストと責任者 • 署名を得る。 公的治験登録にあなたの治験を登録する(1) • 関連するIRBの承認を得たら、治験登録にあ なたの治験を登録する。 • 出版については、大半の雑誌では、治験実施 前に治験の登録が必要 公的治験登録にあなたの治験を登録する(2) 臨床試験のために利用可能なレジストリ • オーストラリアおよびニュージーランド(ANZCTR) (http://www.anzctr.org.au) • • • • • ブラジル臨床試験レジストリ(ReBec) (http://www.ensaiosclinicos.gov.br) 中国臨床試験レジストリ(ChiCTR) (http://www.chictr.org) 臨床試験情報センター(CRiS)、大韓民国(http://cris.cdc.go.kr) 臨床試験レジストリ―インド(CTRI) (http://ctri.nic.in) キューバパブリック臨床試験レジストリ(RPCEC) (http://registroclinico.sld.cu) • 欧州連合臨床試験登録(EU-CTR) (https://www.clinicaltrialsregister.eu/) 公的治験登録にあなたの治験を登録する(3) 臨床試験のために利用可能なレジストリ • • • • • • • ドイツ臨床試験登録(DRKS) (http://www.drks.de) イラン臨床試験レジストリ(IRCT) (http://www.irct.ir/) 日本UMIN-CTR (http://umin.ac.jp) オランダ、Trialregister.nl 米国、ClinicalTrials.gov インターナショナル、ISRCTN.org パンアフリカ臨床試験レジストリ(PACTR) (http://www.pactr.org/) 業界からの直接・間接に得る資金に関する宣言 • ICJMEは、試験に関連する（またはしない）利 益の相反の可能性を報告するよう提案してる。 • 業界基金は報告が必要 ランダム化臨床試験 ありがとうございました。
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