神経細胞とシナプスの数学モデル ー基礎と応用ー 北野勝則 日本学術振興会特別研究員PD （玉川大学工学部） 内容 【基礎】 • 神経細胞の数理モデル • シナプスの数理モデル – kineticモデル – 減衰・増強シナプス のモデル 【応用】 • 線条体投射細胞の膜電位分布推定 神経細胞の数理モデル 活動電位 活動電位生成の 数学的表現 しきい値 静止電位 Hodgkin-Huxley方程式 Cm dV g L (V EL ) g Na m3 h(V ENa ) gK n4 (V EK ) I dt dm m (V )(1 m) m (V )m dt dh h (V )(1 h) h (V )h dt dn n (V )(1 n) n (V )n dt V：膜電位、m, h：Naチャンネル、n：Kチャンネルの開確率 Hodgkin-Huxley方程式（膜電位） dV Cm g L (V EL ) gNa m3 h(V ENa ) gK n4 (V EK ) I dt • 細胞壁の「穴」から常に流れ るリーク電流 • 特定のイオンを選択的に透 過させるイオンチャンネルを 通じたイオン電流 Hodgkin-Huxley方程式（ゲート変数） dm m (V )(1 m) m (V )m dt dh h (V )(1 h) h (V )h dt dn n (V )(1 n) n (V )n dt イオンチャンネルのイオン透過性（コンダクタンス）は電位 依存のゲート変数により決定される 各ゲート変数の活性化関数 活動電位とコンダクタンス変化 活性化関数の求め方（電位固定実験） I1 =gNa(V1, t1)(V1 -ENa) I2 =gNa(V2, t1*)(V2 -ENa) =gNa(V1, t1)(V2 -ENa) ( gNa(V1, t1)=gNa(V2, t1*) ) I2 -I1 =gNa(V1, t1)(V2 -V1) ∴ gNa(V1, t1)=(I2 -I1)/(V2 -V1) 活性化関数の求め方（電位固定実験） 活性化関数の求め方 dn n (V )(1 n) n (V )n dt n (V ) n n (V ) (V ) n 但し n ( V ) (V ) (V ) n n 1 (V ) n (V ) (V ) n n n(t) n (n n0 )et /n gK (t) gK [n(t)]P gK [n (n n0 )e t /n ]P Hodgkin-Huxleyモデル Naチャンネル 独立した３つのmゲート、h ゲートの状態によってNa イオンの透過性が決定 Kチャンネル 独立した４つのnゲートの 状態によってKイオンの透 過性が決定 シナプスの数理モデル 何段階もの化学反応の 連鎖を経てシナプスが活 性化される →忠実な定式化は「高 価」 kinetic model (2-state model) • 神経伝達物質のリリースT はインパルス的 • ゲートは「開（O）」状態と 「閉（C）」状態の２状態 dr [T ](1 r ) r dt • 閉→開、開→閉の反応速 度はそれぞれα、β 実験と kineticモデルの比較 IAMPA=gAMPA r (V - EAMPA) IGABA=gGABA r (V - EGABA) 実験： シナプス後細胞の電位 を固定して、コンダクタ ンスの変化を観測 連続的な入力に対する応答 減衰シナプスのモデル (3-state model) シナプスは次の３つの状態をとる E (Effective): 開状態 I (Inactive)：不応状態 R (Recovered)：閉状態 R状態から活性化され得るのは 割合USEのみ（リソース有限の 為） 減衰シナプスモデルの定式化 dR I dt rec dE E USE R (t t AP ) dt inact I 1 R E rec～数百ミリ秒、inact～数ミリ秒、0.1<USE<0.95 実験と減衰シナプスモデルの比較 時間間隔の短い入力に対してはリソースが十分に回復して いないため振幅が減衰する モデルからの予測 周期的な入力（f Hz）の場合 • シナプス後電流の漸化 式： EPSCn1 EPSCn (1 USE )e t / rec • 定常状態での振幅： EPSCst ASEUSE (1 e t / rec ) E f rec • シナプス後電流発生の限界発火頻度： flim 1 recUSE 実験結果1 A：様々な入力発火率 に対するEPSPのプロ ファイル B：入力発火率と定常 EPSPの関係 C：入力発火率と平均シ ナプス後電位の関係 実験結果2 A：１つのシナプスの入 力に対する応答 B:ポピュレーション入力 に対する応答 B1：large U B2：small U シナプス増強（facilitation）の定式化 du U u U(1 u) (t t AP ) dt facil リソース利用率uも変化 活動電位発生直後 u → u+U(1-u) それ以外 facilでUへ減衰 減衰・増強シナプスの分類 rec, facil, U は Guputa et al, 2000 中のテーブルの値 を使用 線条体投射細胞の膜電位分布推定 一般論として・・・ 細胞外からの視点で、出力として意味があるのは 活動電位のみ 閾値下の状態を知ることの利点 →膜電位の振舞いからその細胞への入力を推定 線条体投射細胞の状態遷移 麻酔下での in vivo 細胞内記録実験により、 • 閾値直下(up)と静止電 位付近(down)に２つの 安定な電位が存在 • 膜電位はこの２状態間 (up/down)を同期的に 遷移 up/down状態遷移は、（ウレタン）麻酔下で観測され た現象であり、覚醒下で同様の現象が存在するか は自明でない 閾値下の状態遷移を観測するには細胞内記録が 必要となるが、覚醒下で行うのは非常に困難であ る モデルと実験（細胞外記録）による相補的研究によ り、覚醒下での神経細胞の内部状態を推定 線条体投射細胞のモデル • ３種類のK+イオンチャンネル による外向き整流 A, KS, slowly noninactivating • K+イオンチャンネルによる内 向き整流 電流注入による膜特性の再現 左上：control 左下：+TTX (INa blocked) 右上：+TTX +4AP (INa, IA, IKS blocked) モデルによる予測 膜電位が閾値下で二峰性を示す →強い入力に誘発されるスパイクの潜時も二峰性 を示す スパイク潜時は up/down に対応する２つのピーク を持つことが示された 実験による検証 覚醒下のサルの一次運 動野、補足運動野を電 気刺激し、線条体でのス パイク活動を記録 強い刺激の時、スパイク 潜時が二峰性になること を確認 参考文献 • Methods in neuronal modeling Eds: Koch C, Segev I (1998) MIT Press • Foundations of cellular neurophysiology Johnston D, Wu SM (1997) MIT Press • The neural code between neocortical pyramidal neurons … Tsodyks MV, Markram H (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 719-723 • Differential signaling via the same axon of … Markram H, Wang Y, Tsodyks MV (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 5323-5328 • Membrane potential synchrony of … Stern EA, Jaeger D, Wilson CJ (1997) Nature 394: 475-478
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