Nestedケース・コントロールデザインにおける 擬似尤度によるパラメータ推定 口羽 文1,2 吉村 健一1,2,3 東京大学大学院医学系研究科疫学・予防保健学1 国立がんセンターがん予防・検診研究センター情報研究部2 日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）データセンター3 疫学研究（非介入研究）のデザイン コホート研究デザイン ケース・コントロール研究デザイン 研究ベース（コホート） ケース コントロール 時間 ：イベント 研究開始 ：打ち切り 研究開始 疫学研究デザインの分類 コホート研究 ケース・コントロール研究 ・Nested ケース・コントロール研 前向き 一般的なコホート研究 究 ・ケース・コホート研究 ・がん患者に対する 新たな予後因子の検討 後向き 一般的なケース・コントロール研究 ・希少疾患に対する 全例調査 Nested ケース・コントロール研究 ID 1 2 ケース 発症時点でのリスク集団 3 4 5 ：イベント 6 ：打ち切り 7 8 9 10 時間 1:1-matchedコントロール 各リスク集団からサンプリング ▪ Risk set sampling ▪ Density sampling 利点 サンプリングにより曝露測定にかかるコストの削減 ▪ Ex. 遺伝子多型（SNP）と疾患発症の関連を評価 ▪ 全対象者の血液サンプルを収集した前向きコホート研究 ▪ SNPタイピング（曝露の測定）は高コスト ▪ ゲノムワイドのタイピング：約15万円/1人 ▪ 1,000人測定すると 1億5000万円 ▪ 10,000人 15億円 ▪ Nestedケース・コントロール研究ではサンプリング集団のみの測定 ▪ 100ケース：100コントロール測定しても 3,000万円 Risk set サンプリングをしていることから ハザード比を推定可能 コホート研究におけるハザード比の推定 比例ハザードモデル i (t ) 0 (t ) exp[ X i ] 0 (t ) : 時点t でのベースラインハザード X i : 対象者i の共変量(曝露)ベクトル : パラメータベクトル ハザード比(HR) 各ケースの尤度への寄与 HR ケース HR j ケース 発症時点でのリスク集団 j リスク集団 時間 Nestedケース・コントロール研究における ハザード比の推定 Thomas推定量 ▪ イベント発症時点での1:mマッチングデザイン ▪ 各ケースの尤度への寄与 HR ケース j 分子のケースに対してサンプリングされたリスク 集団 HR j ▪ 時間依存性共変量へも容易に対応 ▪ 情報の損失 ▪ “マッチングされたコントロール”のみの情報を使用 ▪ 曝露の分布に依存して大きく効率低下する可能性 ▪ 曝露情報が一致するmatchedペアは情報なし Samuelsenの提案 コホート研究として考える ▪ サンプリングされなかった対象者の共変量の欠測（missing covariate）の問題 サンプリング確率の逆数による重み付き推定量 ID 共 変 量 の 欠 測 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 時間 Samuelsen推定量 各ケースの尤度への寄与 HRケース j サンプリングされた全リスク 集団 (1 / p j )HR j “サンプリング時点でのケース”以外のケースに対しても コントロールとして再利用 ▪ 曝露情報が一致するmatchedペアの情報も利用 ▪ Thomas推定量より効率が良くなる 各対象者のサンプリング確率 ケースは強制的に全員がサンプリング nested ケース・コントロール研究の対象者として サンプリングされる確率 1 pj p 0 j (イベント発症の場合) (打ち切りの場合) 各コントロールのサンプリング確率 ID 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 p 0 j コントロールとしてサンプリングされる確率 1 T i ｊの観察期間中のイ ベン ト時点 1 サンプリングされる確率 Ti 時間 T (1-1/9)(1-1/8) 1-1/9 (1-1/9)(1-1/8)(1-1/7) (1-1/9)(1-1/8)(1-1/7)(1-1/6) カプラン・マイヤー推定量 ▪イベント：コントロールとしてサンプリングされること ▪打ち切り：興味のあるイベント発症あるいは観察打ち切り より複雑なサンプリングでもデザイン通りに対応可能 疫学研究デザインの分類 コホート研究 ケース・コントロール研究 ・Nested ケース・コントロール研究 前向き 一般的なコホート研究 ・ケース・コホート研究 ・がん患者に対する 新たな予後因子の検討 後向き 一般的なケース・コントロール研究 ・ 希少疾患に対する 全例調査 ケース・コホート研究 ID 共 変 量 の 欠 測 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ：イベント ：打ち切り 時間 コントロール（サブコホート） ：研究開始時点のリスク集団からのサンプル サンプリングされなかった対象の 共変量の欠測（missing covariate）の問題 サブコホート（あるいはケース）にサンプリングされる確率で調整し た擬似尤度に基づくハザード比の推定 Samuelsenマクロの作成 Thomas推定量 ▪SAS/STAT PHREGプロシジャ STRATAステートメント Samuelsen推定量 ▪SASではプロシジャレベルで現在未提供 比例ハザード性を仮定した下 Nested ケース・コントロール研究において Samuelsen推定量を得るためのマクロを作成 Thomas推定量と効率の比較 SAS 9 によるSamuelsen推定 各対象者のサンプリング確率（pj ）を推定 ▪ DATAステップによりpjのカプラン・マイヤー推定量を算出 SAS/STAT PHREGプロシジャの WEIGHTステートメントで1/pj を指定 ▪ 重みを推定しているためCOVSオプションよりロバスト分散 プログラム %MACRO Samuelsen( /* data=_last_, /* time=, /* censor=, /* c_values=, /* match=, /* x= ); 解析データセット名 */ 生存時間を示す変数名 */ 打ち切りを示す変数名 */ “打ち切り”を表す値 */ matching人数を示す変数名 */ 曝露変数名 */ 解析データセット:SURV 仮想的な35人からなるコホートのデータSURVの一部 ID 1 TIME 4.79 CENSOR 0 EXP . MATCH . 2 5.25 1 1 1 3 4 5 3.47 3.94 4.48 1 0 0 0 1 . 2 . . ・ ・ ・ %MACROSamuelsen(data=SURV,time=TIME,censor=CENSOR, c_values=0, match=MATCH, x=EXP); SASアウトプット例 -------------------------- Samuelsen estimator -------------------------PHREG プロシジャ モデルの詳細 データセット WORK.SURV 従属変数 TIME 打ち切り変数 censor 打ち切り値の数 2 Weight Variable w タイデータの処理 EFRON Number of Observations Read Number of Observations Used 20 20 収束状態 収束基準 (GCONV=1E-8) は満たされました。 モデルの適合度統計量 基準 -2 LOG L AIC SBC 共変量 なし 14.265 14.265 14.265 共変量 あり 13.135 15.135 15.437 SASアウトプット例:続き グローバルな帰無仮説 H0: BETA=0 検定 カイ 2 乗 自由度 Pr > ChiSq 1.1304 1.0736 2.3006 0.9336 2.2321 1 1 1 1 1 0.2877 0.3001 0.1293 0.3339 0.1352 尤度比 Score (Model-Based) Score (Sandwich) Wald (Model-Based) Wald (Sandwich) 最尤推定量の分析 パラメータ 変数 自由度 推定 EXP 1 1.32501 標準 標準誤差 ハザード 95% ハザード比信頼 誤差 比 カイ 2 乗 Pr > ChiSq 比 限界 0.88687 0.647 2.2321 0.1352 3.762 0.662 21.397 シミュレーションによる確認 Samuelsen推定量とThomas推定量それぞれについて ▪ 推定されたハザード比[HR=exp()]の平均 ▪ 推定値の分散の平均 ▪ ハザード比の平均95%信頼区間全幅 ▪ 95%信頼区間の被覆確率 繰り返し数10,000回 シナリオ設定 コホートサイズ n =1,000 ケース:matchedコントロール=1:1 1つの曝露変数 ▪ 2値（曝露あり or なし） ▪ 曝露割合:0.3, 0.5 ▪ 打ち切りとは独立 帰無仮説の下でのイベント期待発症割合:10% ハザード比:1(帰無仮説), 2, 3 結果：曝露割合30% 真のHR=1 HR Samuelsen 1.00 の分散 HRの95%CI全幅 95%CIの被覆確率 0.089 1.29 0.944 Thomas 1.00 0.100 1.39 0.951 真のHR=2 HR の分散 HRの95%CI全幅 95%CIの被覆確率 0.063 2.15 0.946 0.079 2.51 0.952 Samuelsen 2.03 Thomas 2.04 シミュレーション回数：10,000回 Samuelson推定量はThomas推定量よりも効率に優れる 相対効率 （Samuelsen分散）/（Thomas分散） 1.1 HR 1.0 1 相 0.9 対 効 率 0.8 2 3 曝露割合0.5 曝露割合0.3 0.7 0.6 シミュレーション回数：10,000回 Samuelson推定量はThomas推定量よりも効率に優れる まとめ Samuelsen推定量を得るためのマクロを作成 今回検討した状況においては Thomas推定量より常に効率が良くなることを確認 プログラムと本発表資料は一般公開予定 ▪ 日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）公式HP http://www.jcog.jp/
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