第22回近畿ITP研究会 2015年3月28日 デングと血小板減少機序 国立感染症研究所・感染症疫学センター 大石和徳 感染症疫学センターの国内・国際連携体制 大学・研究機関 米国CDC 所長 WHO 感染研 副所長 厚 生 労 働 省 メディア情報 交換会 感染症疫学 センター 病原体担当部 地方感染症 情報センター 地方衛生研究所 保健所 臨床医 1 概要 1999年に感染症法が施行され、都道府県での感染症予防ますます必 要とされるようになった。そのための実地疫学専門家が必要とされる ようになった。このため、国立感染症研究所での2年間の実務研修で ある本コースが1999年に設置された。 目的：感染症危機管理事例を迅速に探知して適切な対応を実施すす ための実地疫学者を養成し、その全国規模のネットワークを構築する。 感染研FETP室Morning Meeting風景（2014年5月） 研究の出発点は長崎大学から 1998年に見たフィリピン、サンラザロ病院 でのデング罹患小児の惨状とインパクト サンラザロ病院 2 デングウイルス感染症 病原体 Genus Flaviviride, dengue virus ( Den-1, Den-2, Den-3 , Den-4) それぞれのウイルスゲノムの 相同性は65％と低いものの、 ほぼ同様の病像を呈する ベクター ネッタイシマカ、ヒトスジシマカ 急性ウイルス性熱性疾患で、 軽症のデング熱(DF)と重症型の デング出血熱(DHF）がある 熱帯、亜熱帯の都市近郊における 公衆衛生上の重要な問題 1991-2010年の西太平洋地域における デング熱・デング出血熱の症例数と致命率の推移 ネッタイシマカ デング出血熱(DHF)の定義(WHO, 1997) 以下のすべてを満たす: 急性の高熱 ● 出血性症状 ● 血小板減少 (１０万以下/ mm3) ● 血管透過性亢進に伴う血漿漏出の証拠 平均値のヘマトクリットの20%以上の上昇 胸水貯留、腹水、低アルブミン血症など 血管透過性亢進の所見 ● DHFの重症度グレード Grade I: ターニケット試験陽性and/or 易出血性 Grade II: 自然出血 Grade III: 循環不全(頻脈、弱い脈拍、脈圧の狭小化あるいは低血圧) Grade IV: 血圧や脈が取れない進行形のショック デングショック症候群(DSS) 3 病型分類 • デングウイルスによる蚊媒介性 急性熱性疾患 • 感染症法上は４類感染症 デングウイルス感染症 50〜80% 無症候性 症候性 デング熱 デング出血熱 (WHOガイドライン1997) 重症臓器障害 重篤な出血 デングショック 症候群 非ショック 重症デング (WHOガイドライン2009) 一次感染と二次感染における免疫応答 Isotype capture ELISA antibody IgM IgG Hemagglutination-inhibiting antibody 流行地での多くの 症例は二次感染 Titer 1:2560 一次感染 二次感染 一次感染とは異なる血清型ウイルスによる感染 4 DV血清型による交差感染防御 同一血清型DVによる感染防御効果は完璧 で、恐らく一生続く DV血清型による交差防御は3ヶ月以下しか持 続しない 重症化と二次感染説 １）ほとんどの DHF/DSS 患者には過去のDV感染エピソードがある (Halstead, et al. 1969). 2) ウイルス感染の増幅（Antibody-dependent enhancement ：ADE) • ADE はDVが非中和抗体の免疫複合体としてFcレセプターを介 して単核球に感染する場合に起こる • この非中和抗体は過去の異なる血清型のDV感染による低濃度 抗体か、もしくは乳幼児における母体由来の低濃度抗体を意味 する • DV2あるいはDV3感染後のDV1感染などの二次感染において、 病態は劇的に重症化する（組み合わせが重要？） 3) 二次感染でもすべてがDHFになる訳ではない、また一次感染で も DHFがおこる 5 二次感染における血管透過性亢進の仮説 CD4 T DV 単球 Cell destruction ウイルス増殖 CD8T NS-1-Anti-NS1 Ab 補体活性化 TNF, IL-8, MCP-1 産生 Anti-NS1 Ab IL-6, IL-8, MCP-1産生 血管内皮細胞 血漿漏出 DHF症例 大量胸水貯留 腹水貯留 6 デングにおける血小板減少機序 出血症状を呈するデング出血熱患者の血小板減少は骨髄の巨核球低形成に起因する (Am J Trop Med Hyg. 13: 642-649, 1964; Ann Intern Med. 62: 867-884, 1965). <免疫学的機序の関与> Anti-DV IgG/ IgM活性がデング患者の血小板溶出液中に検出される (Oishi K, et al. J Med Virol 71:259-64, 2003). デング二次感染急性期の血小板減少とPlatelet-associated IgG (PAIgG)が逆相関し、 (Saito M, et al. Clin Exp Immunol 138:299-303,2004 ) 血小板数 (103/ml) PAIgGは特発性血小板減少症 (ITP)でしばしば増加し、 マクロファージの血小板貪食を促す デングはウイルス感染に起因するITP? PAIgG Anti-GPIIb/IIIa (IIb 3) or v 3 Platelet PAIgGの血小板減少における役割（仮説） 急性期 回復期 Mf Mf clearance CR3 FcR iC3b Anti-DV Ab DV Virus (-) PLT PLT PAIgG increase PAIgG decrease Thrombocytopenia Recovery of PLT count (Saito M, et al. Clin Exp Immunol 2004) 7 Blockade of in vivo platelet phagocytosis by IVIG therapy Dr. Dimaano and Dr. Lacuaeta San Lazaro Hospital DV-associated ITP and Treatment with IVIG A high dose of intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy is being successfully done to block the Fc receptor of reticuloendothelial systems, which has provided an obvious effect on thrombocytopenia in patients with ITP. •A high dose IVIG therapy maybe effective on severe thrombocytopenia in acute dengue illness. Dengue ITP Excess of IVIG FcR C3bi FcR Macrophage platelet Dengue virus platelet FcR Macrophage FcR Excess of IVIG Is blockade of Fc receptor effective in Dengue? 8 High dose IVIG Therapy for dengue illness with severe thrombocytopenia at San Lazro Hospital, Manila, Philippines Subjects: Dengue suspected, older than 10 y.o., PLT 20,000-80,000/ml, No prominent bleeding At Day 1 (Screening) Follow for enrollment Prominent bleeding + Excluded +PLT concentrates At Day 2 (Enrollment) Positive for dengue virus IgM, PLT decreased (than Day 1) or PLT 20,000-80,000/ ml No prominent bleeding A. IVIG (0.4 g /kg/day for 3days) B. No IVIG Day 2-4 Prominent bleeding + IVIG stop + PLT concentrates Evaluation: Day 2-4 of admission (treatment period) and Day 5-10 of admission Clinical symptoms including IVIG related,adverse effects, PLT Day 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 and 10 AST, ALT, Disease severity, PAIgG/ IgM count 9 Clinical features of patients with secondary dengue virus infection between IVIG and non-IVIG groups G roup IVIG (n=15) Non-IVIG (n=16) Parameter Mean age (year) (SD) Male % Mean body weight (kg) (SD) Days after onset (SD) P value 16.3 (3.6) 14.3 (3.4) 0.108 53.3 43.8 0.594 37.8 (10.6) 37.3 (8.7) 0.891 3.9 (0.6) 3.7 (1.1) 0.462 Laboratory data on Day 1 Mean Platelet count ( x103/mL) (SD) Mean AST (U /L) (SD) Mean ALT (U /L) (SD) Days of severe thrombcocytopenia (SD) 54.9 (12.7) 48.0 (13.1) 0.147 129.1 (130.5) 124.0 (69.5) 0.893 100.6 (105.2) 3.1 (1.0) 59.5 (31.5) 2.5 (0.8) 0.146 0.11 IVIG: intravenous immunoglobulin, AST: aspartic aminotransferase, ALT: alanine aminotransferase. Period of severe thrombocytopenia indicates the days of platelet count between 20,000 and 80,000/mL. (E. Dimaano, et al. Am J Trop Med Hyg, 77: 1135-1138, 2007) No difference on platelet counts in between patients with secondary dengue virus infections receiving IVIG and non-IVIG groups 400.0 Platelet count (x103/mL) 350.0 IVIG+IVF IVF alone 300.0 250.0 200.0 150.0 100.0 50.0 0.0 1 2 3 4 5 Day of Admission 6 7 The IVIG at a dose of 0.4 g/kg per day was given to each patient in the IVIG group Between 2 nd and 4 th day of hospital admission. (E. Dimaano, et al. Am J Trop Med Hyg, 77: 1135-1138, 2007) 10 In vitro Platelet Phagocytosis and PAIgG デング患者の血小板は貪食クリアランスされるのか？ 対象: サンラザロ病院（マニラ）に入院し デング二次感染と診断された患者 (10歳以上) 入院時（急性期）、回復期早期（４日後）、 回復期に採血 デング病棟 血小板貪食の頻度 19.33% 対象症例の血小板 67.27% デング症例の血小板 11 Secondary dengue virus (DV) infection and healthy volunteer (HV) Diagnosis (n) Age (years) Day after onset % increase in hematocrit Platelets count (x103/μl) Percent phagocytosis HV(36) 20.1±7.1 - - 322.7±98.1 23.5±23.0 DV infection(36) 20.2±5.7 5.5±0.7 20.3±11.7 53.1±28.0* 55.5±60.4* DF(24) 20.1±5.3 5.4±0.7 10.1±4.9 60.0±24.3 47.7±52.8 DHF(12) 20.3±6.8 5.7±0.5 29.9±9.9** 39.3±30.8** 71.8±73.2 HV: healthy volunteer; DF: dengue fever; DHF: dengue hemorrhagic fever. Data represent the mean (s.d.). * P<0.05 (versus HV) ** P<0.05 (versus DF) (Honda S, et al. Am J Trop Med Hyg, 80: 841-845, 2009) 血小板数とPAIgG、血小板貪食との逆相関 A r = -0.352 P = 0.041 B r = -0.417 P = 0.011 Peripheral platelet count (103/mL) Peripheral platelet count (103/mL) C r = 0.071 P = 0.700 PAIgG value (ng/107 platelets) PAIgG と血小板貪食の相関は認めない 12 What is a mechanism of phagocytosis? Receptor blocking assay Pretreatment of macrophages with anti-FcR or anti CR3 antibody Platelets stained with Cell Tracker Orange (CTO) Pretreatment of differentiated THP-1 cells with anti-FcR or anti-CR3 PLT from Pt and Ctr CTO Incubation for 30 min at 37 ℃ Differentiated THP-1 デング熱患者の血小板貪食における レセプターブロッキング FcγR, CR3を介する貪食ではない 40.00 35.00 Frequency of Phagocytosis (%) 31.32 A: 急性期 B: 回復期早期 C: 回復期 31.07 30.00 25.00 20.54 20.00 18.11 18.41 17.48 14.72 15.00 12.35 9.81 9.58 8.68 10.00 8.99 5.51 3.72 5.00 3.56 3.22 C B A C B A C B A C B A NC PC + anti-FcR PC + Isotype Ab PC 0.00 Anti-FcgR 09Sa-005 No MAb (no blocking) PC:抗血小板抗体を前処理したヒト血小板 09Sa-005 + isotype 09Sa-005 + anti-FcR 09Sa-005 + anti-CR3 Isotype CTL (Anti-CD32) Anti-CR3 control mouse IgG1 Pretreatment 13 Platelet Apoptosis and Apoptotic Platelet Clearance by Macrophages in Secondary Dengue Virus Infections 血小板アポトーシスとマクロファージ貪食クリアランス 血小板はアポトーシスをおこす(Blood 93: 4222-4231,1999). アポトーシス血小板はマクロファージにより貪食される (J Biol Chem 275:5987-96,2000) アポトーシス細胞はフォスファチジルセリン(PS)レセプターを 介して貪食される(Curr Biol. 18: R76-R79, 2007). (J Biol Chem 275:5987-96,2000) 研究目的 DV二次感染において: ① 血小板のアポトーシスがそのマクロファージ貪食に関与するのか ② マクロファージによる血小板貪食はPS-認識機構を介して起こるの か を明らかにする 14 検査データ DV二次感染患者の急性期と健常者の検査データ Diagnosis Age Days after onset of illness % Hematocrit Increase HV (38) 25.45 ± 4.18 -- -- DV Infection (81) 24.52 ± 5.07 3.69 ± 0.97 17.19 ± 10.15 DF (57) 24.21 ± 5.31 3.54 ± 0.95 12.99 ± 7.08 DHF (24) 25.25 ± 4.48 4.04 ± 1.00 27.18 ± 9.43** 血管透過性 亢進の指標 HV: healthy volunteer; DF: dengue fever; DHF: dengue hemorrhagic fever. Data represents mean plus/minus standard deviation. *P<0.001 (versus HV); **P<0.001 (versus DF) 血小板とトロンボポエチン（TPO) トロンボポエチン (TPO) は巨核球形成を制御し、TPOの受容体であるc-MPLを活性化し て血小板産生を促進するサイトカイン 末梢血血小板数 血中TPO濃度 急性期のTPOと血小板数は 逆相関しない 発症 3-4 days 4 days 4-7 days 臨床経過 急性期のTPOの増加から骨髄の巨核球低形成と血小板産生の低下が示唆される 15 血小板アポトーシス Annexin V binding to exposed PS HV 8.79% Activate Caspase 3 DF HV DF 22.34% 2.29% 19.82% 血小板アポトーシス Annexin V binding to exposed PS Activate Caspase 3 急性期にアポトーシス血小板の頻度は高く、回復期に向けて低下する 16 マクロファージ貪食とその血小板アポトーシスとの相関 Platelet phagocytosis 血小板アポトーシスと血小板貪食は急性 期、回復早期において有意に相関する Annexin V binding to exposed PS r = 0.692 P < 0.0001 r = 0.288 P = 0.028 Active Caspase 3 r = 0.686 P < 0.0001 r = - 0.110 P = 0.412 r = 0.375 P = 0.004 r = 0.321 P = 0.014 血小板貪食の阻害 MFG-E8 の変異体D89Eによる アポトーシス細胞の貪食阻害 PS認識架橋分子である MFG-E8とアポトーシス細 胞 (Nagata et al, Nature, 417: 182-187, 2002) Mutant MFG-E8 (D89E) MFG-E8 RGE (-) Phagocyte Apoptotic cell integrin MFG-E8 MΦ Apoptotic PLT integrin D89E PS PS THP-1 cell differentiation Platelet staining with cell tracker orange (CTO) CTO-stained platelets are pretreated with D89E before phagocytosis by THP-1 cells. Co-incubation of MΦ and human platelets FACS Analysis of CTO positive and FITC negative population 17 血小板貪食の阻害 Inhibition of platelet phagocytosis by mutant of MFG-E8 (D89E) DF (n = 17) DHF (n = 7) P = 0.02 P = 0.022 P = 0.003 HVs (n = 20) P = 0.058 P = 0.565 P = 0.041 P = 0.142 D89Eによる血小板の前処理は DFおよびDHF患者の急性期、回復期早期の 血小板貪食を有意に阻害 患者の血小板はPS認識経路を介して貪食されている アポトーシス血小板の意義 Platelet count Platelet with PS exposure n = 81 n = 38 % annexin V binding Platelet count (x103/µL) * * Absolute number of Platelet with PS exposure n = 58 Platelet count with annexin V binding ( x 103/mL) n = 58 n = 28 * * *** n = 28 * * * アポトーシス血小板貪食クリアランスの 末梢血血小板数に与える 影響は少ない 回復期早期、回復期のアポトーシス 血小板は健常人より 1.3〜2.4倍増加している # 18 デングウイルス血症 Basu A, et al. FEMS Immunol Med Microbiol 53:46-51,2008 (in vitro only) Megakaryohypopoiesis アポトーシス血小板貪食 アポトーシス Phagocyte ? TPO産生 血小板クリアランスの促進 血小板クリアランスを上回る血小板産生 小 括1 デング急性期に末梢血血小板のアポトーシスが亢進し ており、アポトーシス血小板はフォスファチジルセリン認 識機構を介してマクロファージに貪食クリアランスされる ことがex vivoの系で示された 本症の血小板減少機序の研究の道のりはまだ遠い 19 共同研究者 大阪大学微生物病研究所 Alonzo TMG, 黒須 剛 京都大学医学部 長田重和 Boston General Hospital, MA, USA David Kuter St. Luke’s Medical Center, Philippines Filipinas F. Natividad Lady Anne Suarez, Cynthia Mapua San Lazaro Hospital Efren M. Dimaano, Lea Lacuesta 日本での感染が疑われたドイツ人デング熱症例（2013年9月発症） 51歳女性、生来健康 成田着（フランクフルトからの直行便） day-15 8/19 day-15~-13 8/19~21 上田（長野） day-13~-10 8/21~24 笛吹（山梨） day-10~-9 8/24~25 広島 day-9~-6 8/25~28 京都 day-6~-3 8/28~31 東京 day-3 8/31 成田発（フランクフルトへの直行便） day 0 9/3 発熱（最高体温40℃）・嘔気→紅斑を伴う day 6 9/9 ベルリンの医療機関に入院 IgG (IFA): 1:20,480 （陽性）,IgM (IFA): 1:320 （陽性） NS1 抗原(ELISA): 陽性, RT-PCR: 陰性 中和試験：デングウイルス2型の感染 結論： 症例の行動歴や潜伏期（3–14 日）を考えると、笛吹でのブドウ狩り中 に感染した（複数回蚊に刺されたという本人の訴えあり）可能性が最も高い が成田空港やその他の場所での感染も否定できない。 Eurosurveillance, Volume 19, Issue 3, 23 January 2014 (*旅程情報はProMedより） 20 （さいたま市立病院 三浦邦治他） • • 症例は都内の学校に通う18歳女性。既往歴 に特記事項なし。2014年8月20日（第1病日） 夕刻に突然の高熱と全身の痛みで体動困難 となり、救急車で救急外来を受診した。来院 時、意識JCS Ｉ-1、体温39.9℃、。身体所見 では顔面紅潮、両下肢に多数の虫刺され 痕。血液検査では明らかな異常を認めず。 発症直前には都内の代々木公園で頻繁に 蚊に刺されていたエピソードがあり、海外渡 航歴はなかったものの、デング熱の可能性 を疑った。当院では以前よりデング熱輸入症 例を経験していたことからデング熱迅速検査 キットDENGUE NS1 Ag STRIP（Bio-Rad社） とDengue Duo Cassette（Panbio社）を用意 （保険適用外）しており、8月25日（第6病日） に検査を行ったところ、前者でNS1抗原(+)、 後者でIgM(+)・IgG(-)の結果が得られた。 血小板、白血球の減少、Ht値は不変→デング熱疑い Sequence analysis of viral genomes presented high similarity with dengue serotype 1 viruses Circulating in the Southeast Asia (WPSAR Vol 5, No 4, 2014 | doi: 10.5365/wpsar.2014.5.3.007) 21 ある。 （症状および検査所見） 日本国内で診断されたデング熱患者の症状や検査所見の出現頻度を表 1 に示す 3）。3~7 日 の潜伏期間の後に、急激な発熱で発症する。発熱、発疹 、頭痛、骨関節痛、嘔気・嘔吐な どの症状 がおこる。ただし、発熱以外の症状を認めないこともある。発症 時には発疹 はみ られないことが多いが、皮膚の紅潮がみられる場合がある。通常、発病後 2～7 日で解熱す る。皮疹は解熱時期にでることが多く、点状出血（図 1） 、島状に白く抜ける麻疹様紅斑（図 2）など多彩である。検査所見では血小板減少が認められ、 白血 デング熱診療ガイドライン （第 1球 ） 版減少も約半数で見られる。 また CRP は陽性化しても他疾患と比較すると高値にならないとの報告もある 11）。デング熱 を疑う目安を表２に示した 6)。 2014 年 9 月 16 日 血管透過性亢進を特徴とするデング出血熱は典型的には発病後 4-5 日で発症する。この病 はじめに 態は デング熱はアジア、中東、アフリカ、中南米、オセアニアで流行しており、年間 2～3 日続き、この時期を乗り切ると 2～4 日の回復期を経て治癒する。しかしながら、1 １） 病 態が悪化しデングショック 症候群となった場合、患者は不安・興奮 状 態となり、発汗や 億人近くの患者が発 。とくに近年では東南アジアや中南米で 生していると推定される 四肢の冷感、血圧低下がみられ、しばしば出血傾向（鼻出血、消化管出血など）を伴う。 患者の増加が顕著となっている。こうした流行地域で、日本からの渡航者がデングウイ デングショック症候群を含む重症型デングの診断基準を表３に示した。また、重症化のリ ルスに感染するケースも多い２，３）。また、2013 年 8 月、日本に滞在したドイツ人旅行 スク因子としては、妊婦、乳幼児、高齢者、糖尿病 、腎不全などが指摘されている 6)。 者が帰国後にデング熱を発症しており、日本国内での感染が強く疑われていた４）。さら ウイルス学的診断が重要 症例 3 例が確認 に、 2014 年 8 月 27 日及び 28 日、国内でデング熱に感染したと考えられた （診断） デング熱患者の確定診断には、血液からのウイルス分離や PCR 法によるウイルス遺伝子 された。その後 9 月 16 日現在まで、新たに 121 例の患者が確認されている。これら 124 症 の検出、血清中のウイルス非構造タンパク抗原（NS1 抗原）や特異的 IgM 抗体の検出、ペア 例の大部分は、発 症前 2 週間以内の海外渡航歴がなく、都立代々木公園周辺への訪問歴が 血清による抗体陽転又は抗体価の有意の上昇、が用いられる。これらの検査法は、発病 か あり、同公園周辺の蚊に刺咬されたことが原因と推定されている 5)。このため、今後は海 らの日数によって陽性となる時期が異なる 7）。デング熱の鑑別疾患としては、麻疹、風 外の流行地域からの帰国者だけでなく、海外渡航歴がない者についても、デング熱を疑 疹、インフルエンザ、レプトスピラ症 、伝染性紅斑（成人例）、伝染性単核球症、急性 う必要性が 生じている。 HIV 感染症などがあげられる。 図３に国内におけるデング熱診療の流れを示す。医師が患者にデング熱を 疑 う目安 日本においてデング熱の媒介蚊となるヒトスジシマカの活動は主に 5 月中旬～10 月 （表２）に該当する 症状を認めた場合は、必要に応じて、診断に加えて適切な治療が可 下旬に見られ （南西諸島の活動期間はこれよりも長い） 、冬季に成虫は存在しない。2013 能な医療機関に相談または患者紹介する。デング熱疑い例を探知したが、医療機関でウ 年時点で、ヒトスジシマカは本州（青森県以南）から四国、九州、沖縄まで広く分布し イルス学的検査を実施できない場合、地域の保健所に相談の上、 地方衛生研究所（地研） ていることが確認されている。デング熱を 疑う際には、臨床所見に加えて、地域のヒト スジシマカの活動 状況やデング熱患者の発生状況が参考になる。 平成26年度新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業 ｢国内侵入・流行が危惧される昆虫媒介性ウイルス感染症に関する このデング熱診療ガイドラインは医療機関の医師がデング熱を 疑 う場合の対応及び 総合的対策の確立に関する研究（研究代表者高崎智彦）｣ 治療指針を示すものであり、WHO のガイドライン及び CDC のガイダンスを参考に作 成した 1) 6-8)。 デング熱の概要 デング熱はフラビウイルス科フラビウイルス属のデングウイルスによって起こる熱 性疾患で、ウイルスには 4 つの血清型がある。感染源となる蚊（ネッタイシマやヒトス ジシマカ）はデングウイルスを保有している者の血液を吸血することでウイルスを保有 デング熱診断の流れ し、この蚊が非感染者を吸血する際に感染が生じる。ヒトがデングウイルスに感染して も無症候性感染の頻度は、50～80％とされている 9)10)。症状を呈する場合の病 態として は、比較的軽症 のデング熱と顕著な血小板減少と血管透過性亢進（血漿漏出）を伴うデン 7) グ出血熱に大別される 。また、デング出血熱はショック 症状を伴わない病態とショック症 判断基準 医療機関の役割 状を伴うデングショック症候群に分類される。 必要に応じた相談 デング熱を発症すると通常は 1 週間前後の経過で回復するが、 一部の患者は経過中に、 デング熱を疑う目安 （表２参照） 保健所 NS-1抗原/ PCR NS-1抗原 必要に応じた患者紹介 必要に応じたウイルス学的 検査の相談及び確定診断後 の届け出 ウイルス学的検査 専門医療機関* 一次医療機関 患者受け入れ後の、必要に 応じたウイルス学的検査の相 談及び確定診断後の届け出 地衛研・感染研 *専門医療機関とは、地域において 診断に加え適切な治療が可能な医 療機関を指す 22 代々木の森における媒介蚊調査のまとめ 蚊のほとんどがヒトスジシマカ 明治神宮 国立オリン ピック記念 青少年総合 センター 5.5♀/8分 5.5♀/8分 代々木公園 平均密度を基準 にした成虫密度 のランク付け 10.2♀/8分 ＞4倍 3－4倍 2－3倍 1－2倍 ＜1倍 0 （感染研・昆虫医科学部沢辺部長） ヒトスジシマカの特性 活動時期：5月中旬〜10月下旬 活動時間：早朝から夕暮れまで 活動場所：国内では盛岡以南に分布、茂みや公 園でヒトを刺咬する、50〜100ｍを飛翔 感染源対策：成虫と幼虫の防除 寿命：30〜40日 越冬：卵越冬、ウイルスが次世代に伝播される ことはない 23 代々木公園で何が起こったか？ 多くの国際的なイベントが開催されている、旅行者に人気が高い、森に繋がる公園 9月4日に公園A地区閉鎖 DV1+ 明治神宮 DV1+ 9/21/2014 DV1+ DV1+ 代々木公園A地区 虫除けスプレー ヒトスジシマカによるデングウイルスの伝播 代々木公園 感染蚊１〜十数匹 多数の非感染 蚊 3点セット ウイルス ヒト 蚊が再吸血/ ウイルス伝播 蚊が患者から吸血/ ウイルスを獲得 蚊 ウイルス血症 病日 0 代々木公園訪問 輸入症例 #1 内的 潜伏期 (5〜7日） 外的 潜伏期 (約7日） 5 8 12 16 ウイルス血症 20 24 28 代々木公園訪問 国内症例 #１ 24 ヒト・ウイルスと蚊の接点 感染蚊の増幅→感染者の増加 潜伏期間中に代々木公園に反復訪問者あるいは長期滞在者 国内症例１ 代々木公園 代々木公園 旅行者であれば潜伏期間中に 移動するため代々木公園での 感染源となるリスクは高くない 公園外へ 感染源のリスク は高くない 公園外へ デング熱の国内感染症例の発生状況 （発症日別：n=156、発症日不明の4例を除く） 代々木公園のみ 新宿中央公園のみ 都内その他公園(複数含む) 8/28午後5時-8/29朝閉鎖 9/4代々木公園 A地区閉鎖 12 都内(その他) 都外 感染地不明 都内その他公園 ・ 外濠公園 ・ 神宮外苑 ・ 都立青山公園 ・ 隅田公園 ・ 中目黒公園 ・ 上野公園 ・ 宮下公園 厚労省第1報（8/27） 10 9/7新宿御苑閉鎖 8 報 告 6 数 （ 人 ） 新宿中央公園 4 2 8月 9月 発症日 8日 6日 4日 2日 30日 28日 26日 24日 22日 20日 18日 16日 14日 12日 8日 10日 6日 4日 2日 31日 29日 27日 25日 23日 21日 19日 17日 15日 13日 9日 11日 7日 5日 3日 1日 0 10月 【2014年10月31日厚生労働省公表に基づく】 25 代々木公園とその周辺のウイルス保有蚊 新宿中央公園 9/5, 9/19 ウイルス保有蚊＋ 9/12-9/26 ウイルス保有蚊＋ 約 2 km 約 2 km 約 2 km 9/5 ウイルス保有蚊＋ ヒトスジシマカの飛翔距離：50~100 m 症例の基本情報②（n=160） h ttp s: //m ap s. g o o g le. co . jp /m ap s?o u tp u t= classic& d g = b rw ●居住地 都道府県名 東京都 埼玉県 神奈川県 千葉県 新潟県 大阪府 茨城県 山梨県 静岡県 北海道 青森県 岩手県 秋田県 群馬県 兵庫県 山口県 愛媛県 高知県 計 症例数 105 14 13 7 3 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 160 1 /2 ページ 全国で 18都道府県 【2014年10月31日厚生労働省公表に基づく。】 26 臨床症状*のまとめ （複数回答あり。n=149） *届出票の項目 2日以上続く発熱 重複ないように 集計。 あわせて100％ 上記以外の発熱 頭痛 発疹 島状に白く抜ける麻疹様紅斑 全身の筋肉痛と骨関節痛 重複ないよう に集計。 あわせて64％ 全身の筋肉痛のみ 骨関節痛のみ TOURNIQUETテスト陽性 腹水 胸水 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 感染症発生動向調査より2014年10月1日現在 検査所見*のまとめ （複数回答あり。n=149） 10万/mm3以下の血小板減少 *届出票の項目 重複ないよう に集計。 あわせて79％ 上記以外の血小板減少 白血球減少 ヘマトクリットの上昇 血清蛋白の低下 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% デング出血熱（届出基準：２～７日持続する発熱、血管透過性の亢進、１０万／mm３以下の血小板減少、出血傾向の4つ全 てを満たす症例）が1例報告されたが、WHOガイドライン(2009年）による「重症デング」ではない。 感染症発生動向調査より2014年10月1日現在 27 2014年の国内デング熱流行のまとめ • 代々木公園およびその周辺という限ら れた地域で短期間に多数の症例の集 積が見られたヒトスジシマカを主媒介 蚊とする国内デング事例であった • WHOガイドライン(2009年）による「重症 デング」の症例は国内感染事例では 探知されていない 国内デング発生のリスク 渡航者によるウイルスの持ち込みと蚊の接点 • アジア地域からの旅行者が頻繁に訪問する観 光地及びイベント会場 • 夏季を中心とした公園、森を有する観光地にお ける蚊の発生 →北海道、青森を除く国内の国際的観光地では、 デング国内流行は夏季を中心に発生しうる 28 国内デング対策 渡航者によるウイルスの持ち込みと蚊の接点 • 5月から夏季にかけて、アジア地域からの旅行 者が頻繁に訪問する観光地及びイベント会場 周辺の幼虫対策 • 同地点に成虫が発生すれば、成虫対策の実施 • 同地点への訪問者や長期滞在者への蚊対策 （蚊刺咬の回避、発症時の対処法の啓発） Take Home Message • 今後、デング熱、チクングニア熱などの蚊媒介 性感染症の国内発生の可能性がある。 • 渡航歴のないデング熱、チクングニア熱疑い症 例の医療機関における早期検出とウイルス学 検査による確定診断が必要である • 現在、蚊媒介性感染症に関する小委員会のも とに、「蚊媒介性感染症に関する特定感染症予 防指針」の策定と指針の改定を進めており、改 訂後の指針に基づく蚊媒介性感染症対策を強 化する 29 謝 辞 • 感染症発生動向調査にご協力いただいた地方情報セ ンター、保健所、医療機関の皆様に感謝申し上げます 研究協力者 国立感染症研究所 • 感染症疫学センター 島田智恵、有馬雄三、砂川富正、松井珠乃 • FETP 河端邦夫、福住宗久、石金正裕、加藤博史 • ウイルス第一部 高崎智彦 • 昆虫医科学部 沢辺京子 Comparison of DIC scores between DF and DHF in children • • Coagulation abnormality involve a combination of marked thrombocytopenia and mild fibrynolysis, but not classic DIC in most of pediatric patients Despite a high DIC score in DHF, serious bleeding manifestations caused by DIC are rare among 257 pediatric cases (Carlos C, et al. Am J Trop Med Hyg 73:435-440,2005) 30 重要な蚊媒介性感染症 • • • • • デング熱 チクングニア熱 日本脳炎 マラリア ウエストナイル熱・脳炎 31
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