Actualización en Linfoma del Manto.

Actualización en Linfoma del Manto
20/01/2015
Itxaso Amarika Ibarrondo
R-4 Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario Cruces
Actualización en Linfoma del Manto
Caso clínico:
• 5/2011: Varón de 65 años sin antecedentes de interés, consulta en la
urgencia por molestia amigdalar + aparición de adenopatías
laterocervicales.
▫ Analítica: Hb 14.1 g/dL; Plaquetas 190.000/uL; Leucocitos 6.600/uL (N: 4300).
Bioquímica con perfil hepático y renal normales. LDH 197 UI/l, B2 microglobulina 4.59
mg/L.
▫ Tac body: adenopatías cervicales posteriores y supraclaviculares bilaterales,
(supraclavicular derecha de 6 x 3,6 cm). Adenopatías axilares y retropectorales
bilaterales, mediastínicas prevasculares. Múltiples adenopatías en ligamento
gastrohepático, hilio hepático, peritroncocelíaco, paraaórticas izquierdas,
interaortocava, mesentéricas, en ambas cadenas ilíacas primitivas y externas, (la de
mayor tamaño en portocava de 4 x 5,3 cm). Adenopatías inguinales bilaterales.
Esplenomegalia homogénea, de 16 cm.
▫ AP ganglio cervical: IHQ CD20, CD5, bcl-2 y Cyclina D1 positiva.
▫ Amígdala derecha:
IHQ:
Positivos: CD5 y Cyclina D1. CD20, CD79a, Bcl2. Ki67 en 50%.
Negativos: AE/AE3, CD3, CD10, CD23 y Bcl-6.
Elevado índice mitótico (20 por 10 campos de gran aumento).
▫ AMO: 1,6% de células inmaduras. Compatible con infiltración.
▫ BMO: Grupos de células linfoides CD20, CD5 y Cyclina D1 positivas.
▫ PET: (SUVmáximo igual a 7,8) sobre amígdala derecha. Territorio laterocervical
derecho (SUVmáximo igual a 9) y captaciones supra e infradiafragmáticas.
LINFOMA DEL MANTO VARIANTE
PLEOMÓRFICA ESTADIO IV-A MIPI 5.8
riesgo intermedio
R-hiperCVAD/MTX+ARACAD + TIT x 1
• Muy buena respuesta
parcial
R-hiperCVAD/MTX+ARACAD + TIT x 2
• RC (TAC/PET/AMO)
Neutropenia febril con bacteriemia por Porphyromonas sp.+ Herpes simple
labial y nasal
11-11-2011 TAPH (acondicionado con BUCY2) infundiéndose 2,21 x 10^6 CD34/Kg peso
Reevaluación post 3º mes: RC (TAC/PET)
RECAÍDA TARDÍA TRAS TAPH…
• 6/2014: Varón de 68 años acude a urgencias por neoformación basilingual
izquierda.
▫ Exploración ORL: tumoración a expensas de base de lengua, lado izquierdo, que llega a
línea media sobrepasándola. Dicha lesión llega hasta vallécula glosoepiglótica ipsilateral
que no oblitera.
▫ Analítica: Bioquímica: normal. LDH 171 U/L, B2 microglobulina 2.7 mg/L, Leucocitos
4100/uL, N 2600/uL, Hemoglobina 13.2 g/dL, Plaquetas 172000/uL. Proteinograma e IG
normales.
▫ TAC cavum: marcado aumento de tamaño de amígdala palatina izquierda,
configurando en su interior una lesión de 2x1x1 cm improntando hacia el espacio
parafaríngeo. La lesión presenta signos de malignidad. Múltiples adenopatías bilaterales
de 1,5 -2 cm en niveles II A y IIB, III, IV, V y supraclaviculares izquierdas.
▫ AMO y BMO: sin datos de infiltración por AP, IF y morfología.
▫ Biopsia tumoración base de lengua izquierda: IHQ:
- Positivos: CD20, CD5, Ciclina D1
- Negativos: CD3, TdT
- Ki67: mas del 90%
▫ TAC-PET (20/06/14):
LINFOMA DEL MANTO,
VARIANTE BLASTOIDE.
LCM variante blastoide en recaída a los 2,5
años post-TAPH.
Estadio II, MIPI 5.6 riesgo bajo
R-ESHAP x 3
• Respuesta Parcial
(TAC/PET)
R-ESHAP x 6
• RC (TAC/PET)
Rituximab de mantenimiento
INTRODUCCIÓN:
•
•
•
•
•
Constituye el 4-8% de los LNH en el adulto
Mediana de edad al diagnóstico: 68 años
Mayor prevalencia en hombres (3:1) caucásicos
Incurable, mal pronóstico
La alteración citogenética especifica t(11;14) (q13;q32). Sobreexpresión de
ciclina nuclear D1.
***SOX11 - peor pronóstico?
Wang (2008) BJH. Nygren (2012) Blood
CLÍNICA:
• Diagnóstico estadio III-IV
• Adenopatías (90%)
• Infiltración m.o (60-75%)
• Esplenomegalia (55%)
• Hepatomegalia (35%)
• Afectación gastrointestinal (25%)
• Linfocitosis s.p (20-30%)
• Afectación del SNC 4-22% de los linfomas del manto recidivados
DIAGNÓSTICO:
- Patrón crecimiento arquitectura
• Zona de manto (<2%)
• Nodular (18%)
• Difuso (80%)
- Variante citológico
•
•
•
•
Clásico (87,5%)
Cél. Pequeña (3,6%)
Blastoide (2,6%)
Pleomórfico (5.9%)
Inmunofenotipo:
• CD5 (+), CD19 (+), CD20 (+), CD23 (-), CD10 (-), IgM/IgD+ (predominio lambda), CD22
(+), CD24 (+), CD79a (+), CD43 (+), FMC-7 (+), BCL-2 (+), HLA-DR (-), BCL-6(-)
Sobreexpresión ciclina D1 y/o t(11;14)
• Ciclina D2 (50% de los ciclina D1 negativo)
• SOX11: (90% de los LCM)
Ki 67: factor pronóstico independiente
VARIANTES CLÍNICO PATOLÓGICAS:
• Ciclina D1 negativa
▫ Clínicamente similar
▫ 50% se detecta Ciclina D2
▫ SOX11
• Indolente
▫ Watch and wait: ki67↓, estadio localizado, ap zona
marginal, cariotipo no complejo….
▫ SOX11
• In situ
▫ “in situ MCL-like B cells of uncertain significance”
FACTORES PRONÓSTICOS:
• Biológicos
▫ Subtipo histológico.
▫ Proliferación celular. Br J Haematol 2005; 131(1):29–38.
▫ Variantes citológicas (blastoide/clásica).
▫ Otros: TP53, del 17p13, mutación IGVH, deleción INK4a/ARF…
• Clínicos
▫ ECOG (≥2), edad (>65-70ªa), LDH, B2microglobulina, Hb (<12 g/dL),
Ann Arbor, ≥ 2 afectación extranodal, afectación de bazo, y sp.
• Score pronósticos Linfoma del Manto: MIPI
MIPI
Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index
Hoster et al. Blood 2008
Paciente joven/Paciente anciano
Tratamiento 1º línea:
• Historia natural del LCM es agresiva, pronóstico desfavorable
• Respuestas pobres. Recidivas frecuentes y precoces
• Remisiones completas: 20-50%. Tiempo a la progresión de 6-18
meses
• Supervivencia global mediana de 3-5 años
• No existen estudios aleatorizados que demuestren beneficios en SG
• Estudios en fase II: ensayos clínicos
1º línea en PACIENTE JOVEN:
• “Watchful Waiting”
▫ Curso indolente en pequeño porcentaje de pacientes.
▫ Estudio retrospectivo, 31 pacientes asintomáticos. Demora en el inicio
del tto. Incremento OS en asintomáticos no tratados.
Martin et al. J Clin Oncol 2009
• Estadio localizado:
▫ Menos 20% son estadios localizados.
▫ Semejante a otros tipos de linfoma: 3-4 ciclos de QT + RDT (British
Columbia Cancer Agency).
Leitch et al. Ann Oncol 2003
• Rituximab en la inducción:
▫ No misma eficacia que en otros subtipos de LNH-B
▫ Monoterapia la ORR: 30%. Mediana de duración de respuesta 6
meses
▫ Meta-análisis de 7 ensayos randomizados: mayor RC y mejoría
en SG en los tratados con R+QT
▫ La heterogeneidad entre los estudios, no son concluyentes
▫ La baja toxicidad del Rituximab, el beneficio en RC y
posiblemente SG, se recomienda el uso combinado con la QT
de inducción
Ghielmini et al. J Clin Oncol 2005
• Estadio avanzado:
▫ QT convencional
• PFS 2 años
• OS 3-5 años
Caballero et al. 2013
▫ Tratamiento intensivo:
Citarabina a altas dosis:
Mayor actividad en LCM
Estudios fase II, incrementa significativamente la tasa
de respuestas y la calidad obtenidas con CHOP
R Hyper–CVAD/MTX-AraC
Altas dosis de Citarabina sin Metotrexato
R-maxiCHOP/R-AraC
R-CHOP/R-DHAP
Lefère et al. Leukemia 2002
Mantle cell lymphoma R-Hyper-CVAD
•
•
•
ORR: 88%
CR: 58%
PFS a 2 años: 63%
Epner ASH 2007 #387
Altas dosis de MTX son más tóxicos que efectivos
y Ara-C tiene un impacto en el porcentaje de CR
(estudios en fase II)
Caballero et al. Ann hematol 2013
• TAPH
• Alta tasa RC (menor duración que en otros LNH-B)
• Consolidación en 1º línea en paciente joven
• Ensayo randomizado: compara consolidación con TAPH vs. Interferón
mantenimiento. PFS mejor en TAPH. OS igual
• Estudios en fase II, QT intensiva con Ara-C+TAPH: mejor PFS y OS
comparando con controles históricos
PFS (5 años)
20%
66%
Mejores resultados intensificando la QT
de inducción (Ara-C y Rituximab )
Geisler C H et al. Blood 2008
1º línea en PACIENTE MAYOR:
>65 años o menores no candidatos a terapias agresivas
• “Watchful Waiting”
▫ Si no datos de mal pronóstico
• QT convencional
▫ No diferencias CHOP vs. CVP. CR (58 vs. 41%) PFS (7 vs. 10 m) y
OS (37 vs. 32 m)
▫ Análogos purinas: R-CHOP vs. R-FC + mantenimiento. CR y PFS
semejante. OS (4 años) mejor en R-CHOP con menor toxicidad
(European MCL Network, fase III)
▫ Combinación de QT +RITUXIMAB mantenimiento
Aapro et al. Ann Oncol 2011
R- CHOP vs. CHOP: ORR 94% vs.75% (p= 0.0054), sin mayor toxicidad
R-Bendamustina
PFS MANTLE CELL ( N 94)
- Seguimiento: 45 m
- PFS RB vs R-CHOP
(69,5m vs 31,2m)
- Mejor tolerancia RB (↓
alopecia, ↓ toxicidad
hematológica…)
Rummel et al. Lancet 2013
Mantenimiento:
European MCL Network
Estudio randomizado (>500 pacientes
≥ 60 años)
R-CHOP/R-FC
Mantenimiento con Rituximab vs. Interferón α
R-CHOP: mayor PFS y OS (4 años) en
mantenimiento con Rituximab (87% vs.
63% Interferon α; p=0.005)
PFS: > 36 meses vs. 23 meses
R-FC: no se observaron diferencias en el
mantenimiento con Rituximab/Interferón α
Kluin-Nelemanas et al. NEJM 2012
Consolidación:
R-CHOPx6 vs R-CHOPx4+90 Y-IT
- 56 pacientes
- OR: 82% (RC: 55%)
- Seguimiento 7 meses
- OS 75% (5 años)
J Clin Oncol 2012; 30: 3119–3126
R. Arranz et al. Haematologica 2013
• Nuevos tratamientos de primera línea:
Caballero et al. Ann hematol 2013
TTO RESCATE EN PACIENTE JOVEN:
MANTENIMIENTO con RITUXIMAB:
• No ha demostrado tener impacto significativo en la supervivencia
• Bortezomib? Lenalidomida?
Forstpointner R et al (2006) Blood 108(13):4003–4008
CONSOLIDACIÓN con AutoTPH:
•
•
•
•
Recaída/refractariedad: malos resultados
Factores influyentes: líneas QT previas, situación enfermedad
Recaída precoz tras TAPH: mal pronóstico
TAPH + radioinmunoterapia?
Dietrich S (2011) et al. Cancer 117(9):1901–1910
CONSOLIDACIÓN con aloTPH no-mieloablativo:
• Única opción curativa
• Mejor opción de rescate para los pacientes jóvenes con disponibilidad de
donante
• Acondicionamiento con intensidad reducida
TRATAMIENTO DE RESCATE EN
PACIENTE MAYOR:
• Monoterapia: Bendamustina
▫ Estudio fase II, pocos pacientes notable RC (73%) y ORR
(100%)
Ogura et al (2009). Blood 114 (22 ASH Annual Meeting Abstracts):3694
• Combinación:
▫ R-Clorambucil: sinergismo sin mayor toxicidad
Bawens et al (2005) Br J Haematol 131(3):338–340
▫ Rituximab?
NUEVAS DIANAS TERAPEÚTICAS:
• TEMSIROLIMUS:
▫ Inhibidor del m-TOR
▫ Efectos secundarios: trombopenia, astenia, diarrea, anemia.
Hess et al.J Clin Oncol 2009;27:3822–3829.
• LENALIDOMIDA
▫ Monoterapia:
Estudio fase II, 15 pacientes refractarios/recaída.
ORR 53% con aceptable nivel de toxicidad.
RC 20%, RP33%, con mediana de duración de la respuesta de 13,7 m y mediana
de PFS de 5.6 m.
Habermann et el (2009) Br J Haematol 145(3):344–349
▫ Combinación con Dexametasona:
Estudio fase II, 33 pacientes, tratamiento 12 meses.
ORR: 52%, mediana de seguimiento de 16 meses, mediana PFS y OS:12 y 20 m.
Efectos adversos: neutropenia 53%, leucopenia 25% e infecciones 12%.
Zaja et al (2012), Haematologica 97(3):416–422
• BORTEZOMIB:
▫ Inhibidor de proteosoma
▫ Estudio PINNACLE:
155 pacientes que habían recibido mínimo una línea de tto.
1,3 mg/m2 Bortezomib días 1-4-8-12, mediana de 4 ciclos.
ORR: 33% incluyendo un 8% de RC.
Mediana de tiempo de progresión 6,7 meses, mediana de OS 23,5 m.
Efectos secundarios grado 3 o mayores: neuropatía periférica 13%, fatiga
12%, trombocitopenia 11%.
Goy et al (2009). Ann Oncol 20(3):520–525
Otros agentes:
• Ibrutinib:
▫ Estudio fase II, monoterapia.
▫ ORR 68% (21% CR) mediana duración respuesta: 17.5 m, mediana
PFS: 13.9 m y OS ratio de 58% a18 m.
▫ Efectos secundarios: naúseas, diarrea y disnea.
N Engl J Med 2013; 369:507–516.
• Inhibidores de las quininas dependientes de las ciclinas:
Flavopiridol:
▫ Monoterapia: resultados pobres
▫ Fludarabina/Rituximab: mejores resultados
Lin et al. J Clin Oncol 2010 Jan 20;28(3):418-23
• Inhibidores de las deacetilasas de histonas:
▫ En combinación
Kirschbaum et al. J Clin Oncol 2011 Mar 20;29(9):1198-203.
CONCLUSIONES:
• Historia natural LCM es agresiva con frecuentes y precoces recidivas,
asociadas a quimiorresistencia
• Objetivo del tratamiento conseguir PFS prolongada
• No existe un tratamiento estándar. Ensayos clínicos
• Paciente joven: R-QT de inducción intensiva (Ara-C) + TAPH
• Paciente mayor: R-QT convencional (R-CHOP, R-Bendamustina)
• Mantenimiento con Rituximab en ancianos (no candidatos a TAPH) en
recaída/refractariedad
• Nuevos agentes en monoterapia +/- combinación.
Preguntas
PREGUNTAS:
• 1- ¿Cuál es la mediana de supervivencia global de un
paciente con Linfoma del Manto con MIPI de riesgo
intermedio?
▫
▫
▫
▫
29 meses
40 meses
30 meses
51 meses
• 2- ¿Cuál de los siguientes inmunofenotipos sería
compatible con el diagnóstico de Linfoma del Manto?
▫ CD5 (+), CD19 (+), CD20 (+), CD23 (+), CD10 (-), IgM/IgD+
(predominio lambda), HLA-DR (-), BCL-6(-)
▫ CD5 (-), CD19 (+), CD20 (+), CD23 (-), CD10 (+), IgM/IgD+
(predominio lambda), HLA-DR (-), BCL-6(-)
▫ CD5 (+), CD19 (+), CD20 (+), CD23 (-), CD10 (-), IgM/IgD+
(predominio lambda), HLA-DR (-), BCL-6(-)
▫ CD5 (-), CD19 (-), CD20 (-), CD23 (-), CD10 (-), IgM/IgD+
(predominio lambda), HLA-DR (-), BCL-6(-)
• 3- Cuál de los siguientes tratamientos es de elección
en primera línea para un paciente joven con Linfoma
del Manto agresivo:
▫
▫
▫
▫
R-CHOP
Hyper–CVAD/MTX-AraC
R Hyper–CVAD/MTX-AraC
R-Bendamustina
• 4- En cuál de las siguientes situaciones estaría
indicado el TAPH.
▫ En la recaída del LCM tras primera línea de
tratamiento inmuno-quimioterápico en paciente de 54
años
▫ En paciente de 35 años que alcanza la respuesta
completa tras 1º línea de tratamiento inmunoquimioterápico
▫ En todos los pacientes con LCM de MIPI alto y
factores de mal pronóstico
▫ En todos los casos anteriores

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