Bases moleculares en la etiopatogenia del lupus

ISBN: PPI201402DC4571
WWW.BOTICA.COM.VE
ISSN: 2443-4388
N° 35, Año 2015
Bases moleculares en la etiopatogenia
del lupus eritematoso sistémico
Resumen
Abstract
El Lupus Eritematoso Sistémico es una entidad nosológica
de etiología desconocida, prototipo de las enfermedades autoinmunes caracterizadas por la producción de anticuerpos
antinucleares. En los últimos años, la Reumatología le ha
puesto énfasis importante en la investigación en esta área,
con la finalidad de comprender mejor los eventos moleculares que participan en la patogenia de esta enfermedad. Las
ramas de la biología molecular, la genética y la inmunología
han sido piezas fundamentales por el desarrollo de técnicas
d e aislamiento d e proteínas, detección de anticuerpos antinucleares e identificación de elementos como por ejemplo,
genes responsables de la síntesis de ADN, de ARN, de las
citocinas, y del estudio del Sistema Mayor de Histocompatibilidad, que están involucrados en la pérdida de la autotolerancia, la inflamación y la apoptosis. No está bien definido cómo estos elementos están involucrados como agentes
disparadores del LES, cuál es su responsabilidad y cuál es
el orden de prioridad; sin embargo, se piensa que cada paciente tiene un mínimo de varios de sus componentes para
manifestar la sintomatología. La importancia de manejar estos conceptos estriba en conocer mejor la enfermedad para
buscar alternativas terapéuticas dirigidas a detener o evitar
la progresión de la enfermedad y brindarle al paciente la
mayor calidad de vida.
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease with an unknown etiology, of autoimmune disease characterized by the production of antinuclear antibodies (ANA). In recent years, rheumatology
gives important emphasis to research in this area for the
purpose of the better understanding of the molecular
events that play a part in the pathogenesis of this disease.
Branches of molecular biology, genetican immunology
have been fundamental pieces due to the technical development i n protein isolation antibodies detection and
identification of elements like responsible genes of the
synthesis of DNA and RNA, of the cytokines, to examine
the Mayor Histocompatibility Complex that a reinvolved
in the autotolerance loss the inflammation and apoptosis. It was not yet well defined how these elements are
involves as initiators of SLE, which are their responsibility and what is the order of priority, nonetheless it is
thought that each patient has a minimum of components
that manifest the symptoms. The importance of dealing
with these concepts depend on a better understanding of
this disease in order to search for therapeutic alternatives
directed toward stoping or avoiding the progression of
the disease and to offer the patient a better quality of life.
Introducción
duo. Estas moléculas desempeñan funciones importantes
en diferentes órganos, por tanto, producen manifestaciones sistémicas diversas. (2, 3)
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una patología
del si tema inmunológico de etiología desconocida. A pesar de los enormes avances que se han logrado en el campo de la investigación con la finalidad de conocer más sobre esta enfermedad, existen enormes dudas e incógnitas
sobre su fisiopatología.(1, 2, 3)
Lograr una definición corta es difícil puesto que se trata
de una entidad muy heterogénea, donde están involucrados una serie de factores diversos que influyen en un
paciente, que hace que desarrolle la enfermedad de una
forma muy variada, con una forma de presentación muy
Se define el LES, como u na enfermedad autoinmune in- amplia, una evolución impredecible, y que va a repercutir
flamatoria crónica, caracterizada por u na producción de en casi todos los órganos. Generalmente se presenta en
anticuerpos dirigidos contra fragmentos de moléculas la edad reproductiva de la vida, predominantemente en
que constituyen parte de las células propias del indivi- mujeres y la severidad del compromiso es variable.
El polimorfismo clínico determina que el diagnóstico con mayor grado de severidad en una determinada raza y
solo pueda establecerse mediante criterios que fueron con características social demográficas que involucran el
elaborados para clasificar la enfermedad.(1, 2)
nivel cultural y poder adquisitivo económico como parámetros que pueden ser tomados en cuenta para pronóstiEn las últimas dos décadas, la investigación en el campo cos de la enfermedad.(10)
de la genética, la inmunología y la biología molecular ha
producido importantes aportes tecnológicos mediante Existen factores genéticos, nutricionales, hormonales,
el cual nos ha permitido estudiar y comprender algunos ambientales e infecciosos que influyen en un individuo
mecanismos de producción de la enfermedad como, la para que presente esta patología. El factor emocional, sepérdida de la autotolerancia, la respuesta inflamatoria, el gún algunos autores, funciona en el paciente como discompromiso de las enzimas, las citocinas, y la apopto- parador, especialmente exacerbando los períodos de crisis; en fin, una compleja cascada de eventos inseparables sis,(11, 12, 13) pero otros no han encontrado la relación entre
entre ellos que van a tener como resultado final, las ma- el nivel de depresión y angustia y el desencadenamiento
nifestaciones clínicas propias de un Lupus Eritematoso dela crisis del LES.(14, 15)
Sistémico.(4, 5)
Por otra parte los paciente lúpicos parecen responder de
El Lupus se caracteriza por su respuesta inmune per- manera distinta a un sujeto sano ante un cuadro de estrés
sistente y exagerada de producción de autoanticuerpos, emocional, produciendo mayor cantidad de citocinas
que se piensa tienen un papel predominante en la fisio- proinflamatorias, causando proliferación y expansión de
patología de la enfermedad. Las estructuras antigénicas linfocitos B autoreactivos y la posibilidad de respuesta
son en general complejos macromoleculares, o combi- auto inmune.(16)
naciones de proteínas, que participan en las funciones
cel u lares vitales.(6)
Factor genético
Se desconoce cuál es el estímulo inicial y los mecanismos de la persistencia, pero para ello se requiere en pri- Muchos trabajos han dedicado su atención a la influencia
mer lugar que la autoreactividad de los linfocitos T y B se del aspecto genético, los cuales indiscutiblemente contrimantenga en forma persistente; en segundo lugar, que el buyen en la patogénesis del LES.
sistema inmunológico tenga accesibilidad al autoantígeno, y en tercer lugar que el autoantígeno sea procesado Una persona es susceptible a desarrollar LES cuando poy presentado por una célula presentadora de antígeno sea por lo menos 3 ó 4 genes susceptibles, que aumente
(CPA) al linfocito.(6, 7, 8)
el riesgo relativo. Una concordancia de esta enfermedad
en gemelos horno cigotos de un 25% comparado con 1
La sola presencia del autoanticuerpo no sugiere necesa- a 2% en gemelos dicigotos sugiere una fuerte asociación
riamente el desarrollo de la enfermedad, sobre todo si su genética aunque no lo explica por sí solo.(2, 17, 18, 19)
presencia se detecta en niveles bajos y si son de clase de
Igm que posee baja afinidad.
En cepas de ratones que desarrollan esta enfermedad de
manera espontánea se ha evidenciado la presencia del gen
La mayoría de los autores señalan a los anticuerpos anti- proliferativo prl, que acelera la respuesta autoinmune para
nucleares como los responsables de la patogenicidad del este desarrollar el LES. Los ratones MRL sin la mutación
LES, sin embargo, otros se preguntan si éstos son causa o prl desarrollan una enfermedad autoinmune de inicio tarconsecuencia de la enfermedad.
dío. Mientras que las cepas MRL lpr/lpr pueden ser un
modelo para estudiar los defectos inmunopatogénicos y
Para que los autoanticuerpos cumplan criterios de pato- serológicos del LES. La mutación prl involucra al gen que
genicidad, se deben encontrar en el sitio de la lesión, se codifica el antígeno Fas, una proteína de superficie celular
deben correlacionar con las manifestaciones clínicas y que regula la apoptosis, y el mecanismo por el cuál este Fas
actividad de la enfermedad y su transferencia pasiva debe conduce a una autoinmunidad acelerada, no está claro.(20)
reproducir las lesiones.(6)
La ausencia de los alelos H131 que codifican el FegRIIa,
• Los anticuerpos en el Lupus son capaces de producir está asociado con la expresión de nefritis lúpica en la podaño tisular mediante los siguientes mecanismos:
blación afroamericana. Este FcgRIIa es el único que re• Opsonización y destrucción de las células circulantes conoce la IgG2 y su ausencia parece ser responsable de la
por el sistema mononuclear fagocítico, ejemplo: eri- depuración de anticuerpos IgG2 y de complejos inmunes.
trocitos, plaquetas y leucocitos.
Un defecto congénito único puede determinar cierto de• Interferencia con reacciones enzimáticas, antisinteta- fecto de expresión en el LES, y es posible que estén presas y las enzimas involucradas en la coagulación.
sente múltiples defectos congénitos, pero según el autor,
• Citotoxicidad mediada por células dependientes de tiene mayor peso que las aberraciones de la regulación
anticuerpos, como el AntiRo/SSA en la nefritis lúpica inmune. Son de gran importancia en la expresión de la
y la vasculitis.(6, 9)
enfermedad y tiene mayor impacto con lo que respecta a
la terapéutica 21 Además que la alteración genética que
Aunque el LES puede aparecer en personas de cualquier ha estado implicada, tiene connotación sobre el mecanisraza, se ha determinado que hay afecciones de órganos mo molecular de la función inmunoreguladora.(4)
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Algunos autores se han dedicado al estudiar la localización de genes en el LES y han identificado 3 regiones del
cromosoma 1, el Iq41-Iq44 ya conocidos, el Iq22-Iq23 y
el Iq21. Otras regiones muy polémicas son los cromosomas 6, 14, 16, 18 y 20. En el cromosoma 6 está la región
involucrada con el Sistema Mayor de Histocompatibilidad (SMH).
petúe la enfermedad. Niveles séricos elevados de la prolactina han sido persistentemente detectados en pacientes
lúpicos y especialmente en mujeres en edad reproductiva
de la vida. Esto parece jugar un papel importante en la
patogénesis de la enfermedad y en el grado de actividad
de la misma.(23)
Se ha identificado la secuencia del polimorfismo en el gen
La contribución genética d e esta región para desarrollar de la prolactina humana que ejerce función importante en
LES es muy débil y el papel del SMH en el LES es más el linfocito y está asociado a la enfermedad autoinmune.(24)
bien para determinar algunos perfiles de autoanticuerpos antes que representar una enfermedad genéticamente determinada.
Factor ocupacional ambiental
La región I8q21-23 es importante puesto que allí se localiza el gen Bcl-2 que está involucrado en la apoptosis,
mecanismo que está implicado en las anomalías de esta
enfermedad. En esta misma región se encuentra el promotor de la interleucina 10 (IL-10).
Realmente es poco lo que se sabe al respecto El polvo de
silicón, aminas aromáticas, hidralazinas, tintes de cabello
y el tabaco han sido involucrados como elementos responsables para desencadenar LES con siguiendo algunos
autores una débil asociación.(25) Igualmente ciertos tipos
de metales pesados como el mercurio, parecen inducir
Otros genes han sido identificados y relacionados a la pre- lesiones renales y posteriormente disparadores de la altesencia de manifestaciones clínicas cutáneas, producción ración en la respuesta inmunológica.
de citocinas, moléculas de adhesión, estudiados en amplio
grupo de pacientes dividido por raza y procedencia.(22)
Wallace y Ouismorio publicaron en 1995 una revisión
donde se critica duramente a los procedimientos metodológicos de dos trabajos realizados en Arizona donde
Factor hormonal
trataron de establecer la relación causa efecto de la contaminación ambiental del aire y el agua y un aumento de
La distribución hormonal estrógeno-andrógeno feme- la incidencia del LES en la zona(26). Hasta ahora es difícil
nino-masculino no explica del todo las diferencias de la vincular en forma directa a factores ambientales como
incidencia de la enfermedad entre los sexos.(13, 17)
responsables para desencadenar el LES.
Para sintetizar las hormonas esteroideas desde el colesterol, se requiere de una cantidad de pasos complejos,
desde el sistema de códigos genéticos CYPI9 para enzimas microsomal aromatosas para convertir la androstenediona a estrona y la testosterona a estradiol, y requiere
P450, Hidroxilación C2 (CYPIA2 ) e hidroxilación CI6a
(posible CYP3A4).
Este sistema esta sujeto primero, a efectos de polimorfismo genético, segundo, a influencias hormonales endógenas y tercero, a agentes exógenos (fenobarbital, dioxín,
cigarrillos, dieta) La menarquia precoz aumenta la exposición de estrógenos en la mujer, sin embargo un estudio
casos control, reveló que la menarquia tardía está relacionada con un aumento del riesgo al LES, y otros dos
estudios no observa ron correlación edad, menarquia,
riesgo al LES.(13)
Los ciclos menstruales largos están mayormente influenciados por la progesterona, por tanto menos influencia
al estrógeno y estas irregularidades menstruales deberían
inhibir o desfavorecer la aparición del LES. Pero autores
sugieren que el LES mismo puede originar irregularidades en las menstruaciones.(13) Recientemente varios trabajos han involucrado a la prolactina como factor importante en el desarrollo de la enfermedad.
Enfermedades infecciosas
Existe la hipótesis que el LES puede ser resultado de una
respuesta aberrante o de una ausencia de control inmunológico ante la presencia de un patógeno relativamente
común. Modelos murinos han servido para soportar la
hipótesis de una infección común en un huésped genéticamente susceptible. Agentes virales como el Virus Epstein-Barr, el citomegalovirus, el herpes zoster y el simple,
pueden permanecer en el huésped por períodos prolongados hasta varios años, aunado a la administración de
inmunosupresores, puede favorecer a las infecciones,
pero hasta ahora no hay evidencias concluyentes de que
un solo agente infeccioso sea el causante del LES.(13, 27)
Anomalías en respuesta inflamatoria
La interacción entre la susceptibilidad genética y los factores ambientales desarrollan anomalías de la respuesta
inmune caracterizada en el LES por: hiperactividad de
los linfocitos B y T, falla de los circuitos de inmunoregulación, respuesta con formación de autoanticuerpos y
por formación del complejo inmune lo que produce la
clínica del LES.(2, 28)
Estos factores genéticos, hormonales y ambientales pare- En el Lupus Eritematoso Sistémico los Linfocitos B son
cen no actuar en forma separada, por el contrario debe anormales, existe un aumento de plasmocitos que produexistir alguna manera de interacción potencial que per- cen inmunoglobulinas que aumentan la activación poliN° 35, Año 2015
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clonal y especificidad de linfocitos B. Muchas células son
activadas por autoantígenos específicos de manera que
unos pacientes producen anticuerpos anti ADN simple,
anti ADN de doble cadena, anti Ro, anti RNP, y la base de
esta hiperactividad es desconocida.
El número de linfocitos T usualmente disminuyen, probablemente por los efectos de anticuerpo antilinfocíticos,
pero los linfocitos T que permanecen tienen capacidad
ayudadora para producir autoanticuerpos lo que sugiere
la persistencia de la autoreactividad de ayuda del linfocito T y ausencia de los mecanismos de regulación.
En situaciones de activación del Linfocito T, aumenta el
calcio intracelular y la proteína quinasa A El número de
linfocitos T que expresan marcadores de activación están
aumentados, liberan IL-2 soluble y los receptores de IL-2
están elevados. Los niveles de IL-2 y IL-2r parecen ser
buenos marcadores de la enfermedad.(1, 2, 28)
Aclaramiento inadecuado del complejo inmune
Los complejos inmunes son transportados por receptores de complementos primarios o por eritrocitos. El número de receptores del complemento en la superficie celular está disminuidos en pacientes con LES, de manera
que no son transportados de manera adecuada al sistema
fagocitario mononuclear, que se encarga de eliminarlos
permitiendo que se depositen en los tejidos.
timulando el sistema de activación transcripcional como
parte de la respuesta temprana del gen y la región promotora del gen de estimulación se llama Elemento de Respuesta Estimulada del Interferon (EREI).
También han sido mapeados elementos de consenso en
la región promotora de genes, que son activados en minutos por el interferon g llamados, Región de Respuesta
Gamma (RRG ), anteriormente denominado Fcgrl, y la
Secuencia de activación (GAS) definida con el promotor
de la Proteína de Unión del Guanilate (GBP).(31)
Se han identificado con el Sistema de Movilidad Electoforética por Ensayo de Capas (EMSA), tres tipos de
proteínas EREI diferentes y una de ellas, la EREI-3 fue
considerada como candidato para factor de transcripción
activado.
La purificación de este complejo EREI-3 reveló que contiene 4 polipéptidos que según su peso molecular en kd
se denominaron p48, p84, p91, y p113.
Estos difieren en algo en su estructura molecular, cada
una involucrada en la estructura del complejo EREI-3 y
se pueden también involucrar en la interacción con los
componentes del receptor que se convierten en tirosina
fosforilada bajo instrumento de unión.
Ahora es aparente que hay otras moléculas p91 parecidas
like, las cuales, su activación dependen de las citocinas, y
han sido llamadas STAT aludiendo a su función de señal
En algunos individuos, el número disminuido de recep- de transducción y activación de transcripción
tores está determinado genéticamente. La fagocitosis del
complejo inmune depende de los receptores gFc.(29, 30)
Activación IFN de la proteína TSAT
Inducción de una respuesta temprana de genes me- Estos estudios no solo han confirmado el papel de la tirodiante los factores de transcripción latente de la fosfo- sina quinasa en la activación de estos complejos de transrilación de la tirosina
cripción, sino que sugieren que pueden ocupar toda la
fracción de la membrana enriquecida. Por tanto, todos
Las citocinas producen una extensa red de interconexión los componentes necesarios en la cascada de señalización
de modificadores biológicos que permite a las células res- para activar los factores de transcripción están localizaponder de varias formas como el crecimiento, la diferen- dos, adheridos o cerca de la membrana plasmática.
ciación y la apoptosis.
Los cambios observados en una célula inducida por las Además hay un papel potencial de la activación de la
citocinas, frecuentemente resultan de una nueva, o co- tirosina fosfatasa que es necesaria en la activación del
dificada ya, expresión de un conjunto de genes de las ISGF3 y del factor de activación del IFNg (GAF) Aunque
células. Algunos de estos genes inducidos son llamados la tirosina fosfatasa se sabe está involucrada en la cascada
genes inmediatos o tempranos dada su rápida activación de señalización regulada por la IL-3, la función de la tiro(minutos a horas) sin requerir la síntesis de proteínas. sina fosfatasa permanece por dilucidarse.
Los mecanismos por el cual las citocinas y los factores de
crecimiento, interfieren y transmiten señal rápidamen- No hay duda que las Citocinas, los Factores de Crecite desde la membrana celular hasta el núcleo con la in- miento y el IFNs constituyen una importante red de motención de inducir la activación transcripcional de estos léculas que inician, mantienen o suprimen la inflamación
genes han sido de elucidación controvertido. Ha habido crónica y se debe reconocer la considerable expansión de
aumentos considerables en el conocimiento de la forma, conocimientos en las vías de señalización de las citocinas
cómo el IFN activa la transcripción de los genes de res- en el contexto de activación de genes con respuesta tempuesta temprana, que ha brindado información sólida de prana mediante la fosforilación de la tirosina. Mientras
cómo las citocinas regulan la información genética.
en la mayoría de los casos, los genes que son expresados
por esta vía de activación son desconocidos, ahora está
Los IFN a, b, y g son capaces de inducir la formación de claro que algunos casos de genes como el Fcgrl, el ICAMun cDNA, producto de un conjunto único de genes, es- 1, reactantes de fase aguda, el mig y el fos son activados
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transcripcionalmente por la proteína STAT y tiene una
importante función en una respuesta inflamatoria inmunodependiente. Muy poco se sabe acerca de interacciones entre múltiples citocinas y la respuesta celular con
respecto a la activación o inactivación de la vía STAT/jak
el cual puede ser también estimado como una forma de
desensibilizar.
Génesis de auto anticuerpos
Un estímulo apoptótico (UV, irradiación, infección viral,
estimulación de receptores de la muerte como el receptor
del TNFa o el Fas) producen activación de la máquina
apoptótica. La susceptibilidad de esta enfermedad debe
estar conferida por factores genéticos ambientales, expresión de una molécula y en particular del SMH. Con
la repetición de los estímulos y la perpetuación de la exposición a los autoanticuerpos, se puede activar la cascada de las quinasas y las caspasas dando paso a la fosforilación, deubiquinitación o fragmentación mediada por
caspasas. Los productos apoptóticos deben ser eliminados, mecanismo que en el LES puede estar alterado.(8, 33)
La modulación de la respuesta celular a través de la vía
STAT/jak puede proporcionar una nueva ruta para la
instalación de terapéuticas en las enfermedades crónicas
inflamatorias. Actualmente muchas de las citocinas que
activan la cascada de señalización son usadas en la clínica. Entre ellas incluimos el IFN a, b, g, la IL-2, G-CSF,
GM-CSF, EDO y el GH. Algunos de estos agentes suprimen la actividad de la enfermedad caracterizada por una
respuesta inflamatoria crónica.(31)
Óxido Nítrico y LES
Apoptosis
La descomposición del DNA en oligonucleosmas durante la apoptosis es la clave en la muerte celular, lo que sugiere que las células apoptósicas pueden ser el origen de
los oligosomas circulantes que conllevan a la respuesta
en el paciente lúpico.(8) Los queratinocitos, los fibroblastos y los linfocitos de pacientes con LES son altamente
sensibles a la apoptosis inducida por los rayos UV y son
capaces de desencadenar una expresión autoantigénica.(8)
Las células que actúan como único reservorio de autoantígenos y la exposición de las células al sol puede inducir
a las células a la apoptosis y puede perpetuarse.(28, 32)
Modificación de los autoantígenos durante
la muerte celular
La muerte programada se caracteriza porque produce
cambios morfológicos típicos, condensación cromatínica
y abombamiento de la membrana, que resulta de modificaciones de estructuras proteica nuclear y citoplasmática. Trae consecuencias de estructuración enzimática de
39 proteínas que son desintegradas o fragmentadas. 17
proteínas apoptóticas son autoantigénicas o son constituyentes de grandes complejos que contienen las proteínas
reconocidas como autoanticuerpo. Por lo menos una de
estas proteínas (UI-70Kd) es constituyente de la vesícula
apoptótica.(8)
La muerte apoptótica se divide en cuatro fases:
1. Fase de selección (dedicado a receptores de la muerte
como Fas)
2. Fase del señalamiento (cascada proteína quinasa)
3. Fase de la ejecución (activación de caspasas y nucleasas)
4. Fase de eliminación o de enterramiento (fagocitosis
por células vecinas)
Un defecto en cada fase, especialmente en la última, puede resultar en un aumento de la expresión potencial de
autoantígenos. Un aumento de linfocitos y macrófagos
apoptóticos han sido reportados en pacientes con LES.
(8, 30, 32, 33)
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El Oxido Nítrico (NO) parece jugar un papel importante
en la fisiopatología del LES (Lupus Eritematoso Sistémico). El NO puede tener efectos sobre la función de los linfocitos en su activación y proliferación, estimula la producción de TNF, que está comprometida con la actividad
de la tirosina quinasa, que a su vez está implicada en los
eventos de señalización de los linfocitos, entre otros efectos modificados con la presencia de algunas citocinas.
Los modelos murinos MRL-lpr/lpr excretan más nitratos y nitritos en la orina comparado con las cepas
control, y estos niveles elevados coinciden con los períodos de crisis.
El óxido nítrico parece estar muy vinculado a las manifestaciones neuropsiquiátricas del paciente con LES al ser
detectado en líquido cefalorraquídeo como respuesta a la
presencia sérica de citocinas inflamatorias como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF)(34)
El tratamiento con los inhibidores de la enzima óxido nítrico sintetasa, reducen los niveles de excreción y disminuyen en forma significativa los parámetros clínicos, de
laboratorio e histopatológicos.(35, 36)
El estudio de todos los elementos que están involucrados
en la etiopatogenia del Lupus Eritematoso Sistémico brinda esperanza para la terapéutica y mejora de las expectativas de la calidad de vida en nuestros pacientes con LES■
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Autores
Humberto Riera
Vicente Rodríguez
Maritza Quintero
Alexis Rosas
Luisa Betancourt,
Gladys Colantuoni
Alberto Noguera
Revista Archivos de Reumatología Vol 12-N°1-2004
Se publica con autorización de la
Sociedad Venezolana de Reumatología
[email protected]
N° 35, Año 2015

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