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SASV9のLIFETESTとTPHREGを
用いたメタアナリシス
東京理科大学
浜田知久馬
中西豊支松岡伸篤徳茂広太
2004/7/30
1
発表構成(予稿とはかなり異なる)
PPTファイルはダウンロード可能
http://www.rs.kagu.tus.ac.jp/hamada/
SASV9の生存時間解析プロシジャの機能拡張
LIFETESTによるノンパラメトリック検定と
層を併合した解析
TPHREGによるカテゴリカルデータのモデル化と
交互作用の検討
メタアナリシスの数理
SASによる解析事例
メタアナリシスの問題点と対処
2
SASV9の生存時間解析
プロシジャの機能拡張
ＬＩＦＥＴＥＳＴプロシジャ
ＳＵＲＶＩＶＡＬ文＋ＯＤＳＧＲＡＰＨ：様々なグラフ作成
ＳＴＲＡＴＡ文：ノンパラメトリック検定が4つ追加
ＴＲＥＮＤオプションによる傾向性検定
GROUP=オプションによる層を併合解析
ＴＰＨＲＥＧプロシジャ
ＰＨＲＥＧプロシジャのテスト版
ＣＬＡＳＳ文による分類変数と交互作用のモデル化
ＣＯＮＴＲＡＳＴ文による対比を用いた解析
3
ODS Graph の機能
ods html;
ods graphics on ;
proc lifetest data=gehan plots=(s,lls) method=km;
time week*remiss(0);
strata drug;
survival out=out plots=(s,lls,ｃｌ);
run;
ods graphics off;
ods html close;
4
カプラン・マイヤープロット
5
二重対数プロット
6
生存率の95%信頼区間
7
SAS V9.1
SAS V9.1ではＬＩＦＥＴＥＳＴにノンパラメ
トリック検定が４種類追加された．
ログランク検定
一般化ウイルコクソン検定
Tarone-Ware 検定
Peto-Peto 検定
modified Peto-Peto 検定
Harrington-Fleming 検定
8
ノンパラ検定のイメージ
１
生存率
観測生存率と期待生存率の差
H0の下での
期待生存時
間曲線
0
時間
9
ノンパラ検定の統計量
t1< t2<… < tD ：個体のイベント発生時間 ( ti )
i ：イベント発生時点 ( i=1,2,…,D ) [ tiに対応 ]
2
D
u
u   w(ti ) di  ei , X 
V [u]
i 1
2
片方の群の
di ：時点ｔ i における観測死亡数
ei ：時点ｔ i における期待死亡数
w(ti) ：時点 i における重み( w(ti) ≥ 010)
時点の重み
重み： w(ti )
検定
ログランク
1
一般化ウイルコクソン
ni
Tarone-Ware
ni
~
S (ti )
Peto-Peto
modified Peto-Peto
ni
~
S (ti )
ni  1

Harrington-Fleming(p,q) Sˆ (t )
i

p

q
ˆ
1  S (ti ) , p  0, q  0
11
打ち切りがないときの重みのイメージ
重み
一般化ウイルコクソン(ni)
Tarone-Ware
ni
ログランク(1)
時間
12
ログランク検定
w(ti )  1
Mantel-Haenszel検定の一般化
Cox-Mantel-Haenszel検定
打切りパターンが群間で変わらない前提と比例ハ
ザード性の下で、最も検出力が大きくなる検定
生存時間が指数分布に従うとき，検出力が最大となる
時間とともに生存関数の差が
1
開いてくるような場合に
生
検出力が大きくなる
存
率
時間
13
一般化ウイルコクソン検定
w(ti )  ni
Gehan-Breslow流の一般化ウイルコクソン検定
ウイルコクソン検定を途中打ち切りがある場合に拡張
生存時間がロジスティック分布に従うとき、検出力が最大
となる
相対的に試験の前期のイベントを重く評価するため、
初期に生存関数の差が開いているような場合に
検出力が大きくなる．
1
打ち切りがなければ，
生
生存関数を重みとする
存
率
Peto-Peto法に等しい．
時間
14
Prentice and Marekの論文
WilcoxonとPetoで結果が異なる例
動物実験癌死がイベント
ログランク:X2=6.4 一般化W: X2=0.1 PP:X2=5.9
重み
1
ni
Si
Peto-Peto
検定の重み
一般化ウイルコクソン
検定の重み
200匹の中間屠殺
15
Gehanの白血病データ
（再発までの時間（週）， *：打切り）
対照群 (drug=0)
1
1
2
2
8 11 11 12
3
12
4
15
4
17
5
22
5
23
8
6-MP投与群 (drug=1)
6* 6
6
6
7
9* 10* 10 11* 14
19* 20* 22 23 25* 32* 32* 34* 35*
proc lifetest data=gehan plots=(s) method=km;
time time*censor(0);
strata drug / all;
run;
8
8
( n=21 )
16 17*
( n=21 )
16
カプラン・マイヤーと２重対数プロット
17
出力結果
2
2
u

10
.
251
2
X 

 16.7929
V [u ]
6.25696
Rank Statistics （スコア統計量）
DRUG Log-Rank Wilcoxon Tarone
0
10.251
271.00
1
-10.251
-271.00
51.16
0
1
0
6.123
6.877
-51.16 -6.362
-6.123
-6.877
1
6.25696 -6.25696
-6.25696
Modified Peto Fleming
6.362
Covariance Matrix for
the Log-Rank Statistics
DRUG
Peto
6.25696
Covariance Matrix for
the Wilcoxon Statistics
DRUG
0
1
0
5457.11 -5457.11
1
-5457.11 5457.11
18
出力結果
Test of Equality over Strata
Test
Chi-Square
DF
Pr > Chi-Square
Log-Rank
16.7929
1
<.0001
Wilcoxon
13.4579
1
0.0002
Tarone
15.1236
1
0.0001
Peto
14.0841
1
0.0002
Modified Peto
13.9113
1
0.0002
Fleming(1)
14.4572
1
0.0001
19
性能比較
対照群のハザード関数
薬剤群のハザード関数
検定法
重み
Ｐｉｔｍａｎの相対効率
Ｎ=50の検出力
相対効率
ﾛｸﾞﾗﾝｸとWilcoxon
1 : 0.75
同じ差を検出するN
75 : 100
ﾛｸﾞﾗﾝｸ Tarone Wilcoxon Fleming
１
Ｓ0.5
Ｓ
Ｓ2
1.000 0.889 0.750 0.556
0.954 0.938 0.894 0.812
20
性能比較
検定法
重み
Ｐｉｔｍａｎの相対効率
Ｎ=50の検出力
ﾛｸﾞﾗﾝｸ Tarone Wilcoxon Fleming
１
Ｓ0.5
Ｓ
Ｓ2
0.889 1.000 0.960 0.816
0.844 0.878 0.868 0.830
21
性能比較
検定法
重み
Ｐｉｔｍａｎの相対効率
Ｎ=50の検出力
ﾛｸﾞﾗﾝｸ Tarone Wilcoxon Fleming
１
Ｓ0.5
Ｓ
Ｓ2
0.750 0.960 1.000 0.938
0.754 0.834 0.864 0.828
22
性能比較
検定法
重み
Ｐｉｔｍａｎの相対効率
Ｎ=50の検出力
ﾛｸﾞﾗﾝｸ Tarone Wilcoxon Fleming
１
Ｓ0.5
Ｓ
Ｓ2
0.556 0.816 0.938 1.000
0.534 0.662 0.722 0.742
23
皮膚癌データ
D
u   w(ti ) di  ei 
i 1
u<0
u≒0
u>0
24
ＬＩＦＥＴＥＳＴの出力
DOSE
10
30
90
Covariance
DOSE
10
30
90
Rank Statistics
Log-Rank
-13.863
u1
4.814
u2
9.048
u3
Matrix for the Log-Rank Statistics Vjl
10
30
90
10.2810
-5.7934
-4.4875
-5.7934
9.0072
-3.2138
-4.4875
-3.2138
7.701325
傾向性検定
c1,c2,…,ck：各群に与える係数
u1,u2,…,uk：各群の観測死亡数と期待死亡数の差
Vjl： uｊ,uｌの共分散 J
c j u j  c1u1  c2u2  c3u3
対比統計量：

j 1
標準誤差：
J
Z統計量
J
 c c V
j 1 l 1
j l
jl
J
z
c u
j 1
J
j
j
J
 c c V
j 1 l 1
j l
jl
H0の下で標準正規分布にしたがう
26
LIFETESTによる解析
proc lifetest data=scancer plots=(s);
time time*censor(0);
strata dose / trend all;
27
出力結果
Scores for Trend Test
DOSE
Score
10
10
30
30
90
90
Trend Tests
Test
Log-Rank
Test Statistic
Standard Error
z-Score
Pr > |z|
820.1448
206.4153
3.9733
<.0001
56800.0000
13716.8264
4.1409
<.0001
6779.1758
1657.9718
4.0888
<.0001
Peto
629.2715
151.6274
4.1501
<.0001
Modified Peto
620.2696
149.4233
4.1511
<.0001
Fleming(1)
674.5726
162.8981
4.1411
28
<.0001
Wilcoxon
Tarone
MULTTESTによる解析
DATA SCANCER;SET SCANCER;
IF CENSOR=1 THEN DEATH=2;ELSE DEATH=0;
PROC MULTTEST OUTP=OUT;CLASS DOSE;
TEST PETO(DEATH/TIME=TIME);
CONTRAST ‘DOSE’ -5 2 7;
CONTRAST 'LINEAR' -1 0 1;
10
-5
30
-2
90
7
29
MULTTESTによる解析
Variable
DEATH
DEATH
Contrast
DOSE
LINEAR
観測死亡
p-Values
Raw
<.0001
<.0001
期待死亡
OBS _contrast_ _value_ _exp_
_se_
raw_p
33 DOSE
2480 1659.86 206.415 .000070891
34 LINEAR
109
86.09
5.192 .000010210
u=2480-1659.86=820.1
LIFETESTと一致
30
層を併合した解析
すい臓癌データ
N=83
イベント：癌死
生存時間（月）：手術時点からすい臓癌による死亡までの期間
stage： 3=ステージⅢ(n=44) 4=ステージⅣ(n=39)
treat： 0=術中照射なし(n=22) 1=術中照射あり(n=61)
proc lifetest data=pcancer;
time time*censor(1);
strata stage / group=treat all;
31
層を併合した解析
u s : 各層の処置群の観測と期待死亡数の差
Vs : V [u s ]観測と期待死亡数の差の分散
s  1,2,, S
: 層を併合した検定統計量
2


  us 
2
(u1  u2    u S )
s 1


2
X  S

V1  V2    VS
Vs
S
s 1
32
カプラン・マイヤープロット
STAGE Ⅲ
STAGE Ⅳ
2
(
u

u
)
(

3
.
35

4
.
52
)
2
3
4
X 

V3  V4
5.24  5.46
2
33
出力結果
Stratified Test of Equality over Group
Test
Chi-Square
DF
Log-Rank
5.8007
1
Pr > ChiSquare
0.0160
Wilcoxon
3.6392
1
0.0564
Tarone
4.4655
1
0.0346
Peto
3.7857
1
0.0517
Modified Peto
3.7123
1
0.0540
Fleming(1)
3.7530
1
0.0527
34
TPHREGプロシジャ
1)PHREGプロシジャのTest版
２）CLASS文によるカテゴリカル変数のモデル化
EFFECT，GLM，ORDINAL，POLY，REF，
ORTHEFFECT，ORTHORDINAL，ORTHPOLY
ORTHREF
３）交互作用項のモデル化と交互作用項を含めた
変数選択
４）CONTRAST文を用いた対比による解析
35
CLASS文 PARAM=オプション
EFFECT
Effect Coding
Design
Matrix
A A1 A2 A5
1
1
0
0
2
5
7
0
0
-1
1
0
-1
0
1
-1
GLM
GLM Coding
Design Matrix
A A1 A2 A5 A7
1 1 0 0 0
2
5
7
0
0
0
1
0
0
0
1
0
0
0
1
REF
Reference
Coding
Design Matrix
A A1 A2 A5
1 1
0
0
2
5
7
0
0
0
1
0
0
0
1
0
36
CLASS文 PARAM=オプション
ORDINAL
POLY
Polynomial Coding
Ordinal Coding
Design Matrix
A
A2
A5
Design Matrix
A7
A APOLY1 APOLY2 APOLY3
1
0
0
0
1
1
1
1
2
1
0
0
2
2
4
8
5
1
1
0
5
5
25
125
7
1
1
1
7
7
49
343
使い分けは浜田知久馬(2000) LOGISTICのV. 8の機能拡張.
日本ＳＡＳユーザー会2000論文集，13-38 を参照
37
PHREGによる
カテゴリカル変数のモデル化
data scancer2;set scancer;
select(dose);
when(10) do; x1=0 ;x2=0; end;
when(30) do; x1=1 ;x2=0; end;
when(90) do; x1=0 ;x2=1; end;
proc phreg data=scancer2;
model time* censor(0)= x1 x2;
dose:test x1=x2=0;
38
PHREGによる
カテゴリカル変数のモデル化
Analysis of Maximum Likelihood Estimates
Parameter Standard
Wald
Pr >
Variable DF Estimate
Error Chi-Square Chi-Square
X1
1 1.427421 0.44663 10.21450 0.0014
X2
1 1.737113 0.44287 15.38522
0.0001
Linear Hypotheses Testing
Wald
Pr >
Label
Chi-Square
DF
Chi-Square
DOSE
15.5821
2
0.0004
Risk
Ratio
4.168
5.681
39
TPHREGによる
カテゴリカル変数のモデル化
proc tphreg;
class dose/param=ref ref=first;
model time*censor(0)=dose;
40
TPHREGによる
カテゴリカル変数のモデル化
Class
DOSE
Design
Value
Variables
10
0
0
30
1
0
90
0
1
Type 3 Tests
Wald
Effect
DF
Chi-Square
Pr > ChiSq
DOSE
2
15.5813
0.0004
Analysis of Maximum Likelihood Estimates
Parameter Standard
Hazard
Parameter DF Estimate Error Chi-Square Pr>ChiSq Ratio
DOSE 30 1 1.42729 0.44661 10.2132
0.0014 4.167
DOSE 90
1 1.73701
0.44285 15.3844
<.0001 5.680
41
CONTRAST文による解析
proc tphreg;
class dose/param=glm;
model time*censor(0)=dose;
contrast ‘DOSE’ dose -5 -2 7;
contrast 'LINEAR' dose -1 0 1;
10
-5
30
-2
90
7
42
CONTRAST文による解析
Class
DOSE
Contrast
DOSE
LINEAR
Class Level Information
Value
Design Variables
10
1
0
0
30
0
1
0
90
0
0
1
Contrast Test Results
DF
1
1
Chi-Square
13.7030
15.3844
Wald
Pr > ChiSq
0.0002
<.0001
43
UFTの延命効果のメタアナリシス
選択基準
(1)対象が非小細胞肺癌
(2)無作為化比較研究
(3)治癒切除後のUFT単独の
術後補助化学療法
(4)対照群が手術単独
(5)追跡期間が5年以上
44
Identification of Trials
Focus on: Adjuvant Therapy for NSCLC
(Dec/2003)
Randomized Controlled Trial
Single Chemotherapy with UFT (oral fluoropyrimidines)
Computerized
Bibliographic
Searches
2 Trials on UFT(published)
Inquiry of
Lung Cancer
Researchers
4 Trials on UFT (unpublished)
Finally Selected Trials ( 6 Trials on UFT )
45
対象研究
研究
登録期間
症例数
A 西日本肺癌手術の補助化学療法研究会
(西日本肺癌２次)
1985.12 – 1989.7
201
B 西日本肺癌手術の補助化学療法研究会
(西日本肺癌４次)
1991.3 – 1994.4
332
C 東北地区肺癌術後化学療法研究会（東北肺癌)
1992.3 – 1994.12
219
D Osaka Lung Cancer Study Group (OLCSG)
1992.4 – 1994.3
172
E 肺癌手術補助化学療法研究会 (ACTLC)
1992.9 – 1995.8
100
F 日本肺癌術後補助化学療法研究会 (JLCRG)
1994.1 – 1997.3
979
計
2,003
46
ハザード比（生存時間）
A 西日本肺癌２次
B 西日本肺癌４次
C 東北肺癌
D OLCSG
E ACTLC
F JLCRG
統合効果
0.77(0.63- 0.94)
0
効果の異質性の検定: c =2.63, p=0.76
2
5
1.0
2.0
47
併合効果の推定
各研究の効果：E１,E2 ,E3 ,E4 ,E5 ,E6
統合効果E：各研究の重み付平均
E１+ E2 +
E3 + E4 + E5 +
E＝ ───────────────────────
+
+
+
+ +
E6
（重み）としては,Eｉの分散の逆数を用いる
（Nが大きい研究はが大きくなる）
48
メタアナリシスの数理
Ek : 研究ｋの効果 (k  1,2,, K )
Vk : 効果の分散(k  1,2, , K )
K
統合効果＝E 
W
k
k 1
 Ek
K
W
k 1
,
2
K
E
2
2
Z 
 E  Wk
V [E]
k 1
k
K
K
Vk
Ek
1



2
1
1
k 1 Vk
k 1 Vk
k 1 Vk
E K
, V [E] 

 K
 K
2
2
1
1
K 1 K 1
Wk







V  V 
k 1 Vk
k 1 Vk
k 1
 k 1 k   k 1 k 
K
49
平方和の分解公式
 x
K
k 1

K
k
K
K


 x   xk K x  xk  xk  x  K x
2
2
k 1
2
2
k 1
2
2
k 1
xkが互いに独立に N (0,  )にしたがうとき
K
 xk
2
k 1

:自由度Kのカイ２乗分布
2
 x
K
k 1

k

Kx
2
2
x

2
:自由度K - 1のカイ２乗分布
2
2

x
2
 K
2
:自由度1のカイ２乗分布
50
メタアナリシスの数理
K
X   Xk
2
k 1
2
K
Ek
( Ek  E  E ) 2


Vk
k 1 Vk
k 1
2
K
( Ek  E )
E


Vk
k 1
k 1 Vk
K
2
K
2
K
  Wk ( Ek  E )  E
2
k 1
K
2
W
k 1
X : カイ２乗統計量の和（
2
k
QZ
2
c ( DF  K ) under H 0 )
2
Q : 効果の異質性の統計量（ c 2 ( DF  K  1) under H 0 )
Z 2 : 統合効果の統計量（ c 2 ( DF  1) under H 0 )
51
メタアナリシスの数理
E
E１
E2
E3
H0:E=0
E4
H0:
E1=E2=E3=E4
２乗＝
２乗＋
２乗
52
回帰係数の統合

k 
,V [ k ] 
S xxk
K

 
W
k 1
K
k

k
W
k 1



S xyk
2

K

k
k 1
K

xxk
S
k 1
, Xk 
k
2
S xxk
S

k
xxk
2

V [ k ]

S xyk
2
S xxk 2
K

S
xyk
S
xxk
k 1
K
k 1

S xy1    S xyK
S xx1  2  S xx 2  2    S xxK  K


S xx1  S xx 2    S xxK
S xx1    S xxK
S xyk  u k ( 観測と期待の差 ),
S xxk  Vk  V [u k ]
53
S xyk  uk (観測と期待の差 ), S xxk  Vk  V [uk ]

k 
S xyk
S xxk
Xk 
uk

,
Vk
S xyk
2
2
S xxk
 
xyk
S
xxk
k 1
S xxk
1

Vk
2
uk

Vk
K
S
k 1
K
V [ k ] 
2
2
K



u
k 1
K
k
V
k 1
k
54
対数ハザード比の統合（Peto法）

2

uk
uk
1
2
 k  log HRk 
: V [ k ] 
, Xk 
Vk
Vk
Vk
K



V1  1  V2  2    VK  K


V1  V2    VK

V
k 1
K

uk

2


2
k 1

Z 


K
V [  ]   Vk
 k 1

k
V
k 1
K
k

k



  uk 
K

   Vk   k S1 

k 1
Vk


s 1
2
K
K

u
k 1
K
k
V
k
k 1
2
研究を層と
して併合した
検定統計量
55
Coxの比例ハザードモデルによる
メタアナリシスのモデル
Common effect model
h(t )  hk (t )  exp(  drug)
exp ( ):統合ハザード比
Trial specific effect model
h(t )  hk (t )  exp( k  drug)
k  1,2,  , K
exp (i): 個々の研究のハザード比
効果の異質性の検定 H0: 1 = 2 = … = K
56
Common effect model
ハザード比＝
expβ
ハザード
薬剤群のハザード
＝
対照群のハザード
expβ
時間
研究１
研究２
expβ
研究３
研究間で基準ハザード関数は異なるがハザード比は一定
h(t )  hk (t )  exp(  drug)
57
Trial specific effect model
ハザード比＝
ハザード
expβ1
時間
研究１
薬剤群のハザード
＝
対照群のハザード
expβ2
expβ3
研究２
研究３
研究間で基準ハザード関数もハザード比も異なる
h(t )  hk (t )  exp(k  drug)
58
非小細胞肺癌の予後因子と入力コード
補助化学療法
0: 手術単独群 1: 手術＋補助化学療法
AGE 手術時年齢(連続変数)
SEX 性別 M:男性，F:女性
PT 原発腫瘍 1:pT1 2:pT2 3:pT3 4:pT4
PN 所属リンパ節 0:pN0 1:pN1 2:pN2 3:pN3
SOSIKI 組織型 AD:腺癌 SQ:扁平上皮癌
LC:大細胞癌 ASQ:腺扁平上皮癌
G
59
Trial specific ｅｆｆｅｃｔ and Common
effect modelのプログラム
Trial specific ｅｆｆｅｃｔ model
proc phreg;
model time*censor(1)=g/rl;
by study;
Common effect model
proc phreg ;
model time*censor(1)=g/rl;
strata study;
60
統合効果の推定と検定
Testing Global Null Hypothesis: BETA=0
Test
Likelihood Ratio
Score
Wald
Chi-Square
DF
Pr > ChiSq
6.5183
1
0.0107
6.5085
1
0.0107
6.4729
1
0.0110
Analysis of Maximum Likelihood Estimates
Parameter Standard
Hazard 95% Hazard Ratio
Variable DF Estimate
Error Chi-Square Pr > ChiSq Ratio Confidence Limits
G
1 -0.25735
0.10115
6.4729
0.0110
0.773
0.634
0.943
統合対数
Z2：統合効果
統合
ハザード比
の統計量
ハザード比
61
効果の異質性の検定Ｖ８
proc phreg ;
model time*censor(1)=ga gb gc gd ge gf/rl;
strata study;
ga=0;gb=0;gc=0;gd=0;ge=0;gf=0;
if study='A' then ga=g;
if study='B' then gb=g;
if study='C' then gc=g;
if study='D' then gd=g;
if study='E' then ge=g;
if study='F' then gf=g;
Qhomo:test ga=gb=gc=gd=ge=gf;
X2:test ga=gb=gc=gd=ge=gf=0;
62
ダミー変数
STUDY
A
A
B
B
C
C
D
D
E
E
F
F
a
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
b
0
0
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
c
0
0
0
0
1
1
0
0
0
0
0
0
d
0
0
0
0
0
0
1
1
0
0
0
0
e
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
0
0
f
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
G
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
ga
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
G×STUDY
gb gc gd ge gf
0 0 0 0 0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0 0 0 0 0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
63
効果の異質性の検定Ｖ８
Analysis of Maximum Likelihood Estimates
Parameter Standard
Variable DF Estimate
Error Chi-Square Pr>ChiSq
GA
1 -0.49095
0.21700
5.1187
0.0237
GB
1 -0.14633
0.25356
0.3330
0.5639
GC
1 -0.14931
0.28627
0.2720
0.6020
GD
1 -0.50000
0.33640
2.2092
0.1372
GE
1 -0.02006
0.35357
0.0032
0.9548
GF
1 -0.18414
0.17756
1.0755
0.2997
Label
Qhomo
X2
Hazard 95% Hazard Ratio
Ratio Confidence Limits
0.612
0.400
0.936
0.864
0.526
1.420
0.861
0.491
1.509
0.607
0.314
1.173
0.980
0.490
1.960
0.832
0.587
1.178
Qhomo:test ga=gb=gc=gd=ge=gf;
X2:test ga=gb=gc=gd=ge=gf=0;
Linear Hypotheses Testing Results
Wald
Chi-Square
DF
Pr > ChiSq
2.6334
5
0.7563
9.0117
6
0.1729
効果の異質性
の検定
カイ２乗の和
の検定
64
効果の異質性の検定Ｖ９
proc tphreg;
class study g/param=ref ref=first;
model time*censor(1)=g study*g/rl;
strata study;
65
効果の異質性の検定Ｖ９
Type 3 Tests
Wald
Effect
DF
Chi-Square
Pr > ChiSq
G
1
0.0032
0.9548
STUDY*G
5
2.6334
0.7563
Analysis of Maximum Likelihood Estimates
Parameter Standard
Parameter DF Estimate Error Chi-Square Pr > ChiSq
G
1 -0.49095 0.21700 5.1187
0.0237
G*STUDY B 1
0.34461 0.33374 1.0662
0.3018
G*STUDY C 1
0.34164 0.35922 0.9045
0.3416
G*STUDY D 1 -0.00906 0.40031 0.0005
0.9819
G*STUDY E 1
0.47089 0.41485 1.2884
0.2563
G*STUDY F 1
0.30680 0.28039 1.1973
0.2739
A研究の効果
AとBの差
AとCの差
AとDの差
AとEの差
AとFの差
66
TPHREGプロシジャによる変数減少法
proc tphreg;
class sex sosiki pt pn/param=ref ref=first;
model time*censor(1)
=sex|sosiki|pt|pn|age|g@2
/rl selection=backward;
strata study;
sex|sosiki|pt|pn|age|g@2
=sex sosiki pt pn age g sex*sosiki sex*pt･･･
可能な２次の交互作用 6C2=15通り
67
TPHREGプロシジャによる変数減少法(出力１)
Summary of Backward Elimination
Effect
Number
Wald
Step
Removed
In
Chi-Square
1
AGE*PT
20
0.1215
2
G*SOSIKI
19
0.2341
3
AGE*G
18
0.0644
4
SOSIKI*PT
17
1.6921
5
G*SEX
16
0.2733
6
AGE*PN
15
1.5609
7
AGE*SEX
14
0.9234
8
SEX*PT
13
3.8624
9
PT*PN
12
5.6242
10
G*PT
11
1.4811
11
SEX*PN
10
3.3809
12
AGE*SOSIKI
9
5.9354
13
SOSIKI*PN
8
10.0461
14
G*PN
7
4.2064
15
SEX*SOSIKI
6
3.8839
Pr > ChiSq
0.9411
0.8895
0.7997
0.7921
0.6012
0.4582
0.3366
0.2767
0.3445
0.6866
0.1844
0.1148
0.1860
0.1221
0.1434
68
TPHREGプロシジャによる変数減少法(出力２)
Type 3 Tests
Effect
SEX
SOSIKI
PT
PN
AGE
G
DF
1
4
3
3
1
1
Wald
Chi-Square
9.1054
12.3421
21.0276
45.3691
25.4163
5.4167
Pr > ChiSq
0.0025
0.0150
0.0001
<.0001
<.0001
0.0199
69
TPHREGプロシジャによる調整した解析
(プログラム)
proc tphreg;
class sex(ref='F') sosiki(ref='AD')
pt(ref='1') pn(ref='0') study/param=ref ;
model time*censor(1)=sex sosiki pt pn age g /rl ;
strata study;
70
TPHREGプロシジャによる調整した解析
(出力)
Parameter
SEX
SOSIKI
SOSIKI
SOSIKI
SOSIKI
PT
PT
PT
PN
PN
PN
AGE
G
M
ASQ
LC
OT
SQ
2
3
4
1
2
3
Hazard
Ratio
1.414
3.173
0.975
16.024
1.074
1.586
2.330
1.841
2.959
4.223
4.317
1.036
0.787
95% Hazard Ratio
Confidence Limits
1.129
1.771
1.236
8.147
0.384
2.473
2.129
120.577
0.817
1.413
1.285
1.957
1.205
4.505
0.238
14.221
1.961
4.464
2.487
7.172
0.579
32.204
1.022
1.050
0.643
0.963
71
研究を併合したノンパラ検定
proc lifetest;
time time*censor(1);
strata study/all group=g;
72
研究を併合したノンパラ検定
Stratified Test of Equality over Group
Pr >
Test
Chi-Square
DF
Chi-Square
Log-Rank
6.5089
1
0.0107
Wilcoxon
2.2652
1
0.1323
Tarone
4.2173
1
0.0400
Peto
5.5797
1
0.0182
Modified Peto
5.5701
1
0.0183
Fleming(1)
5.5846
1
0.0181
73
Kaplan-Meier curve for survival
1.0
0.9
Surg.+UFT
overall survival
0.8
0.7
Surg. alone
0.6
0.5
0.4
5-year OS 7-year OS
0.3
Surg.+UFT
Surg. alone
0.2
81.8%
77.2%
76.5%
69.5%
0.1
0.0
0
1
2
3
4
Years
5
6
7
74
V9の拡張とメタアナリシス
1)LIFETESTでログランク以外の研究を併合し
たノンパラ検定が可能
2)ＴＰＨＲＥＧで研究効果の異質性の評価が，
群*研究の交互作用の検定で可能
３）ＴＰＨＲＥＧでCLASS文の追加
カテゴリカル変数のモデル化
交互作用のモデル化
カテゴリカル変数と交互作用の変数選択
75
メタアナリシスの問題点と対処
研究間の効果の異質性
変量効果モデル（DerSimonian-Laird法）
中西・浜田(2003) SUGIJ2003，369-378
異質性の原因の探索(サブグループ解析）
中西・浜田(2004) 統計学会
公表バイアス
funnelプロット trim and fill法
松岡・浜田(2003) SUGIJ2003，379-388
Inverse Probability of Publishing Weighted法
松岡・浜田(2004) 統計学会
76
第3回医薬統計フォーラム
日時：10月29日(金) 13:00～17:00
場所：東京理科大学森戸記念館
チュートリアルセッション
「メタアナリシスの役割と問題点」
東京理科大学大学院工学研究科
浜田知久馬
77

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