PowerPoint プレゼンテーション - CAMM

コンピュータが変えるクスリづくり
～薬剤のデザインはこうして行う～
関西分子設計研究会
Computer-Aided Molecular Modeling Research
Center Kansai (CAMM-Kansai)
合田圭吾
Keigo Gohda / CAMM-Kansai
1
September 20, 2003
コンピュータが変えるクスリづくり
 クスリが効くとは？
 クスリづくりとコンピュータ
≫ スクリーニング試験
≫ 候補化学物質の最適化
≫ 薬物の体内動態
Keigo Gohda / CAMM-Kansai
2
September 20, 2003
医薬品（クスリ）
H
N
O
R
S
N
O
HO
OH
CH3
O
CH3
O
アスピリン
アオカビから発見
1928年、フレミング
抗生物質
細菌の細胞壁の生合成を阻害
→ 異物の体内進入を阻止
Keigo Gohda / CAMM-Kansai
O
O
ペニシリン




CH3




3
ヤナギ樹皮の抽出エキス物質由来
1897年、ドイツバイエル社
解熱鎮痛消炎薬
プロスタグランジンの産生抑制
→ 体内の代謝・機能の正常化
September 20, 2003
病気の発症メカニズム～「鍵と鍵穴」理論
情報伝達物質
病気の情報が伝達される
伝達物質－受容体
複合体
標的受容体
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September 20, 2003
クスリの作用～「鍵と鍵穴」理論
情報伝達物質
クスリ候補の
化学物質（鍵）
結合できない
標的受容体
病気の情報をブロック
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September 20, 2003
「鍵と鍵穴」理論
??
化学物質
標的受容体
病気の情報をブロック
「鍵と鍵穴」理論：クスリの効き目の基本的な仕組み
↓
「鍵」を探すことが、すなわちクスリづくり
1988年ノーベル生理学・医学賞受賞「薬物療法における重要な原理の発見」
James W. Black, Gertrude B. Elion & George H. Hitchings
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September 20, 2003
新薬の研究開発の流れ
非臨床試験
（動物試験）
創薬研究
 標的受容体の同定
 スクリーニング試験
 候補化学物質の
最適化
期間
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5
 薬効薬理試験
 毒性試験
 安全性試験
～
8 年
臨床試験
 第1相試験
 第2相試験
 第3相試験
3～7 年
7
承認申請
審
査
発
売
2～3 年
September 20, 2003
創薬研究～スクリーニング試験
創薬研究
 標的受容体の同定
 スクリーニング試験
 候補化学物質の
最適化
スクリーニング試験：
疾患細胞や病態モデル動物に化学物質を
手当たり次第に試験
↓
効き目のある化学物質（ヒット物質）を探す
→ 偶然に頼る方法、確率は0.1％以下
疾患細胞
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化学物質
8
病態モデル動物
September 20, 2003
創薬研究～スクリーニング試験
高速大量処理スクリーニング： HTS
ロボットを使って、数万～数十万の化合物を
短期間にスクリーニングする方法
→ 大規模な設備が必要
化学物質
標的受容体
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September 20, 2003
計算化学的手法：ヴァーチャル・スクリーニング
ヴァーチャル・スクリーニング：コンピュータ・スクリーニング
効き目の強さを、鍵と鍵穴の形の一致度を計算することで予測する
クスリ候補
（ヒット物質）
化学物質（鍵）
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September 20, 2003
ヴァーチャル・スクリーニング～実際例
抗がん剤：タモキシフェン（鍵）－エストロゲン受容体（鍵
穴）
N
O
OH
タモキシフェン (TMX)
N
化学物質（鍵）
O
エストロゲン受容体
OH
タモキシフェン (TMX)
標的受容体（鍵穴）
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September 20, 2003
ヴァーチャル・スクリーニング～実際例
● 3段階のスクリーニングを実施 → 1000個＋1個（タモキシフェン：TMX）の化学物質
1st スクリーニング： TMX 354位
2nd スクリーニング： TMX 58位
1. BLT00023
2. BR00129
3. BTB00333
-27.0 kcal/mol
-26.6
-26.6
1. BLT00019
2. BTB00244
3. BLT00039
-31.1 kcal/mol
-30.6
-29.8
354. TMX
-12.9
58. TMX
-24.7
3rd スクリーニング： TMX 1位
1. TMX
2. BLT00019
3. BLB00244
4. BLT00039
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タモキシフェン（TMX）が1001個の
化学物質の中で、最もよいエストロゲン
受容体との形の一致度を示した。
↓
タモキシフェンが最も効き目が高い
-9.07 kcal/mol
-7.83
-7.76
-7.37
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September 20, 2003
ヴァーチャル・スクリーニング～実際例
エストロゲン受容体－タモキシフェンの複合体
計算構造（緑）
計算構造（緑） vs X線構造（青）
ヴァーチャル・スクリーニングを、スクリーニング試験の前に用いることによって、
実際に試験をする化学物質の数を大幅に減らすことができる
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September 20, 2003
製薬企業比較～研究開発
02 01
製薬会社
百万ドル
1
2 グラクソ・スミスクライン（英国）
28,871
2
1 ファイザー（米国）
28,288
2000年産業別研究費の対売上高比率
（総務省「科学技術研究調査報告」）
3
3 メルク（米国）
21,446
全産業平均
3.04％
4
7 アベンティス（仏）
18,441
医薬品工業
8.60％
5
4 アストラゼネカ（英国）
17,343
ソフトウエア業
5.79％
6
8 ノバルティス（スイス）
17,175
電気機械工業
5.65％
7
6 ジョンソン・エンド・ジョンソン（米国）
17,151
総合化学・化学繊維工業
3.64％
8
5 ブリストル・マイヤーズスクイブ（米
国）
14,705
自動車工業
4.09％
食品工業
1.01％
9
10
12 ロシュ（スイス）
12,806
9 ファルマシア（米国）
12,037
15
15 武田薬品工業
7,227
22
22 三共
3,743
23
23 エーザイ
3,727
25
24 山之内製薬
3,471
28
30 藤沢薬品工業
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14
2,882
September 20, 2003
創薬研究～候補化学物質の最適化
創薬研究
 標的受容体の同定
 スクリーニング試験
 候補化学物質の
最適化
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候補物質の最適化：
スクリーニング試験で得られ
たヒット物質を、さらに効き目が
高くなるように、化学実験により
構造の最適化を行う。
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September 20, 2003
創薬研究～候補化学物質の最適化
コンピナトリアル・ケミストリ：
化学合成を手助けするロボットを用いて、様々な化学物質を一度に数多くつくる
→ 化学者は1年間で50 - 100個の化学物質を合成
→ 50,000個/年以上の化合物
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September 20, 2003
計算化学的手法：薬物受容体構造に基づいた医薬品設計法
（Structure-Based Drug Design: SBDD）
SBDD：
コンピュータグラフィックス上で視覚的に鍵と鍵穴の形の相補性が最適
になるように化学物質の形を調節
化学実験による最適化
SBDD法による最適化
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September 20, 2003
薬物受容体構造に基づく医薬品設計法～実際例1
解熱鎮痛消炎剤：「アスピリンから、スーパーアスピリンへ」
OH
O
CH3
O
O
アスピリン、非ステロイド抗炎症剤
→ 胃腸出血、血小板凝集阻害、腎毒性、肝毒性
アスピリン
炎症などを引き起こす物質（プロスタグランジン）を産生する酵素：
COX（シクロオキシゲナーゼ）
COX1：胃腸粘膜の保護、正常な腎機能、血小板の凝集
COX2： 1990年に発見。炎症状況下で発現。発熱、痛み、腫れ
→ COX2だけを選択的に阻害すれば、副作用が少なくできる
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September 20, 2003
薬物受容体構造に基づく医薬品設計法～実際例1
COX1とCOX2の受容体（鍵穴）構造の比較
NH2
O S
O
NH2
O S
O
N
N
N
N
CF3
O
CF3
O
S NH
2
N N
F3C
COX2
COX1
セルブレックス
（スーパーアスピリン）
→ COX2の鍵穴にうまく一致するが、COX1の鍵穴には入らない
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September 20, 2003
薬物受容体構造に基づく医薬品設計法～実際例1
COX1とCOX2の鍵穴の違い
COX2
COX1
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September 20, 2003
計算（Compute）化学（Chemistry）～語源
計算する： Compute
ラテン語ＰＵＴＡＲＥ「木を剪定する」
→ 比喩的に「判断する」の意
→ ＣＯＭＰＵＴＥは「共に判断する」
⇒ 「計算する」
化学： Chemistry
ラテン語 ALCHEMY 「錬金術」
→ １3～17世紀のヨーロッパ、銅や錫から
金を人工的につくる、不老不死の薬
化学の知識の発見、磁器の製法発見、
アイザック・ニュートン
⇒ chemistry 化学、相性
ENIAC （1946年：ペンシルバニア大
学）
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中世ヨーロッパの錬金術師
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September 20, 2003
薬物受容体構造に基づく医薬品設計法～実際例2
抗インフルエンザウイルス薬：
 ノイラミニダーゼ（NA）
 NA阻害剤が理論的に
デザイン
 1993年、世界最初の
NA阻害剤ザナミビルが
合成・開発
出芽
吸着
膜融合
侵入
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September 20, 2003
薬物受容体構造に基づく医薬品設計法～実際例2
抗ウイルス剤が結合した状態
ノイラミニダーゼ酵素の立体構造
HO
O
N
H
HO
HO
O
O
H2N
OH
O
O
OH
N
H
O
O
OH
シアル酸（酵素の本来の鍵）
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抗ウイルス剤ザナミビル
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September 20, 2003
非臨床試験～薬物の体内動態
非臨床試験（動物試験）
 薬効薬理試験
 毒性試験
 安全性試験
非臨床試験：
創薬研究で見出されたクスリの候補物質の
体内での働きを実験動物を用いて調べる
薬物の体内動態（ADME）
 吸収（Absorption）
 分布（Distribution）
 代謝（Metabolism）
 排泄（Excretion）
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September 20, 2003
計算化学的手法：薬物の体内動態シュミレーション
市販薬の化学物質（分子）の大きさ
25
全体の割合（%）
20
15
10
5
0
less 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 more
分子の大きさ
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September 20, 2003
薬物の体内動態シュミレーション（in silico ADME）
in silico ADME：
計算によって、化学物質の性質（物理化学的性質：
脂溶性、溶解性、水素結合能など）を算出し、薬物の
体内動態を予測
例） Lipinski の「rule of 5」
・分子量 > 500 （膜透過性）
・ clogp > 5.0 （溶解性）
・ 5個以上の Hbond donors （膜透過性）
・ 10個以上の Hbond acceptors （膜透過性）
↓
経口薬剤となるためには、これらの性質を
満たすこと
Keigo Gohda / CAMM-Kansai
26
N
H
分子量 = 133.1937
clogp = 2.185
Hbond acceptors = 1
Hbond donors = 1
September 20, 2003
コンピュータが変えるクスリづくり：まとめ
 クスリが効くとは？
⇒ 「鍵と鍵穴」理論
 クスリづくりとコンピュータ
≫ スクリーニング試験
計算化学的手法
⇒ ヴァーチャル・スクリーニング
≫ 候補化学物質の最適化
⇒ 薬物受容体構造に基づく医薬品設計法
≫ 薬物の体内動態
⇒ in silico ADME
Keigo Gohda / CAMM-Kansai
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September 20, 2003
今後の展開
 ゲノム情報の解析に伴って、計算化学的手法を
用いた研究開発は重要性を増す
 テーラーメイド / カスタマイズド治療
→ 副作用が少なく、より安全で有効なクスリづくりを目指して
Keigo Gohda / CAMM-Kansai
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September 20, 2003

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