Cómo puede ser tóxico el C ó m o p u e d e s e r t ó x i c o e l oxígeno en el período neonatal o x í g e n o e n e l p e r í o d o n e o n a t a l Ricardo Sánchez Consuegra, MD Pediatra neonatólogo Presidente Regional Atlántico de la Asocolneo Dalila Peñaranda Saurith, MD Luz Mery Rivera Parra, MD Eimy Mendivil Buelvas, MD Residentes de tercer año de Pediatría El aire, elemento vital para el hombre, es una mezcla de gases a base de nitrógeno (78%), oxígeno (21%), vapor de agua (variable entre un 0-7%), ozono, dióxido de carbono (CO2), hidrógeno y algunos gases nobles como el criptón, neón, helio y argón. Aunque el porcentaje del oxígeno en el aire es del 21%, este gas representa el 49,5% en peso de la superficie terrestre, es el elemento más abundante, siendo tan necesario que aparenta ser inofensivo, ya que juega un papel relevante en muchos de nuestros procesos químicos internos (metabolismo) que se reflejan en la salud. La frase publicitaria “Todo con medida, nada en exceso”, utilizada para vender productos tales como el alcohol y el tabaco, que muchos disfrutan a pesar de saber que pueden causarle daño a su cuerpo, podríamos también usarla para referirnos al oxígeno, puesto que se puede afirmar, sin temor a equivocarnos, que este, como gas medicinal, ha sido empleado más que cualquier otro medicamento para diferentes patologías en el último siglo. Lo que llama la atención de esto es que el conocimiento sobre la toxicidad del oxígeno no es nuevo. El nombre “oxígeno” dado a este elemento por Antoine Lavoisier en el siglo XVIII se desprende de dos raíces griegas que significan “generador de ácidos”, porque, a pesar de su uso terapéutico, ya se conocía como una sustancia tóxica para la vida, por su gran poder oxidante. En 1774, Joseph B. Priestley y Karl Scheele mostraron los efectos tóxicos del gas y, en 1780, François Chaussier experimentó el uso del oxígeno en recién nacidos. En 1878, Paul Bert documenta el efecto tóxico del oxígeno en el cerebro, manifestado por presencia de crisis convulsivas a más de tres atmósferas, y J. Lorrain Smith, en 1899, al tratar de replicar el efecto Bert, informa neumonía fatal en ratas expuestas a oxígeno al 73% por cuatro días. Wilson y colaboradores, en 1940, reportan que los bebés con patrón respiratorio periódico mejoraban con el uso de oxígeno al 70% y, a partir de este informe, se inició el empleo rutinario del oxígeno en los bebés prematuros. En 1951, Campbell, en Australia; Patz y colaboradores, en 1956, en los Estados Unidos, y el estudio colaborativo de Kinsey demostraron que el oxígeno era seguro cuando se daba en concentraciones menores al 40% y, al mismo tiempo, validaron CCAP  Volumen 9 Número 4 ■ 35 Cómo puede ser tóxico el oxígeno en el período neonatal la hipótesis de que la exposición a él en exceso era al menos una de las causas de la retinopatía del prematuro (ROP). En neonatología, el oxígeno es usado muy frecuentemente en las salas de parto y en las unidades de cuidado intensivo, pero, a la luz de las nuevas evidencias, hoy entendemos que debe ser considerado como un medicamento, esto es, debe ser dosificado, monitorizado, medido y vigilado en sus posibles efectos adversos y/o complicaciones, como son: retención de CO2, atelectasias, barotrauma, retinopatía, enfisema intersticial, parálisis mucociliar y activación de mastocitos. Mecanismos de la toxicidad del oxígeno conocidas como radicales libres o productos intermedios reactivos, que tienen un alto potencial tóxico para los tejidos, especialmente el pulmonar, derivados del proceso químico de reducir el oxígeno a dos moléculas de agua en la cadena respiratoria. Tal reacción de transporte de electrones es catalizada por el complejo enzimático citocromo-oxidasa. Normalmente, los electrones tienden a estar apareados y cualquier proceso que desacople el transporte de electrones y deje un radical libre o impar lo convierte en reactivo, capaz de combinarse de manera inespecífica con muchas moléculas, lo que aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno. Los más conocidos son: ■ De acuerdo con los diferentes reportes, podemos comentar tres circunstancias antes de entrar a discutir los mecanismos de toxicidad: 1. Aparentemente el daño pulmonar es producido por concentraciones de oxígeno mayores al 60%. 2. No hay alteraciones histológicas patognomónicas de la toxicidad por oxígeno, ya que lesiones prácticamente idénticas se producen en otras formas de injuria pulmonar difusa, como en las neumonitis por irradiación o por fármacos, humos, vapores, etc. 3. La susceptibilidad a la toxicidad del oxígeno muestra diferencias de un individuo a otro. Ahora bien, aunque los mecanismos son múltiples, los efectos dañinos del oxígeno pueden ser divididos en dos grandes categorías: ■ ■ Vía directa (oxidación tisular). Vía indirecta (acción sobre la autorregulación del flujo sanguíneo). Toxicidad directa Esta es inducida por las especies reactivas de oxígeno (ROS, por su sigla en inglés) mejor 36 ■ Precop SCP ■ ■ El anión superóxido (O2), producido por la transferencia de un electrón a la molécula del oxígeno, es mayormente producido en las células fagocíticas y puede actuar como un oxidante o un reductor. El radical hidroxilo (OH-), generado por la reacción entre peróxido de hidrógeno y anión superóxido. Es el más tóxico de ellos. El peróxido de hidrógeno (H2O2), creado por la adición de un electrón al anión superóxido o por la reacción de dos aniones superóxido (figura 1). Cada una de estas especies reactivas de oxígeno puede causar lesión celular por varias vías (figura 2), por ejemplo, pueden reaccionar con los ácidos grasos poliinsaturados iniciando la lipoperoxidación. Los productos resultantes de este proceso son potentes inhibidores de las enzimas celulares y pueden lesionar directamente las proteínas y las membranas, causando muerte celular. Ahora, recordemos que existe un equilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno y las defensas antioxidantes que protegen las células in vivo. Este equilibrio puede ser alterado en condiciones de hiperoxia, de inflamación o de reperfusión isquémica (por ejemplo, durante la reanimación) o en presencia de limitación o reducción de las defensas antioxidantes. Ricardo Sánchez Consuegra - Dalila Peñaranda Saurith - Luz Mery Rivera Parra - Eimy Mendivil Buelvas Figura 1. Producción de ROS en la mitocondria Generación de ROS y detoxificación del epitelio alveolar. La molécula de oxígeno primero contacta al alvéolo a través de la capa de fosfolípidos del surfactante contenido en el revestimiento epitelial, el cual es rico en glutatión y puede eliminar los ROS. Bajo el estrés oxidativo, los ROS pueden ser producidos en la capa epitelial por Duox y Nox4, que crean H2O2 SOD3 y así detoxifican extracelularmente el O2, aunque la expresión extracelular puede estar relativamente disminuida en recién nacidos. Intracelularmente, el SOD2 detoxifica el O2 en la mitocondria, producido durante la respiración celular normal. El H2O2 intracelular es detoxificado por la peroxisoma-catalasa. El epitelio alveolar y otros tejidos pueden mejorar la generación de ROS en las células endoteliales vía Nox2,4, la cual puede terminar en reacciones mediadas por NO. H2O2: peróxido de hidrógeno; HO:·radical hidroxilo; NAC: N-acetil cisteína; NOX: NAD(P)H oxidasa; SOD: superóxido dismutasa; O2: superóxido. Fuente: tomado de Auten RL, Davis JM. Oxygen toxicity and reactive oxygen species: the devil is in the details. Pediatr Res 2009;66(2):121-7. Según las concentraciones de las especies reactivas de oxígeno, estas pueden funcionar también como “segundos mensajeros” activando múltiples vías de transducción de señales en la célula, facilitando la acción de factores de crecimiento, citocinas, y la señalización del calcio. Las especies reactivas de oxígeno pueden activar la N-terminal quinasa (posiblemente a través de la lipoperoxidación), la cual es una importante proteína activada por mitógenos, que fosforila y libera dos proteínas relacionadas Bcl-2, las cuales están normalmente secuestradas dentro de la célula. Los niveles relativamente altos de anión superóxido son generados por la NAD (P) H oxidasa en los fagocitos, como los neutrófilos y los macrófagos. Los mamíferos tienen varios mecanismos celulares protectores o defensas antioxidantes en contra del efecto altamente dañino de las especies reactivas de oxígeno, producidos en el constante proceso de la reducción normal del oxígeno en agua. La mayoría del oxígeno celular es reducido por la enzima citocromo-oxidasa, evitando la producción de especies reactivas. Figura 2. Origen de especies reactivas de oxígeno ∆ Señalización Lesión DNA • ↑ Muerte celular (oncosis, apoptosis) • Activación de factor de transcripción • ↓ Proliferación • Neuroexcitotoxicidad • ↓ De señalización de NO → ↓ angiogénesis ROS Oxidación de proteínas Lipoperoxidación • ↓ Función enzimática • Prostanoides → inflamación • Inhibicion del factor de crecimiento • Reacción de cadena lipídica → formación de radicales Fuente: tomado de Auten RL, Davis JM. Oxygen toxicity and reactive oxygen species: the devil is in the details. Pediatr Res 2009;66(2):121-7. CCAP  Volumen 9 Número 4 ■ 37 Cómo puede ser tóxico el oxígeno en el período neonatal Existen, además, enzimas removedoras de las especies reactivas, como la superóxido dismutasa, la cual favorece la reacción superóxido a peróxido de hidrógeno, hasta llegar a formar agua por la vía de las catalasas y glutatiónperoxidasas que son antioxidantes. Entre las defensas antioxidantes, encontramos la vitamina E (a-tocoferol) en la membrana celular, que es un potente inhibidor de la lipoperoxidación. La disminución de los niveles de transferrina disminuye la capacidad de proteger el DNA y la membrana celular del daño de las especies reactivas de oxígeno. La N-acetilcisteína puede aumentar los niveles de glutatión, sobre todo en los granulocitos; también este compuesto inhibe el factor nuclear KB (NF-KB), una proteína que normalmente se encuentra en el citoplasma de las células, pero que, al ser activada por una variedad de estímulos, promueve la síntesis de muchas citoquinas que conducen al daño celular. La eritropoyetina es una hormona oxígenoreguladora producida en el riñón, que estimula la eritropoyesis, además de otras funciones biológicas, como promover la angiogénesis y la supervivencia de las células endoteliales y neuronales. Se ha utilizado ampliamente para el tratamiento de anemia en pacientes con insuficiencia renal, y ahora hay una nueva hipótesis según la cual interviene en la vascularización de la retina. Los estudios sobre el mecanismo de acción para angiogénesis del paciente con retinopatía muestran que la eritropoyetina exógena previene la apoptosis neuronal inducida por hipoxia a nivel de la retina, pero también sugieren que niveles altos de ella durante la fase proliferativa de esta entidad pueden contribuir a la angiogénesis patológica de la retina. Esto crea controversia sobre el uso de esta hormona, por lo que se recomienda que, al emplearse en pacientes con riesgo de retinopatía, debe dosificarse con precaución y monitorizarse. 38 ■ Precop SCP Toxicidad indirecta Esta se debe a una mala respuesta fisiológica al oxígeno o deterioro del sistema antioxidante de defensa, como en el caso de una alteración clínica: depresión respiratoria, supresión de eritropoyesis, vasodilatación vascular pulmonar y vasoconstricción arterial sistémica. Un ejemplo es la retinopatía del prematuro (ROP) producida por una neovascularización en respuesta a la vasoconstricción a nivel de la retina inducida por oxígeno. La actividad enzimática, como la del sistema citocromo P450 monooxigenasa, la xantina óxido-reductasa, la óxido-nitricosintetasa y otras relacionadas con los procesos inflamatorios (ciclooxigenasa y lipooxigenasa), también puede aumentar la producción de especies reactivas de oxígeno. Repercusión clínica de la toxicidad del oxígeno Clínicamente la toxicidad del oxígeno en el período neonatal se puede ver reflejada en tres patologías relevantes, la displasia broncopulmonar (DBP) o enfermedad pulmonar crónica, la retinopatía del prematuro (ROP) y la encefalopatía hipóxico-isquémica. La susceptibilidad a la toxicidad varía en cada individuo, ya que depende del metabolismo y del nivel endógeno de protección con antioxidantes. A nivel clínico se puede dar de dos formas: la aguda, que se presenta por exposición corta a altas concentraciones de oxígeno, como la que afecta al sistema nervioso central en el fenómeno de reperfusión durante la reanimación, y la crónica, que se da por exposición larga pero con concentraciones bajas de oxígeno, como en el caso de la lesión pulmonar. Se ha demostrado en animales que los prematuros son altamente susceptibles al estrés oxidativo, dada la falta de regulación adecuada para las enzimas antioxidantes, incluyendo la Ricardo Sánchez Consuegra - Dalila Peñaranda Saurith - Luz Mery Rivera Parra - Eimy Mendivil Buelvas superóxido dismutasa, catalasa y glutatiónperoxidasa. Esto se plantea por las condiciones de hiperoxia relativa siguientes al nacimiento del prematuro, muy distinto a la vida intrauterina, donde se mantiene una relativa hipoxemia con una presión parcial de oxígeno (PaO2) de aproximadamente 32 Tor en la vena umbilical y 22 Tor en la aorta descendente (Taeusch & Ballard, 1998; Teitel, 1992). Así, en condiciones fisiológicas, la hemoglobina fetal está saturada con oxígeno en un 90%, con una PaO2 de alrededor del 40 Tor (Emond et al., 1993). De esta forma, los niveles de la superóxido dismutasa, vitamina E, caroteno y glutatión-peroxidasa se reducen en el tejido y/o el suero de los prematuros. Las defensas antioxidantes en los neonatos prematuros también se encuentran comprometidas, por deficiencias relativas de selenio y taurina. Displasia broncopulmonar Se define clínicamente como el recién nacido dependiente de oxígeno por más de 28 días o después de las 36 semanas de gestación, acompañado de datos de dificultad respiratoria y que tiene un patrón radiográfico compatible con esta entidad. La displasia broncopulmonar (DBP) surgió como una entidad definida desde el punto de vista anatomopatológico y radiológico desde 1967, documentándose que esta enfermedad ocurría en un pulmón inmaduro asociado a enfermedad de membrana hialina al que se le sobreañadía el efecto de la presión y la exposición prolongada al oxígeno en concentraciones elevadas. Los más afectados son los prematuros, sobre todo entre más inmaduros sean, pues la maduración de los sistemas surfactantes y de enzimas antioxidantes es lo que impide el daño broncoalveolar por las especies reactivas de oxígeno. En estos neonatos está disminuida la actividad inhibitoria de las proteasas, que, junto a la actividad oxidante, son las causantes de las lesiones que se expresan como inflamación, edema y fibrosis. Es la causa más frecuente de neuropatía crónica neonatal, por ello algunos han propuesto denominarla enfermedad pulmonar crónica. Casi siempre existen los antecedentes de prematuridad, insuficiencia respiratoria, ventilación mecánica, persistencia del conducto arterioso e infección pulmonar secundaria. Hoy se le considera como una enfermedad de etiología multifactorial donde el oxígeno, el barotrauma, el ductus, la infección y la intubación prolongada están presentes, independientemente de la causa que motivara la ventilación mecánica. Las alteraciones funcionales y clínicas aparecen relacionadas con FiO2 superior al 40% y, a pesar de las hipótesis formuladas, aún no se sabe con certeza el mecanismo preciso por el cual solo el oxígeno o factores coadyuvantes producen la lesión pulmonar. La displasia broncopulmonar se puede producir con FiO2 > 60% durante dos días o con FiO2 del 40% con un mínimo de tres días. Para que se genere con FiO2 < 40%, se necesita un período de tiempo más prolongado en ventilación mecánica. En general, con cinco días en ventilación mecánica convencional y una FiO2 > 60% ya se produce una displasia broncopulmonar. En las formas más graves y progresivas ocurre: a) Hipertensión pulmonar persistente, por la hipoxemia mantenida. b) Desnutrición frecuente, por el gran gasto calórico debido al gran esfuerzo respiratorio que realizan. c) Hiperoxia, que inhibe a su vez la maduración y el crecimiento de los pulmones, produciendo menos alvéolos y poco desarrollo vascular. d) Infección, que favorece, por mecanismos inflamatorios, la toxicidad del oxígeno. CCAP  Volumen 9 Número 4 ■ 39 Cómo puede ser tóxico el oxígeno en el período neonatal Se manifiesta clínicamente por: taquipnea, cianosis persistente, tórax en tonel, retracciones costales, disminución global del murmullo vesicular, estertores crepitantes y sibilantes bilaterales, edema pulmonar, broncoespasmo severo e insuficiencia cardíaca congestiva. Generalmente es de carácter progresivo y se pueden presentar infecciones repetitivas. Aunque paradójico, la oxigenoterapia es la medida terapéutica fundamental, porque la hipoxemia sostenida es la causa de la hipertensión pulmonar y agrava la DBP. Se debe administrar oxígeno en la cantidad mínima necesaria para lograr una saturación de hemoglobina del 88-92%. Cuando el niño ingiere alimentos, se asea o realiza alguna actividad física adicional, se puede incrementar la FiO2. Retinopatía del prematuro Pese a que la etiología y patogénesis de la retinopatía del prematuro se considera multifactorial, como la deficiencia de vitamina E, de luz ambiental, la acidosis, el shock, la sepsis, la apnea, la anemia, la reapertura del conducto arterioso y, por supuesto, el soporte ventilatorio prolongado cuando se acompaña de episodios de hipoxia e hipercapnia, es principalmente afectada por la inmadurez de la retina misma y por los niveles de oxigenación arterial retiniano. El desarrollo de los vasos retinianos se ve afectado por el factor de crecimiento vascular endotelial y por el factor de crecimiento tipo insulina. El tratamiento con oxígeno suplementario en lactantes prematuros con retina incompletamente vascularizada puede causar hiperoxia y vasoconstricción, lo que, a su vez, puede conducir a la hipoxia local, sobre regulación del factor de crecimiento vascular endotelial y la proliferación excesiva de los nuevos vasos y tejido fibroso que invade el humor vítreo. A raíz de las lecciones aprendidas de la epidemia de ceguera de la década de los 50, inducida por oxígeno, y el desarrollo de dispositivos 40 ■ Precop SCP de control de este, muchos estudios han tratado de definir lo que constituye un nivel seguro de oxigenación en los recién nacidos prematuros. Hasta el presente, no se ha podido establecer una relación directa entre la PaO2 y la retinopatía del prematuro, ya que esta ha ocurrido en neonatos prematuros que nunca recibieron oxígeno e incluso en neonatos con cardiopatías congénitas cianóticas en los que la PaO2 nunca ha sido superior a 50 mmHg. Y a la inversa, la retinopatía del prematuro no se ha diagnosticado en algunos prematuros después de prolongados períodos de hiperoxia. Aun utilizando la monitorización continua de gases transcutánea o saturometría, no se ha logrado una disminución significativa de la incidencia de la ROP. Basados en las publicaciones existentes, puede concluirse que la retinopatía del prematuro no es prevenible, por ahora, en algunos neonatos, especialmente en los pretérmino de peso extremadamente bajo al nacer, pues muchos otros factores, además de la hiperoxia, son importantes en la patogenia. Una hiperoxia transitoria aislada no puede considerarse como suficiente para causar retinopatía del prematuro. Se recomienda que un oftalmólogo con experiencia en oftalmoscopia indirecta examine las retinas de todos los prematuros (especialmente los menores de 1.500 g y menores de 32 semanas de edad gestacional). Dicho examen debe hacerse a las 4-6 semanas de edad cronológica o a las 31-33 semanas de edad posconcepcional (edad gestacional + edad cronológica). El seguimiento depende de los hallazgos de este primer examen oftalmológico. Encefalopatía hipóxico-isquémica La hiperoxia puede producir lesión neuronal en el neonato y está demostrado tanto en animales como en neonatos que disminuye el flujo sanguíneo cerebral hasta en un 20-30%. En los recién nacidos prematuros y a término, el control de la perfusión cerebral es menos regulado, Ricardo Sánchez Consuegra - Dalila Peñaranda Saurith - Luz Mery Rivera Parra - Eimy Mendivil Buelvas incrementandola vulnerabilidad a la reperfusión, efecto deletéreo durante la reanimación neonatal. En el encéfalo de algunos animales de experimentación también se ha manifestado la presencia de cambios vasoproliferativos parecidos a los que ocurren en la retina. El efecto de la exposición al oxígeno puro en el cerebro fue descrito en 1959 por Gyllensten, quien reportó que los ratones que lo recibían durante 20-30 días tenían un marcado compromiso sobre la vascularización cortical y la diferenciación celular. En los seres humanos, el desarrollo de una amplia forma de leucomalacia periventricular está fuertemente correlacionado con la hiperoxia sostenida. Haynes y colaboradores describen el daño oxidativo de los oligodendrocitos en la sustancia blanca como un mecanismo de desarrollo de leucomalacia periventricular. Aunque Bert originalmente describió que la toxicidad del sistema nervioso central ocurría a presiones de oxígeno de más de tres atmósferas, puede darse a presiones más bajas si la exposición es más prolongada. La vasoconstricción debida a hiperoxia produce palidez facial, vértigo y náuseas, seguidos de alteración del comportamiento y, finalmente, convulsiones; estas, por lo general, son tónico-clónicas y el paciente no tiene memoria de la crisis. La toxicidad del sistema nervioso central se debe principalmente a la oxidación y polimerización de los grupos sulfidrilos de las enzimas que conducen a su inactivación, lo que, a su vez, da lugar a daño celular. Por todo lo expuesto, siempre que se considere necesario indicar oxigenoterapia en el período neonatal, deben tenerse en cuenta sus riesgos potenciales. Como regla general, la PaO2 debe ser mantenida entre 50 y 70 mmHg y efectuarse un monitoreo a base de saturometría continua, la cual puede correlacionarse cada vez que se realice una gasometría. Sabemos que no existe hasta ahora una saturación estándar ideal, por lo que, para Colombia, la Asociación Colombiana de Neonatología y la Sociedad Colombiana de Oftalmología recomiendan los siguientes parámetros cuando se maneje un paciente con oxígeno (figura 3). Figura 3. Saturación óptima en recién nacidos prematuros a los que se administra oxígeno con cualquier sistema: ventilación mecánica, CPAP, cánula nasal, microcámara Edad gestacional en semanas (peso al nacer en g) Saturación deseada Alarma mínima de saturómetro Alarma máxima de saturómetro < 34 sem. por EG < 2.000 g 85-93% 83%* (85%) 93% >34 sem. EG >2.000 g 88-94% 85% 95% * Para prematuros de 27-28 semanas y < 1.000 g, Guías de reanimación neonatal. Fuente: tomado de las guías para retinopatía de la Asociación Colombiana de Neonatología. CCAP  Volumen 9 Número 4 ■ 41 Cómo puede ser tóxico el oxígeno en el período neonatal Lecturas recomendadas 1. Saugstad OD. Oxygen toxicity in the neonatal period. 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