22. Kongress des Wissenschaftlichen
Beirates der Deutschen Gesellschaft
für Muskelkranke e.V. (DGM)
18.–20. Juni 2015 in Bochum
HAUPTPROGRAMM
INHALT
3
Wir bewegen Menschen!
Individuelle Beratung, Versorgung und Anpassung
von medizinischen Hilfsmitteln
Orthopädietechnik
Orthopädieschuhtechnik
Prothetik
Orthetik
Kompressionstherapie
Orthopädische Maßschuhe
Schuhzurichtungen
Fußdruckmessung
BVT- Rehatechnik
Homecare
Gehhilfen & Rollstühle
Pflegebetten
Bad- & Toilettenhilfen
Barrierefreies Wohnen
Sauerstoffversorgungen
Kontinenzversorgungen
Stomaversorgungen
Wundmanagement
Enterale Ernährung
Sanitätshäuser Bochum | Herne | Witten
Care Center Rhein-Ruhr
Zentrum für technische Orthopädie
Ermlandstraße 29 . 44789 Bochum
0234 3 88 77 1-0
@ [email protected]
Wissenschaftliches Programm
Programmübersicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Wissenschaftliche Sitzungen
• Donnerstag, 18. Juni 2015 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Freitag, 19. Juni 2015 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Jubiläumsveranstaltung 50 Jahre DGM / Preisverleihung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
• Samstag, 20. Juni 2015 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
www.care-center.de
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14
18
16
Treffen deutscher Netzwerke
• Mittwoch, 17. Juni 2015 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
• Donnerstag, 18. Juni 2015 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
• Freitag, 19. Juni 2015 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Fortbildungskolleg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
..........................................................................
20
Symposien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Partner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ausstellende . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Industrieausstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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23
24
25
Patiententag
Tagungsinformationen
• Allgemeine Informationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
• Rahmenprogramm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
• Anreise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Abstracts
Care Center Rhein-Ruhr
Zentrum für Rehatechnik
Sinterstraße 8, 8a-8b . 44795 Bochum
0234 91 55 95 00
@ [email protected]
Weitere Informationen finden Sie im Internet
Wir beraten Sie gern
Grußworte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
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31
GRUSSWORT
GRUSSWORT
4
5
Sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen,
liebe Mitglieder der DGM,
ich freue mich, Sie zum 22. Kongress des Wissenschaftlichen Beirates der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) e.V. in Bochum begrüßen zu dürfen. Wir freuen uns besonders,
dass in diesem Jahr das 50-jährige Jubiläum der DGM mit dem 50-jährigen Bestehen der RuhrUniversität Bochum zusammenfällt. Ein besonderes Highlight unserer Tagung ist der zentrale
Festakt „50 Jahre DGM“ am Freitag, 19. Juni 2015.
Im Eröffnungssymposium am 18. Juni 2015 stehen die Protein-Aggregations-Myopathien im Mittelpunkt. Darüber hinaus werden in überwiegend einsträngigen wissenschaftlichen Vortragsblöcken weitere relevante neuromuskuläre Themengebiete behandelt. Im wissenschaftlichen
Programm werden insgesamt 35 international bekannte Referenten aus dem In- und Ausland
Präsentationen über ihre Forschungsschwerpunkte halten. Aus der erfreulicherweise hohen Anzahl von 101 eingereichten Abstracts haben wir zudem attraktive Postersitzungen zusammenstellen können. Einige dieser Abstracts wurden als Poster-Highlights bzw. als Vorträge mit in das
wissenschaftliche Vortragsprogramm aufgenommen.
Abgerundet wird das Programm am Samstag, 20. Juni 2015, durch das Fortbildungskolleg Neuromuskuläre Erkrankungen einschließlich Videoforum und den praxisnahen Live-Demonstrationen
zum Thema Neurophysiologie/Neurosonographie sowie durch den Patiententag der DGM.
Im Namen des gesamten Organisationsteams des Muskelzentrums Ruhrgebiet heiße ich Sie ganz
herzlich zu dieser Tagung willkommen und hoffe auf einen stimulierenden wissenschaftlichen
und kollegialen Austausch.
Herzliche Grüße,
Der Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM) freut sich sehr, dass im 50.
Jahr ihres Bestehens der nunmehr 22. Kongress des Wissenschaftlichen Beirates ausgerichtet werden kann.
Herr Prof. Vorgerd und sein Team haben ein interessantes und würdiges Programm für diesen
Jubiläumskongress erstellt und wir dürfen auf viele innovative Vorträge und Diskussionen gespannt sein.
Waren über längere Zeiträume leider keine bahnbrechenden Entwicklungen auf dem Gebiet der
Therapien der neuromuskulären Erkrankungen zu verzeichnen, so gibt es aktuell eine Reihe von
vielversprechenden Ansätzen, was die DGM in ihrem langjährigen Motto „Mut zur Zukunft“ bestärkt.
In Bochum werden alle in Deutschland aktiven Forscher und Ärzte auf diesem Gebiet zusammen
kommen und dies alleine rechtfertigt die Ausrichtung eines eigenen Kongresses.
Die DGM hat in den 50 Jahren ihres Bestehens die Förderung der Forschung stets als eine ihrer
maßgeblichen Aufgaben angesehen. In den Anfangsjahren war das Ziel, ein eigenes Forschungszentrum zu etablieren, Motor für die vielfältigen Aktivitäten. Später wurde auf Anregung von Prof.
Rüdel das Modell der Neuromuskulären Zentren etabliert. In diesen 50 Jahren hat die DGM insgesamt mehr als 6 Millionen Euro für Forschungsvorhaben ausgegeben.
Spätestens alle zwei Jahre, so war der Ursprungsgedanke, sollte das Ergebnis der Forschungsbemühungen zusammengetragen und ausgetauscht werden. Diesen Charakter haben Kongresse in
Zeiten des Internet und der internationalen Vernetzung längst verloren. Sie sind aber immer noch
wichtige Orte für Austausch und Diskussion sowie Fortbildung.
Der Vorstand der DGM wünscht dem Kongress eine rege Teilnahme, viele interessante Vorträge
und, ganz im Sinne der Betroffenen, möglichst Erfolge in dem Bemühen, Therapieoptionen für die
Menschen mit einer neuromuskulären Erkrankung zu entwickeln.
Dr. iur. Stefan Perschke
1. Vorsitzender
Ihr
Matthias Vorgerd
Tagungspräsident
PROGRAMMÜBERSICHT
6
7
Mi woch, 17. Juni 2015
Uhrzeit
Großer Festsaal
Salon Harpen
Salon Wa enscheid
Salon Altenbochum
Salon Weitmar
Salon S epel
Kleiner Festsaal
Foyer
Salon Wa enscheid
Salon Altenbochum
Salon Weitmar
Salon S epel
Kleiner Festsaal
Foyer
Industrieausstellung
Industrieausstellung
DFG-Forschergruppe
„Molekulare Pathogenese myofibrillärer
Myopathien“
15:00–18:00
Donnerstag, 18. Juni 2015
Uhrzeit
Großer Festsaal
08:30–09:45
Freie Vorträge
Salon Harpen
Posterausstellung
MD-NET-Treffen
09:45–10:00 Kaffeepause und Besuch der Industrieausstellung
Kaffeepause und Besuch der Industrieausstellung
10:00–10:30
10:30–12:00
MotoneuronErkrankungen
Gründung Myosi sNetzwerk Deutschland
Posterausstellung
Mi agspause und Besuch der Industrieausstellung
12:00–13:00
Eröffnung /
Präsidentensymposium:
13:00–15:30
Protein-Aggrega onsMyopathien
Posterausstellung
Kaffeepause und Besuch der Industrieausstellung
15:30–15:45
15.45–16:30
Postersitzung
16:30–16:45
16.45–17:00
MND-NET-Treffen
17:00–18:30
Myosi s
Posterausstellung
Symposium
CSL Behring GmbH: Neuro18:30–19:30 Immunologische Visite bei
schwierigen Fällen
ab 19:30
Get-together anlässlich des 50-jährigen
Jubiläums der DGM mit Preisverleihungen
MITONET-Treffen
PROGRAMMÜBERSICHT
8
9
Freitag, 19. Juni 2015
Uhrzeit
Großer Festsaal
08:30–09:30
Myotone Dystrophien
Salon Wa enscheid
Salon Altenbochum
Salon Weitmar
Salon S epel
Kleiner Festsaal
Foyer
Industrieausstellung
Industrieausstellung
Posterausstellung
Kaffeepause und Besuch der Industrieausstellung
09:30–10:00
10:00–13:00
Salon Harpen
Festakt 50 Jahre DGM,
Verleihung
Erb-Duchenne-Preis,
Lauda o & Vortrag
Posterausstellung
13:00–13:15
Symposium
Temmler Pharma
GmbH & Co. KG
13:15–14:15
Symposium
Novar s Pharma GmbH
Mi agspause, Symposien und Besuch
der Industrieausstellung
14:15–14:30
14:30–16:30
Muskeldystrophien –
mit Unterstützung der
Firma PTC
THERAPEUTICS
GERMANY GmbH
Kaffeepause und Besuch der Industrieausstellung
16:30–16:45
16:45–17:45
17:45–18:00
18:00–18:15
18:15–19:30
19:30:20:00
Posterausstellung
Metabolische
Myopathien
Postersitzung
Kaffeepause und Besuch der
Gene sche und
Entzündliche Neuropathien: quo vadis?
Wissenscha licher
Beirat der DGM,
DGM-Sprecherratssitzung der deutschen
Muskelzentren
Posterausstellung
CMT Netzwerktreffen
Industrieausstellung
PROGRAMMÜBERSICHT
10
11
Samstag, 20. Juni 2015
Uhrzeit
Großer Festsaal
08:30–09:00
Kaffee und Erfrischungen
Salon Harpen
Fortbildungskolleg
„Neuromuskuläre
9.00–10.30 Erkrankungen“ für Ärzte
Teil 1: Neurologie im
Dialog
Fortbildungskolleg
„Neuromuskuläre
Erkrankungen“ für Ärzte
Teil 3: Neurografie &
Ultraschall in der Praxis
17:15–17:30
Pa ententag DGM:
Begrüßung/ALS
Aktueller Stand der
Forschung und Behandlung der ALS
Mi agspause
Pa ententag DGM:
Myosi s
Der Muskelkranke und
der Rollstuhl:
Eine Chance zu mehr
Freiheit
15:30–15:45
15:45–17:15
Salon S epel
Kleiner Festsaal
Fallkonferenz des
Referenzzentrums für
Neuromuskuläre Krankheiten bei der Deutschen
Gesellscha für
Neuropathologie und
Neuroanatomie (DGNN)
Pa ententag DGM:
Begrüßung/FSHD
Aktueller Stand der
Forschung und
Behandlung der FSHD
Mi agspause
12:30–13:00
14:30–15:30
Salon Weitmar
Kaffeepause
Fortbildungskolleg
Pa ententag DGM:
„Neuromuskuläre ErBegrüßung/Myosi s
krankungen“ für Ärzte
Übersicht der Myosi s –
Teil 2: Videoforum,
11.00–12.30
Syndrome und Stand
Prämierung der 3 besten
der Forschung
Videos
Genzyme GmbH
14:00–14:30
Salon Altenbochum
Poster-Highlights und
Vorträge der Preisträger
10:30–10:45
10:45–11:00
13:00–14:00
Salon Wa enscheid
Pa ententag DGM:
Myosi s
Psychologische Betreuung von Pa enten
und Angehörigen bei
Myosi s
Mi agspause
Pa ententag DGM:
ALS
Symptoma sche Therapie bei ALS
Schlaf bei ALS
Beatmung und Sekretmanagement
Pa ententag DGM:
FSHD
Konven onelle und
alterna vmedizinische
Behandlungsmöglichkeiten der FSHD
Kaffeepause
Kaffeepause
Pa ententag DGM:
ALS
Der Computer als Hilfsmi el
Pa ententag DGM: Verabschiedung
Pa ententag DGM:
FSHD
Medizinische und soziale
Aspekte zum Leben
mit FSHD in Deutschland
Foyer
WISSENSCHAFTLICHE SITZUNGEN
WISSENSCHAFTLICHE SITZUNGEN
12
13
13:20–15:30
Donnerstag, 18. Juni 2015
08:30–18:30
Posterausstellung
08:30–18:30
Industrieausstellung
08:30–09:45
Freie Vorträge
08:30
08:42
08:54
09:06
09:18
09:30
Salon Wattenscheid/Altenbochum/Weitmar
13:20
Kleiner Festsaal/Foyer
13:55
14:30
14:50
Großer Festsaal
Vorsitz: H. Lochmüller (Newcastle, UK), R. A. Kley (Bochum)
• Floppy Infant: Variationen eines Themas (Cornelia Köhler, Bochum)
• Dominante kongenitale spinale Muskelatrophie: ein wiedererkennbarer
Phänotyp von BICD2-Mutationen (Sabine Rudnik-Schöneborn, Aachen)
• Proteomisches Profil von zytoplasmatischen Körperchen (ZK) im Vergleich zu
nicht-ZK Aggregaten bei hereditärer Myopathie mit früher respiratorischer
Insuffizienz (HMERF) (Alexandra Maerkens, Bochum)
• Prävalenz verschiedener Genotypen bei Patienten mit distalen Myopathien am
Muskelzentrum Halle (A. Mensch, Halle)
• Dysphagie bei der IBM: Diagnostik mittels neuem Echtzeit-MRT und Fallberichte zur Botulinum-Toxininjektion in den oberen Ösophagus-Sphinkter
(P.-O. Carstens, Göttingen)
• Innovative Ansätze zur integrierten und geteilten Verwendung von
genetischen, klinischen und anderen -omics Daten in der Myopathieforschung
(H. Lochmüller, Newcastle, UK)
09:45–10:30
Kaffeepause und Besuch der Industrieausstellung
10:00–12:00
Motoneuron-Erkrankungen
10:00
10:24
10:48
11:12
11:36
Großer Festsaal
Vorsitz: A. C. Ludolph (Ulm), T. Grehl (Bochum)
• Genetik, Morphologie und Pathogenese der ALS (A. C. Ludolph, Ulm)
• Bildgebung bei der ALS: Bedeutung unter wissenschaftlichem Gesichtspunkt
und im klinischen Alltag (J. Grosskreutz, Jena)
• Neuropathologie in der ALS: Klinische Diagnostik und wissenschaftliche
Entwicklungen (J. Weis, Aachen)
• Möglichkeiten der Hilfsmittelversorgung in einem Internet-unterstützten
Versorgungsnetzwerk am Beispiel der ALS (T. Meyer, Berlin)
• Sterbehilfe in der Endphase der ALS: Historischer Rückblick und ethische
Aspekte der aktuellen Diskussion (H. Fangerau, Köln)
12:00–13:00
Mittagspause und Besuch der Industrieausstellung
13:00–13:20
Eröffnung mit Grußworten
Großer Festsaal
• M. Vorgerd (Tagungspräsident)
• M. Tegenthoff (Direktor der Neurologischen Universitätsklinik Bergmannsheil)
• E. W. Weiler (Rektor der Ruhr-Universität Bochum)
• Vorstand der DGM
15:10
Präsidentensymposium: Protein-Aggregations-Myopathien Großer Festsaal
Vorsitz: M. Vorgerd (Bochum), R. Schröder (Erlangen)
• Protein misfolding in myopathies: why do mutations in sarcomeric proteins
cause myopathy? (M. Gautel, London)
• Autophagy in protein aggregation myopathies (C. Weihl, USA)
• Filamin C: Ein zentrales Molekül bei Myofibrillären Myopathien (D. Fürst, Bonn)
• Filaminopathie: Eine klassische Protein-Aggregations-Myopathie
(R. A. Kley, Bochum)
• Tiermodelle für Protein-Aggregations-Myopathien: Stellenwert für die Pathogenese-Forschung und Überprüfung neuer Therapieansätze (R. Schröder, Erlangen)
15:30–15:45
Kaffeepause und Besuch der Industrieausstellung
15:45–16:45
Postersitzung
17:00–18:30
Myositis
17:00
17:20
17:40
17:52
18:04
18:16
18:30–19:30
Salon Wattenscheid/Altenbochum/Weitmar
Vorsitz: R. A. Kley (Bochum), J. Schessl (München), J. Schäfer (Dresden),
J. Grosskreutz (Jena), Gabriele Dekomien (Bochum), Sabine Hoffjan (Bochum),
J. Kirschner (Freiburg), F. Ebinger (Paderborn)
• Freie Themen (P01–P10) (R. A. Kley, Bochum; J. Schessl, München)
• Metabolische Myopathien (P11–P19) (J. Schäfer, Dresden; F. Ebinger, Paderborn)
• Muskeldystrophien I (P20–P26)
(J. Kirschner, Freiburg; Gabriele Dekomien, Bochum)
• Motoneuronerkrankungen I / Neuropathien (P27–P36)
(J. Grosskreutz, Jena; Sabine Hoffjan, Bochum)
Großer Festsaal
Vorsitz: J. Schmidt (Göttingen), W. Stenzel (Berlin)
• Pathomechanismen und Modelle der Myositis (W. Stenzel, Berlin)
• Aktueller Stand zur Diagnose und Therapie bei Myositiden (J. Schmidt, Göttingen)
Freie Vorträge aus den Abstracteinreichungen:
• Kardiale Beteiligung von sporadischen Einschlusskörperchenmyositiden,
detektiert durch die kardiale Magnetresonanztomographie
(Angela Rosenbohm, Ulm)
• Neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie der eosinophilen Fasziitis
(Debora Pehl, Berlin)
• Die Rolle des NKG2D-Signalweges in der Pathogenese autoimmuner Myositiden
(T. Ruck, Münster)
• Molekulare Zellstressmechanismen im in-vitro-Modell der Einschlusskörpermyositis (K. Schmidt, Göttingen)
Symposium CSL Behring GmbH
Neuro-Immunologische Visite bei
schwierigen Fällen
Großer Festsaal
(weitere Informationen auf Seite 21)
ab 19:30
Get-together anlässlich des 50-jährigen Jubiläums
der DGM mit Preisverleihungen
Posterausstellung
WISSENSCHAFTLICHE SITZUNGEN
WISSENSCHAFTLICHE SITZUNGEN
14
15
Freitag, 19. Juni 2015
08:30–16:30
Posterausstellung
08:30–17:45
Industrieausstellung
08:30–09:30
Myotone Dystrophien
Salon Wattenscheid/Altenbochum/Weitmar
09:10
09:30–10:00
Kaffeepause und Besuch der Industrieausstellung
10:00–13:00
Festakt 50 Jahre DGM – Verleihung Erb-Duchenne-Preis
08:50
Großer Festsaal
(weitere Informationen auf Seite 18)
13:00-14:30
Mittagspause, Symposien und Besuch der Industrieausstellung
13:15–14:15
Symposium Temmler Pharma GmbH & Co. KG
Myasthenie im Fokus
Salon Harpen
16:45–17:45
Postersitzung
Salon Wattenscheid/Altenbochum/Weitmar
Vorsitz: T. Grehl (Bochum), T. Meyer (Berlin), W. Stenzel (Berlin), Anne-K. Güttsches
(Bochum), Katrin Marcus (Bochum), R. A. Kley (Bochum), Kristl Claeys (Aachen),
Cornelia Köhler (Bochum)
• Motoneuronerkrankungen II (P37–P46) (T. Meyer, Berlin; T. Grehl, Bochum)
• Muskeldystrophien II (P47–P53)
(Kristl Claeys, Aachen; Cornelia Köhler, Bochum)
• Myositis (P54-P64) (W. Stenzel, Berlin; Anne-K. Güttsches, Bochum)
• Protein-Aggregations-Myopathien (P65–P73)
(Katrin Marcus, Bochum; R. A. Kley, Bochum)
16:45–17:45
Metabolische Myopathien
Symposium Novartis Pharma GmbH
Update Neuroimmunologie:
Vom Nerv zum Muskel
Salon Stiepel
16:45
17:09
17:21
(weitere Informationen auf Seite 21)
13:15–14:15
Kaffeepause und Besuch der Industrieausstellung
Kleiner Festsaal/Foyer
Großer Festsaal
Vorsitz: B. Schoser (München), Christiane Schneider-Gold (Bochum)
• Klinik und Monitoring myotoner Dystrophien (Christiane Schneider-Gold,
Bochum)
• Pathogenese und molekulare Diagnostik myotoner Dystrophien
(B. Schoser, München)
• Bildgebung und Kognition myotoner Dystrophien (Cornelia Kornblum, Bonn)
08:30
16:30–16:45
17:33
(weitere Informationen auf Seite 22)
14:30–16:30
14:30
14:50
15:10
15:30
15:50
16:05
16:17
Muskeldystrophien: Klinik – Pathogenese –
Therapie – Translation – Transition
Großer Festsaal
Vorsitz: V. Straub (Newcastle, UK), J. Weis (Aachen)
• Congenital muscular dystrophies: A look at the early onset forms
(Caroline Sewry, London, UK)
• Gliedergürtel-Muskeldystrophien: Was gibt es Neues? (V. Straub, Newcastle, UK)
• Muskeldystrophien: Aktuelle Tiermodelle und deren Bedeutung für die
Translation (Maggie C. Walter, München)
• Aktuelles zur Duchenne-Muskeldystrophie – Neuropädiatrie trifft Neurologie
(Ulrike Schara, Essen)
• Vortrag der Preisträgerin des Dystrophinopathie-Preises
(Olivia Schreiber-Katz, München)
Freie Vorträge aus den Abstracteinreichungen:
• Intracellular translocation of chaperones/co-chaperones in human skeletal
muscle myopathies: an immunoelectron microscopical study (A. Unger, Bochum)
• Chronologisches Mapping von Muskel-MRT-Veränderungen bei Patienten
mit Gliedergürtel-Muskeldystrophien (Miriam Ohms, Aachen)
Großer Festsaal
Vorsitz: Cornelia Kornblum (Bonn), T. Lücke (Bochum)
• Mitochondriale Neurologie – Wege durch das Labyrinth
(Cornelia Kornblum, Bonn)
Freie Vorträge aus den Abstracteinreichungen:
• Multiple Gesichter und Manifestationen der Metabolischen Myopathien
(Nesrin Karabul, Mainz)
• Deficiency of multifunctional ECHS1 causes mitochondrial encephalopathy
with variable cardiac involvement (T. Klopstock, München)
• Kernspintomografische Untersuchungen der Muskulatur bei Patienten mit
adultem M. Pompe zeigen eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der
vorbestehenden lipomatösen Muskelveränderungen und dem Langzeit-Effekt
einer Enzym-Ersatz-Therapie (K. Gruhn, Bochum)
17:45–18:00
Kaffeepause und Besuch der Industrieausstellung
18:00–19:30
Genetische und Entzündliche Neuropathien: quo vadis?
18:00
18:30
18:45
19:00
19:15
Großer Festsaal
Vorsitz: P. Young (Münster), R. Martini (Würzburg)
Impulsvortrag:
„Gute” und „schlechte” Wirkungen der Neuroinflammation im peripheren
Nervensystem: Waller’sche Degeneration vs erbliche Demyelinisierung
(R. Martini, Würzburg)
• Klinische und genetische Aspekte erblicher Neuropathien (P. Young, Münster)
• Therapieaussichten erblicher Neuropathien (M. W. Sereda, Göttingen)
• Klinische und therapeutische Aspekte immunogener Neuropathien
(R. Linker, Erlangen)
• New insights into inflammatory mechanisms in the PNS
(Sophia Janssens, Gent, BEL)
WISSENSCHAFTLICHE SITZUNGEN
TREFFEN DEUTSCHER NETZWERKE
16
17
Samstag, 20. Juni 2015
08:30–10:30
08:30
08:55
09:45
09:55
08:30–10:45
08:30
08:42
08:54
09:06
09:18
09:30
09:42
09:54
10:06
10:18
10:30
Poster-Highlights und Vorträge der Preisträger
Salon Wattenscheid/
Vorsitz: S. Zierz (Halle), H. Lochmüller (Newcastle, UK)
Altenbochum/Weitmar
• NGS: Bedeutung für die Myopathie-Diagnostik (H. Lochmüller, Newcastle, UK)
• Vorträge aus Abstracteinreichungen mit Prämierung der besten
3 Abstracts, 9 x 5 min
Vorträge der Preisträger:
• Junior-Preis (Diana Lehmann, Halle)
• Felix-Jerusalem-Preis (S. Petri, Hannover; J. Weishaupt, Ulm; T. Wenz, Köln)
Fallkonferenz des Referenzzentrums für
Salon Stiepel
Neuromuskuläre Krankheiten bei der Deutschen
Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie (DGNN)
Vorsitz: J. Weis (Aachen), Gisela Stoltenburg-Didinger (Berlin)
• Spätmanifestierende Myopathie mit elektronenmikroskopischem Nachweis
von rods und zebra bodies (Debora Pehl, Berlin)
• „Core-rod“-Myopathie: Eine seltene, aber charakteristische Differentialdiagnose
fazialer Muskelschwäche mit charakteristischem Bild (G. Wunderlich, Köln)
• Sarkotubuläre Myopathie bei TRIM32-Mutation (K. W. Nolte, Aachen)
• Polyglukosan-Körperchen-Erkrankung (Josefine Radke, Berlin)
• Adulter Morbus Pompe: Der lange Weg zur richtigen Diagnose
(J. Bürmann, Homburg)
• 70-jähriger Patient mit schwerer Rhabdomyolyse (Clara Frydrychowicz, Leipzig)
• Neuromuskuläre Manifestationen bei Livedoider Vaskulopathie
(W. Stenzel, Berlin)
• Ein autosomal dominantes Syndrom mit hereditärer Myopathie/
Kardiomyopathie und multiplen Exostosen (B. F. Romeike, Jena)
• Proteomanalysen von „rimmed vacuoles“ bei Einschlusskörpermyositis
(Anne-K. Güttsches, Bochum)
• Histopathologische Befunde bei einem Patienten mit Neuropathie, Ataxie und
Retinitis Pigmentosa (NARP)-Syndrom (Kristl G. Claeys, Aachen)
• Neuropathie vom intermediären Typ und segmentale Glomerulosklerose
aufgrund von Inverted Formin 2-(INF2-)Mutation (J. Weis, Aachen)
Mittwoch, 17. Juni 2015
Treffen deutscher Netzwerke im Bereich neuromuskulärer Erkrankungen
15:00–18:00 DFG-Forschergruppe „Molekulare Pathogenese
myofibrillärer Myopathien“
Salon Harpen
Donnerstag, 18. Juni 2015
08:30–10:00
08:30
09:30
MD-NET-Treffen
• Mitgliederversammlung
• Stellenwert von NGS in der Diagnostik von Muskeldystrophien
09:45
• MRT-Bildgebung bei Muskeldystrophien – Eine Standortbestimmung
Salon Stiepel
(Sabine Hoffjan, Bochum)
(Ch. Heyer, Bochum)
10:30–12:00
Gründung Myositis-Netzwerk Deutschland
Salon Harpen
16:30–18:30
MND-NET-Treffen
Salon Harpen
17:00–18:30
MITONET-Treffen
Salon Stiepel
Freitag, 19. Juni 2015
16:30–18:00
16:30
16:50
17:05
17:20
17:35
CMT Netzwerktreffen
• Übersicht CMT-NET (M. W. Sereda, Göttingen)
• CMT Patientenregister (Maggie C. Walter, München)
• Ganganalysen bei CMT Patienten (D. Rosenbaum, Münster)
• Ganganalysen bei der Maus (D. Klein, Würzburg)
• Exzitabilitätsuntersuchungen bei CMT (D. Czesnik, Göttingen)
Salon Stiepel
17:45–20:00
Wissenschaftlicher Beirat der DGM,
DGM-Sprecherratssitzung der deutschen Muskelzentren
Salon Harpen
Samstag, 20. Juni 2015
09:00–14:30
Fortbildungskolleg Neuromuskuläre Erkrankungen
Großer Festsaal
(weitere Informationen auf Seite 19)
10:30–11:00
Kaffeepause
11:00–17:30
Patiententag
(weitere Informationen auf Seite 20)
12:30–14:00
Mittagspause
15:30–15:45
Kaffeepause
Salon Wattenscheid/Altenbochum/Weitmar/
Salon Harpen/Kleiner Festsaal
JUBILÄUMSVERANSTALTUNG
FORTBILDUNGSKOLLEG
18
19
Samstag, 20. Juni 2015
Freitag, 19. Juni 2015
10:00–13:00
Festakt 50 Jahre DGM – Verleihung Erb-Duchenne-Preis
Jubiläumsveranstaltung im Rahmen des Kongresses
in Bochum
10:00
Begrüßung durch Dr. Perschke und Prof. Rüdel
10:15
Geschichte der Myologie in Deutschland
Prof. Hans-Hilmar Goebel
10:45
50 Jahre Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM)
Dr. Stefan Perschke
11:05
Wolfgang Amadeus Mozart – Divertimento D-Dur KV 136
(Bochumer Symphoniker – Streichquartett)
11:20
Muscle and its Matrix – an Evolving Frontier
Prof. Carsten Bönnemann
11:50
Maurice Ravel – Assez vif – Tres rythme aus Sreichquartett
(Bochumer Symphoniker – Streichquartett)
12:05
Verleihung der Duchenne-Erb-Preise
Prof. Caroline Sewry
Laudatio: Prof. Volker Straub
Prof. Toyka
Laudatio: Prof. Reinhard Dengler
12:35
Bedankung Prof. Caroline Sewry
Bedankung Prof. Klaus V. Toyka
12:45
Astor Piazzolla – Primavera Portena für Streichquartett
(Bochumer Symphoniker – Streichquartett)
Großer Festsaal
Ab 08:30
Kaffee und Erfrischungen
09:00–10:30
Neurologie im Dialog – Interaktive Vorträge
zur Symptomatik, Diagnostik und Therapie
neuromuskulärer Erkrankungen
Großer Festsaal
Klinik neuromuskulärer Erkrankungen:
Vom Symptom zur Diagnose
Großer Festsaal
Abklärung von CK-Erhöhungen anhand von Kasuistiken
aus der Klinik
Großer Festsaal
Therapie neuromuskulärer Erkrankungen:
Standortbestimmung für Praxis und Klinik
Großer Festsaal
(Moderation: M. Vorgerd, Bochum)
(B. Schrank, Wiesbaden)
(M. Vorgerd, Bochum)
(P. Young, Münster)
10:30–11:00
Kaffeepause
11:00–12:30
Videoforum ausgewählter neuromuskulärer
Erkrankungen aus Neurologie und Neuropädiatrie
Großer Festsaal
Moderation: Ulrike Schara, Essen; B. Schrank, Wiesbaden
– Die X-chromosomal-rezessive Myotubuläre Myopathie. Behandlung mit
Pyridostigmin bei einem Säugling – ein Fallbericht (Heike Trippe, Essen)
– Die Ausnahme von der Regel (Bianca Dräger, Münster)
– 73-jähriger Mann mit ungewöhnlichen Muskelkontraktionen – eine
immunologische Aufarbeitung (Anne-K. Güttsches, Bochum)
– Fokale Schwäche der rechten Hand bei einem 16 Jahre alten Mädchen –
was führt zur Diagnose? (O. Kaiser, Essen)
– Muskelschwäche und Hautveränderungen – immer Dermatomyositis?
(Heike Fischer-Brasse, Wiesbaden)
– Genetische Nachbarn: Ein Chromosom – zwei neuromuskuläre Erkrankungen
(M. Boentert, Münster)
– Progredientes ataktisches Syndrom beim jungen Patienten
(Kristl G. Claeys, Aachen)
– Exoskelettales Gehtraining bei neuromuskulären Erkrankungen
(M. Sczesny-Kaiser, Bochum)
12:30–13:00
Mittagspause
FORTBILDUNGSKOLLEG / PATIENTENTAG
PATIENTENTAG
SYMPOSIEN
20
21
13:00–14:30
Live-Demonstration neurophysiologischer Methoden
und der Nerv-/Muskel-Sonografie an Patienten
Großer Festsaal
(C. Bischoff, München; P. Pöschl, Regensburg)
Neuro-Immunologische Visite bei schwierigen Fällen
Vorsitz und Moderation: M. Stangel, Hannover
UNSERE SPONSOREN DES FORTBILDUNGSKOLLEGS
Hinweis: Umfang und Bedingungen der Unterstützung finden Sie unter www.intercongress.de
> 22. Kongress des wissenschaftlichen Beirates der DGM e.V. > Transparenzvorgabe der FSA
Samstag, 20. Juni 2015
10:45–12:30
Begrüßung / ALS: Aktueller Stand der Forschung
und Behandlung der ALS
(Susanne Petri, Hannover; T. Grehl, Bochum)
CSL Behring GmbH
Donnerstag, 18. Juni 2015, 18:30–19:30 Uhr
Großer Festsaal
Salon Wattenscheid/
Weitmar/Altenbochum
Begrüßung / FSHD: Aktueller Stand der
Forschung und Behandlung der FSHD
Kleiner Festsaal
Begrüßung / Myositis: Übersicht der Myositis –
Syndrome und Stand der Forschung
Salon Harpen
Einführung
Immun-Neuropathien: Ein Überblick
(M. Stangel, Hannover)
Fallbesprechungen
IVIG Therapie bei CIDP: Besser spät als nie
(T. Hagenacker, Essen)
Langzeitstabilisierung der Myasthenia gravis durch subkutane
Immunglobulintherapie
(M. Schilling, Münster)
s.c. Immunglobuline als langfristige Therapieoption bei
Einschlusskörperchenmyositis
(Christiane Schneider-Gold, Bochum)
(Judit Balog, NL)
(J. Schmidt, Göttingen)
12:30–14:00
14:00–15:30
Mittagspause
ALS: Symptomatische Therapie bei ALS / Schlaf
bei ALS / Beatmung und Sekretmanagement
(M. Boentert, Münster)
FSHD: Konventionelle und alternativmedizinische
Behandlungsmöglichkeiten der FSHD
Salon Wattenscheid/
Weitmar/Altenbochum
Temmler Pharma GmbH & Co. KG
Freitag, 19. Juni 2015, 13:15–14:15 Uhr
Salon Harpen
Kleiner Festsaal
Myasthenie im Fokus
Vorsitz: R. Dengler, Hannover
(Nicole Voet, Renkum, NL; Anke Lanser, Puttershoek, NL)
Myositis: Der Muskelkranke und der Rollstuhl:
Eine Chance zu mehr Freiheit
Salon Harpen
Myasthenie und Multiple Sklerose
(Christiane Schneider-Gold, Bochum)
(T. Fessler, Heidelberg)
15:30–15:45
15:45–17:15
Kaffeepause
ALS: Der Computer als Hilfsmittel
(J. Deutsch, Berlin)
FSHD: Medizinische und soziale Aspekte
zum Leben mit FSHD in Deutschland
Salon Wattenscheid/
Weitmar/Altenbochum
Kleiner Festsaal
(C. Schröter, Bad Sooden-Allendorf)
Myositis: Psychologische Betreuung von Patienten
und Angehörigen bei Myositis
(Heike Mehmke, Bad Sooden-Allendorf)
17:15–17:30
Verabschiedung
Diagnose und Differentialdiagnose der Myasthenie –
Videofalldemonstration
(B. Schrank, Wiesbaden)
Salon Harpen
Myasthenie und Schlaf
(P. Young, Münster)
SYMPOSIEN
PARTNER
22
23
Novartis Pharma GmbH
Freitag, 19. Juni 2015, 13:15–14:15 Uhr
Salon Stiepel
Der 22. Kongress des Wissenschaftlichen Beirates der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke
e.V. (DGM) bedankt sich bei allen Partnern und Ausstellenden für ihre Unterstützung:
Update Neuroimmunologie: Vom Nerv zum Muskel
Vorsitz und Einführung: J. Schmidt, Göttingen
Gold-Partner
Diagnostik und Therapie der CIDP
(M.-S. Yoon, Bochum)
Genzyme GmbH
Klinisches Update zur MuSK-Myasthenie
(B. Schoser, München)
Aktuelle Entwicklungen bei der Einschlusskörpermyositis
(Maggie C. Walter, München)
63263 Neu-Isenburg
Bronze-Partner
CSL Behring GmbH
65795 Hattersheim
Novartis Pharma GmbH
90429 Nürnberg
PTC THERAPEUTICS GERMANY GmbH
Freitag, 19. Juni 2015, 14:30–16:30 Uhr
Großer Festsaal
Vortrag im Themenblock Muskeldystrophien
Neue Herausforderungen bei Duchenne-Muskeldystrophie
(Ulrike Schara, Essen)
PTC THERAPEUTICS GERMANY GmbH
60549 Frankfurt
Temmler Pharma GmbH & Co. KG
35039 Marburg
Partner
GRIFOLS Deutschland GmbH
60528 Frankfurt
Hinweis: Umfang und Bedingungen der Unterstützung finden Sie unter www.intercongress.de
> 22. Kongress des wissenschaftlichen Beirates der DGM e.V. > Transparenzvorgabe der FSA
AUSSTELLENDE
INDUSTRIEAUSSTELLUNG & RAUMPLAN
24
25
Ausstellende Unternehmen
Stadt
Stand-Nr.
Bayer Vital GmbH
51366 Leverkusen
19
BioMarin Deutschland GmbH
60439 Frankfurt
17
CSL Behring GmbH
65795 Hattersheim
18
Familien- und Krankenpflege Intensivpflege 24
44803 Bochum
10
Genzyme GmbH
63263 Neu-Isenburg
13
GRIFOLS Deutschland GmbH
60528 Frankfurt
17
8
Heinen + Löwenstein GmbH & Co. KG,
lebenserhaltende Medizintechnik
56130 Bad Ems
16
9
Ipsen Pharma GmbH
76275 Ettlingen
12
10
isb Ambulante Dienste gGmbH
42109 Wuppertal
18
KEDRION BIOPHARMA
A-1010 Wien
16
Merz Pharmaceuticals GmbH
60318 Frankfurt
14
Natus Europe GmbH
82152 Planegg
12
Novartis Pharma GmbH
90429 Nürnberg
11
Pfizer Pharma GmbH
10785 Berlin
15
PTC THERAPEUTICS GERMANY GmbH
60549 Frankfurt
15
rahm Zentrum für Gesundheit
53842 Troisdorf
13
Shire Deutschland GmbH
10117 Berlin
11
Temmler Pharma GmbH & Co. KG
35039 Marburg
14
VIVISOL Deutschland GmbH
85375 Neufahrn b. Freising
19
2
5 6
Eingang
7
Ausstellung
Foyer, EG
Großer Festsaal
Hauptvortragssaal
11 12
19
17
Hinweis: Umfang und Bedingungen der Unterstützung finden Sie unter www.intercongress.de
> 22. Kongress des wissenschaftlichen Beirats der DGM e.V. > Transparenzvorgabe der FSA
4
3
1
15
16
18
13
14
Ausstellung
Kleiner Festsaal,
EG
ALLGEMEINE INFORMATIONEN
26
27
Tagungsort
Gastronomie im Stadtpark
Klinikstraße 41–43
44791 Bochum
Preisübersicht Teilnahmegebühren
Tagungstermin
18.–20. Juni 2015
Mitglied Deutsche Gesellschaft
für Muskelkranke
Tagungswebsite
www.dgm-kongresse.de
Tagungspräsident
Professor Dr. Matthias Vorgerd
Neurologische Klinik und Poliklinik
Berufsgenossenschaftliches Univ.-Klinikum Bergmannsheil GmbH
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1
D-44789 Bochum
Frühbuchung
Spätbuchung
(bis 05.04.15)
(ab 06.04.15)
Dauerkarte**
Dauerkarte**
Tageskarte
95,00 EUR
120,00 EUR
60,00 EUR (Do, Fr)
30,00 EUR (Sa***)
erst vor Ort buchbar
Nichtmitglied
120,00 EUR
170,00 EUR
85,00 EUR (Do, Fr)
45,00 EUR (Sa***)
erst vor Ort buchbar
Ermäßigt
(Pflegepersonal,
Physiotherapeut/in,
Betroffene/r)
25,00 EUR
40,00 EUR
25,00 EUR
(Do, Fr, Sa***)
erst vor Ort buchbar
Wissenschaftliches Programm
Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil GmbH
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
(Dir.: Univ.-Prof. Dr. M. Tegenthoff)
Fortbildungskolleg
–
–
20,00 EUR (Sa)
Studierende*
0,00 EUR
0,00 EUR
–
Organisationsteam des Muskelzentrums Ruhrgebiet
Dr. Gabriele Dekomien, A. Djelassi, PD Dr. Sabine Hoffjan, Dr. T. Grehl, Dr. Anne-K. Güttsches,
P. Hatzinger, Jun.-Prof. Dr. R.A. Kley, Dr. C. Köhler, Univ.-Prof. Dr. T. Lücke, Dr. R. Rehmann,
Univ.-Prof. Dr. Ulrike Schara, PD Dr. Christiane Schneider-Gold, Prof. Dr. M. Vorgerd
Hinweise:
*** Nachweis erforderlich
*** Do–Sa, exkl. Patiententag
*** inkl. Fortbildungskolleg
Festakt und Netzwerktreffen kostenfrei
Veranstalter, Kongressorganisation und Industrieausstellung
Intercongress GmbH
Karlsruher Str. 3
79108 Freiburg
fon +49 761 69699-0
fax +49 761 69699-11
[email protected]
www.intercongress.de
Anmeldung
Bitte registrieren Sie sich verbindlich über die Kongresswebsite www.dgm-kongresse.de.
Dort finden Sie bei Bedarf auch ein Anmeldeformular zum Herunterladen.
RAHMENPROGRAMM
ANREISE
28
29
BochumHarpen
Bochumer
Kreuz
A 40
von Essen
von Dortmund
Kurfürstenstr.
U-Bahnstation
Planetarium
308/318
Sheffield-Ring
ion-Ring
ad
St
Tierpark
Buslinie
354
C
as
tro
pe
rS
tr.
P
Alle Verbindungen
ab Bochum HBF.
(ca. 5-10 min. Fahrzeit)
al
pert
Wup
von
Bergstr.
Klinikstr.
Gudrunstr.
A 43
Das 1930 gegründete DEUTSCHE BERGBAU-MUSEUM Bochum ist mit einer Ausstellungsfläche
von 8.000 qm und rund 400.000 Besuchenden im Jahr eines der bedeutendsten Bergbaumuseen
global. Es vermittelt Ihnen die Welt des Bergbaus sowie dessen Bedeutung für die menschliche
Entwicklung. Eine besondere und in Deutschland einmalige Attraktion ist das 2,5 km lange
Anschauungsbergwerk. Auf einem Rundgang unter Tage können Sie die Arbeitswelt der Bergleute
hautnah kennenlernen und Eindrücke gewinnen, die selbst in echten Bergwerken kaum vielfältiger sein können.
Bochum
Ruhr-Stadion
Ausfahrt Nr. 36
ster
Mün
von
DEUTSCHES BERGBAU-MUSEUM Bochum – der ganz besondere Ausflugstipp
Gastronomie im Stadtpark Bochum · Klinikstraße 41-45 · 44791 Bochum · Telefon 02 34 / 50 70 90
Mit dem Auto
© DBM
Ort
Telefon
E-Mail
Internet
Am Bergbaumuseum 28, 44791 Bochum, Besuchereingang: Europaplatz
+49 1805 877234
+49 234 5877-146 (Gruppenanmeldung)
[email protected]
www.bergbaumuseum.de
Eintritt
Erwachsene: 6,50 €
SchülerInnen, Studierende, Betroffene,
Spätbesucher: 3,00 €
Familienkarte: 14,00 €
Öffnungszeiten
Dienstag – Freitag 8:20–17:00 Uhr
Samstags, Sonn-, Feiertags: 10:00–17:00 Uhr
Aufgrund von Vorbereitungen für die Großveranstaltung „ExtraSchicht – Die Nacht der Industriekultur“
am 20. Juni 2015 um 18:02 ist das Anschauungsbergwerk ab Mittwoch, 18. Juni 2015 nur zu Fuß und der
Förderturm nicht erreichbar.
Aus Richtung Frankfurt/BAB 45: Am Kreuz Dortmund West fahren Sie auf die B1 = BAB40 in
Richtung Bochum. Verlassen Sie die BAB40 bei der Ausfahrt „RuhrCongress/Stadion“ und fahren
an der Ampelkreuzung rechts in die Gudrunstraße. Verlassen Sie den Kreisverkehr an der 3.
Ausfahrt/Klinikstraße. Nach ca. 800 m sehen Sie das Hotel Courtyard by Marriott Bochum
Stadtpark auf der rechten Seite und biegen rechts in die Klinikstraße ein. Nach ca. 200 m sehen
Sie die Gastronomie im Stadtpark auf der linken Seite.
Aus Richtung Wuppertal oder Münster BAB 43: Am Kreuz Bochum fahren Sie auf die BAB 40 in
Richtung Essen. Verlassen Sie die BAB 40 bei der Ausfahrt „RuhrCongress/Stadion“ und fahren an
der Ampelkreuzung rechts in die Gudrunstraße. Verlassen Sie den Kreisverkehr an der 3. Ausfahrt/Klinikstraße. Nach ca. 800 m sehen Sie das Hotel Courtyard by Marriott Bochum Stadtpark
auf der rechten Seite und biegen rechts in die Klinikstraße ein. Nach ca. 200 m sehen Sie die
Gastronomie im Stadtpark auf der linken Seite.
Aus Richtung Duisburg/BAB 42: Am Kreuz Herne fahren Sie auf die BAB 43 in Richtung
Wuppertal. Am Kreuz Bochum fahren Sie auf die BAB 40 in Richtung Essen. Verlassen Sie die BAB
40 bei der Ausfahrt „RuhrCongress/Stadion“ und fahren an der Ampelkreuzung rechts in die
Gudrunstraße. Verlassen Sie den Kreisverkehr an der 3. Ausfahrt/Klinikstraße. Nach ca. 800 m
sehen Sie das Hotel Courtyard by Marriott Bochum Stadtpark auf der rechten Seite und biegen
rechts in die Klinikstraße ein. Nach ca. 200 m sehen Sie die Gastronomie im Stadtpark auf der
linken Seite.
Aus Richtung Essen/Dortmund BAB 40
Verlassen Sie die BAB 40 bei der Ausfahrt „RuhrCongress/Stadion“ und fahren an der
Ampelkreuzung rechts in die Gudrunstraße. Verlassen Sie den Kreisverkehr an der 3. Ausfahrt/
Klinikstraße. Nach ca. 800 m sehen Sie das Hotel Courtyard by Marriott Bochum Stadtpark auf
der rechten Seite und biegen rechts in die Klinikstraße ein. Nach ca. 200 m sehen Sie die
Gastronomie im Stadtpark auf der linken Seite.
ANREISE
30
Anreise mit dem ÖPNV
Am Hauptbahnhof Bochum fahren Sie mit der U-Bahn Linie Nr. 308 oder Nr. 318 in Richtung
„Schürbankstraße“. Steigen Sie an der Haltestelle „Planetarium“ aus und laufen entgegengesetzt
der Fahrtrichtung Nach ca. 800m sehen Sie das Hotel Courtyard by Marriott Bochum Stadtpark
auf der linken Seite und biegen links in die Klinikstraße ein. Nach ca. 200 m sehen Sie die
Gastronomie im Stadtpark auf der linken Seite.
22. Kongress des Wissenschaftlichen
Beirates der Deutschen Gesellschaft
für Muskelkranke e.V. (DGM)
18.–20. Juni 2015 in Bochum
Wenn Sie mit öffentlichen Verkehrsmitteln anreisen, haben Sie die Möglichkeit mit der
Straßenbahn (Linie 308 oder 318) oder mit dem Niederflurbus (Linie 394 oder 354) anzureisen.
Die Straßenbahn verlassen Sie an der Haltestelle Planetarium und laufen die Klinikstraße zum
Stadtpark hoch in Richtung Josefhospital. Den Bus verlassen Sie an der Haltestelle Bochum
Tierpark und laufen entgegengesetzt der Fahrtrichtung auf das Hotel Courtyard by Marriott
Bochum Stadtpark zu. Hinter dem Hotel liegt die Gastronomie im Stadtpark Bochum.
Mit der Bahn
Gut für die Umwelt. Bequem für Sie. Mit der Bahn ab 99,00 EUR
zum 22. Kongress des wissenschaftlichen Beirates der DGM e.V.
Mit dem Kooperationsangebot der Intercongress GmbH und der Deutschen Bahn reisen Sie
entspannt und komfortabel zum 22. Kongress des wissenschaftlichen Beirates der DGM e.V.!
Ihre An- und Abreise im Fernverkehr der Deutschen Bahn mit dem Veranstaltungsticket wird mit
100% Ökostrom durchgeführt. Die für Ihre Reise benötigte Energie wird ausschließlich aus erneuerbaren Energiequellen bezogen.
Der Preis für Ihr Veranstaltungsticket zur Hin- und Rückfahrt* beträgt:
2. Klasse 99,00 EUR
1. Klasse 159,00 EUR
Mit Zugbindung und Verkauf, solange der Vorrat reicht. Gegen einen Aufpreis von 40,00 EUR sind
innerhalb Deutschlands auch vollflexible Fahrkarten (ohne Zugbindung) erhältlich.
Den Ticketpreis für internationale Verbindungen nennen wir Ihnen gerne auf Anfrage.
Buchen Sie Ihre Reise telefonisch unter der Service-Nummer +49 (0)1806-31 11 53** mit dem
Stichwort „Intercongress“ und halten Sie Ihre Kreditkarte zur Zahlung bereit.
Gerne können Sie bei jedem Kauf des Veranstaltungstickets mit der BahnCard oder bahn.bonus
Card wertvolle Prämien- und Statuspunkte sammeln. Ihre Prämienpunkte lösen Sie gegen attraktive Wunschprämien wie zum Beispiel Freifahrten oder 1. Klasse Upgrades ein. Informationen
dazu erhalten Sie unter www.bahn.de/bahn.bonus
Die Intercongress GmbH und die Deutsche Bahn wünschen Ihnen eine gute Reise!
** Vorausbuchungsfrist mindestens 3 Tage. Mit Zugbindung und Verkauf, solange der Vorrat reicht. Ein Umtausch oder eine
Erstattung ist bis zum Tag vor dem 1. Geltungstag gegen ein Entgelt möglich. Es gelten die Umtausch- und
Erstattungskonditionen zum Zeitpunkt der Ticketbuchung gemäß Beförderungsbedingungen der DB für Sparpreise.
Ab dem 1. Geltungstag ist Umtausch oder Erstattung ausgeschlossen. Gegen einen Aufpreis von 40,00 EUR sind
innerhalb Deutschlands auch vollflexible Fahrkarten (ohne Zugbindung) erhältlich.
** Die Hotline ist Montag bis Samstag von 7:00–22:00 Uhr erreichbar, die Telefonkosten betragen 20 Cent pro Anruf aus
dem deutschen Festnetz, maximal 60 Cent pro Anruf aus den Mobilfunknetzen.
ABSTRACTS
ABSTRACTS
ABSTRACTS
32
33
Kamptokormie, Pisa-Syndrom und Dropped Head Syndrom –
Drei Varianten einer Erkrankung?
P 01
Diffusion tensor imaging in der muskulärer Bildgebung –
eine Methode zur Quantifizierung von Muskelfaserdegeneration
Autoren
Autoren
Wrede A.* (1), Margraf N. (2), Deuschl G. (2), Schulz-Schaeffer W. (1)
Rehmann R.* (1), Schmidt-Wilcke T. (1), Schlaffke L. (1), Vorgerd M. (1), Tegenthoff M. (1)
(1) Institut für Neuropathologie, Göttingen, Germany
(2) Klinik für Neurologie, Kiel, Germany
(1) Universitätsklinikum Bergmannsheil Bochum, Bochum, Germany
Abstract
Hintergrund: Kamptokormie ist eine schwerwiegende Erkrankung, die gehäuft im Rahmen des
Morbus Parkinson auftritt (rund 10% der Parkinsonpatienten). Sie ist durch eine Rumpfflexion von
>30° in aufrechter Position und das Verschwinden im Liegen gekennzeichnet. Bisherige histopathologische Untersuchungen paraspinaler Muskelbiopsien konnten myopathische Veränderungen zeigen. Weitere Formen einer mit Morbus Parkinson vergesellschafteten Haltungsstörung sind das
Pisa-Syndrom (Seitneigung des Rumpfes) und das Dropped Head-Syndrom (Kopfneigung). Beide
Syndrome sind in Rückenlage reversibel. Als Ursache aller drei Formen werden neben einer muskulären Schwäche auch dystone Veränderungen diskutiert.
Methodik: Es wurde eine vergleichende retrospektive Analyse von paraspinalen Muskelbiopsien
aller drei Erkrankungsformen mittels histochemischer und elektronenmikroskopischer Techniken
durchgeführt. Diese werden in den Kontext bestehender Untersuchungen gestellt.
Ergebnisse: Die Daten zeigen vergleichbare Veränderungen in den Biopsien aller drei untersuchten
Erkrankungen. Es zeigt sich ein myopathisches Schädigungsbild mit erhöhter Kalibervariation, Splittings, vermehrt internen Zellkernen und Kernsäcken. Als charakteristische und für die Kamptokormie schon beschriebene Veränderungen finden sich targetoidähnliche Strukturläsionen (oxidative
Fermente), die durch eine feingranuläre saure Phosphatasereaktivität und myofibrilläre Dysarrangements (Semidünnschnitt) begleitet werden.
Diskussion, Fazit: Alle drei mit einer Parkinsonkrankheit vergesellschafteten Formen einer Haltungsstörung zeigen eine vergleichbare Histopathologie. Dies spricht für einen ätiologisch vergleichbaren Prozess. Anhand der Beschaffenheit der Veränderungen können zukünftig Vorstellungsmodelle zur Genese der Erkrankungen entwickelt werden.
P 02
Abstract
Hintergrund: Nicht invasive objektivierbare Methoden zur Evaluation von Erkrankungsstadien, Verlauf und Therapieeffekten existieren bei entzündlichen und strukturellen Myopathien bislang nicht.
Die Anwendung von diffusionsgewichteter MR-Bildgebung (DTI) zur indirekten Darstellung einzelner Fasertraktveränderungen in der Skelettmuskulatur ist eine vielversprechende Methode zur
Quantifizierung muskulärer Degenerationsprozesse. DTI liefert indirekt mittels der fraktionellen
Anisotropie (FA) und der mittleren Diffusivität (MD) Informationen über die Mikrostruktur einzelner Muskelgruppen. Bislang ist diese Methode an menschlichen Muskelerkrankungen nur wenig
untersucht worden.
Methodik: Muskel-DTI-Messungen wurden an insgesamt 12 gesunden und 5 Patienten mit einer
Myopathie (davon 1 Nemaline, 1 Duchenne Muskeldystrophie, 1McArdle, 2 Pompe) durchgeführt.
Gemessen wurde die Oberschenkelmuskulatur beider Seiten an einem Philipps Achieva 3TX (Sense
XL Torso Coil, 16CH, FOV 450 x 284 x 372mm³) mit einer Messdauer von ca. 20 min. Die Auswertung
erfolgt mit Hilfe des Programms ExploreDTI.
Ergebnisse: Es konnten für die gesunden Probanden Normwerte (FA, MD) für die einzelnen Oberschenkelmuskeln festgelegt werden. Bei den Patienten konnten abhängig von der zugrundeliegenden Myopathie teilweise Abweichungen von diesen Normwerten festgestellt werden.
Diskussion, Fazit: Wir präsentieren Normwerte für die Oberschenkelmuskulatur und zeigen erste
Daten von Patienten mit definierten Myopathien. DTI ist eine vielversprechende Methode zur
Quantifizierung des Diffusionsverhaltens von Wasser im Muskelgewebe. Ziel ist es nun, myopathiespezifische Veränderungen bezüglich des Musters der betroffenen Muskeln zu definieren.
ABSTRACTS
ABSTRACTS
34
35
Eine Mutation in der 3’-UTR von GFPT1 führt zum Zugewinn einer miRNA
Bindestelle bei Patienten mit kongenitalem myasthenem Syndrom
P 03
Änderungen der potenzialen Parameter von motorischen Einheiten
während der Myasthenia Gravis
Autoren
Autoren
Dusl M.* (1), Senderek J. (1), Müller J. (2), Vogel J. (1), Stucka R. (1), Lochmüller H. (2), Abicht A. (1)
Kvirkvelia N.* (1), Schaqarischvili R. (1), Mikava N. (2), Nikolaishvili R. (2), Jibladze M. (2)
(1) Friedrich-Baur-Institut, Labor für Molekulare Myologie, München, Germany
(2) The John Walton Muscular Dystrophy Research Centre, MRC Centre for Neuromuscular Diseases, Newcastle
upon Tyne, United Kingdom
(1) Ivane Javakhishvili Tbilisi State University, Sarajishvili Institute of Neurology, Tbilisi, Georgia
(2) Sarajishvili Institute of Neurology, Tbilisi, Georgia
Abstract
Hintergrund: 2011 beschrieben wir Mutationen im GFPT1 Gen, das für das bifunktionelle Enzym
glutamine-fructose-6-phosphate transaminase 1 (GFPT1) kodiert, als Ursache für kongenitale myasthene Syndrome (CMS) mit tubulären Aggregaten. Eine Mutationen, die wiederholt in CMS Patienten nachgewiesen wurde ist die GFPT1 c.*22C>A Transversion in der 3‘-untranslatierten Region
(UTR) von GFPT1. Wir identifizierten diese Mutation bei sechs Patienten aus drei unabhängigen
Familien spanischer und deutscher Herkunft als compound heterozygote Mutation. Da diese Variante den kodierenden Leserahmen von GFPT1 nicht ändert, war ihre pathogene Bedeutung bisher
noch nicht bekannt. Auch bei Patienten mit der GFPT1 c.*22C>A Mutation waren in Muskelbiopsien und kultivierten Myoblasten deutlich verminderte GFPT1 Proteinmengen nachweisbar.
Methodik: Die Quantifizierung der GFPT1 mRNA erfolgte mit real-time qRT-PCR. In silico Analysen
haben einen Zugewinn einer miRNA Bindestelle durch die Mutation in der 3‘-UTR von GFPT1 vorhergesagt. Diese Vorhersage wurde mittels Luciferase-Reporterkonstrukten überprüft. Die Expression der miRNA wurde mit RT- PCR untersucht.
Ergebnisse: In Experimenten mit Reporterkonstrukten konnte bestätigt werden, dass durch die
Bindung der miRNA an die Zielsequenz die Expression von GFPT1 vermindert wird. Dabei ergeben
sich die verringerten GFPT1-Proteinmengen in Myoblasten und Muskel von Patienten mit der
Mutation c.*22C>A eher aus der Repression der Translation als dem Abbau der mRNA. Es konnte
zudem bestätigt werden, dass diese miRNA in humanem Muskel, Myotuben und Myoblasten vorliegt.
Diskussion, Fazit: Untersuchungen zu dieser Mutation außerhalb des kodierenden Leserahmens
des GFPT1 Gens weisen darauf hin, dass die Entstehung einer miRNA Bindestelle durch Mutationen
im 3‘-UTR eine Ursache monogenetischer Erkrankungen darstellen kann und die Analyse der
3‘-UTR in der genetischen Diagnostik berücksichtigt werden muss.
P 04
Abstract
Hintergrund: Die Myasthenia gravis ist eine ätiologisch unklare immunologische Erkrankung, bei
der Antikörper gegen Acetylcholinrezeptoren zu einer schnellen Ermüdbarkeit und Parese der
quergestreiften Muskulatur führen. Tageszeit und belastungsabhängige Muskelermüdung, die über
Doppelbilder oder Ptose bis zu generalisierten Schwächen reichen, gestalten das klinische Bild sehr
variabel.
Methodik: Es wurden die potenzialen Parameter der motorischen Einheiten bei neuromuskulären
Übertragung samt der Dekrements Qualität in 220 Patienten mit Myasthenia Gravis untersucht.
Ergebnisse: Polyphasie war nicht hoch und hat einen Durchschnitt von 35% nicht überschritten.
Spontane Aktivität wurde nur in den Muskeln nachgewiesen, in denen die Dauer der potenzialen
Parameter von motorischen Einheiten weniger als normal ausgedrückt wurde. Die adäquate Dosis
von Prozerin erhöht nicht die Kraft in den Muskeln und vermindert nicht das Dekrement während
der Testung der neuromuskulären Übertragung.
Diskussion, Fazit: D.h. während der Myasthenia Gravis nachgewiesene Spontane Aktivität in den
Muskeln sollte als Indikator für den Beginn der Hormontherapie berücksichtigt werden.
ABSTRACTS
ABSTRACTS
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37
Distale Myopathie mit Lipoatrophie durch ausgedehnte
muskuläre Invasion eines kutanen T-Zell-Lymphoms
P 05
Myopathie mit internalisierten Kapillaren: unspezifisches Zeichen
oder Kennzeichen einer eigenen Entität?
P 06
Autoren
Autoren
Reinholz M. (1), Flaig M. (1), Schmidt C. (2), Schoser B. (3), Herzinger T. (1), Reilich P.* (3)
Schneider I.* (1), Stoltenburg-Didinger G. (2), Zierz S. (1)
(1) Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Klinikum der Universität, München, Germany
(2) Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität, München, Germany
(3) Friedrich-Baur-Institut, Neurologische Klinik und Poliklinik, München, Germany
(1) Klinik und Poliklinik für Neurologie, Uniklinik Martin-Luther Universität Halle/Saale, Halle/Saale, Germany
(2) Institute of Cell Biology and Neurobiology, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
Abstract
Hintergrund: Das häufigste primäre kutane T-Zell-Lymphom ist die Mycosis fungoides (MF). Diese
folgt in der Regel einem relativ gutartigen Verlauf über viele Jahre bzw. Jahrzehnte und führt nur in
seltenen Fällen zu einer systemischem Beteiligung. Eine überwiegend lokale muskuläre Infiltration
wurde in Einzelfällen beschrieben.
Methodik: Wir berichten über einen 42-jährigen Patienten mit einer seit sechs Monaten bestehenden multilokulären Alopezie und Lipoatrophie, histologisch diagnostiziert als follikuläre Form einer
MF, und einer seit zwei Monaten progredienten distalen Beinschwäche mit einer CK um 1000–1500
U/l.
Ergebnisse: Klinik, EMG und CK sprachen für eine primäre Myopathie, Muskelbiopsie und Ganzkörper-MRT zeigten überraschenderweise eine ausgedehnte und diffuse Infiltration des Muskels und
des Unterhautfettgewebes durch das bekannte kutane T-Zell-Lymphoms mit Nachweis an Rumpf
und unteren Extremitäten mit distaler Betonung.
Nach initialer Therapie mit topischen Steroiden und Acitretin/PUVA wurde nach Vorliegen des
muskelbioptischen Befundes auf eine systemische Chemotherapie (6 Zyklen CHOP) umgestellt. Bei
unbefriediegendem Ansprechen und rascher Progression entwickelte sich im Verlauf eine skapuloperoneal verteilte Muskelschwäche und Kachexie mit letztlich kardiogenem Versagen 2,5 Jahre
nach den ersten Hauterscheinungen.
Diskussion, Fazit: Eine derart ausgeprägte und diffuse Infiltration des Muskels und des Unterhautfettgewebes durch ein kutanes T-Zell-Lymphom, die zu einem umschriebenen neuromuskulären
Phänotyp wie hier einer distalen Myopathie führt, wurde unseres Wissens nach bisher nicht
beschrieben.
Abstract
Hintergrund: Internalisierte Kapillaren in Muskelfasern sind ein histopathologisches Phänomen,
dessen Genese und pathologische Relevanz ungeklärt ist.
Methodik: Wir berichten über einen 53-jährigen Mann mit Myalgien und auffälliger Wadenhypertrophie, einer 3-fach erhöhten CK und gering neurogenem EMG.
Ergebnisse: Im MRT fand sich eine leichte fettige Degeneration der Mm. gastrocnemii et solei. Die
Muskelbiopsie aus dem rechten M. gastrocnemius war gemischt myopathisch und neurogen verändert. Als auffälligster Befund imponierten zahlreiche internalisierte Kapillaren mit normaler Ultrastruktur. Eine positive Familienanamnese ließ sich für das Auftreten einer Wadenhypertrophie bei
der Mutter des Patienten ermitteln.
Diskussion, Fazit: Hastings et al. beschrieben 1980 zwei Familien mit dem Phänotyp einer BeckerDystrophie mit autosomal dominantem Erbgang, bei denen internalisierte Kapillaren in der Muskelbiopsie als histologisches Kennzeichen einer eigenen Entität postuliert wurde. Gleichwohl wurden
internalisierte Kapillaren auch bei anderen Muskelerkrankungen (Muskeldystrophie Typ Becker,
Myotone Dystrophie, Polymyositis, periodische hypokaliämische Paralyse, nicht spezifizierte
Myopathien), bei Neuropathien und ohne eine zugrundeliegende neurologische Erkrankung (Achillessehnenruptur, exzessive Beinarbeit) gefunden.
Internalisierte Kapillaren sind ein seltener histopathologischer Befund, der unspezifisch bei Myopathien, Neuropathien und als Folge von Traumata auftreten kann. Ob bei unserem Patienten mit
positiver Familienanamnese eine dominant vererbte pseudohypertrophe Muskeldystrophie besteht, muss offen bleiben.
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ABSTRACTS
38
39
Investigating the role of ATOH8 in developmental myogenesis,
regeneration and myopathies
P 07
Lebensqualität von chronisch erkrankten Kindern und ihren Familien
P 08
Autoren
Autoren
Morgenstern L.* (1), Grolle B. (2), Johannsen J. (3), Denecke J. (3), Bindt C. (3), Wiegand-Grefe S. (1)
Balakrishnan-Renuka A.* (1), Böing M. (1), Güttsches A. (2), Yusuf F. (1), Otto A. (3), Patel K. (3),
Vorgerd M. (2), Brand-Saberi B. (1)
(1) Medical School Hamburg, Hamburg, Germany
(2) AKK Altonaer Kinderkrankenhaus, Hamburg, Germany
(3) Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
(1) Anatomie und Molekulare Embryologie, Ruhr Universität Bochum, Bochum, Germany
(2) Berufsgenossenschaftliches Uniklinikum Bergmannsheil, Bochum, Germany
(3) School of Biological Sciences, University of Reading, Reading, United Kingdom
Abstract
Hintergrund: Skeletal muscle disorders comprise of developmental defects as well as myopathies
and volumetric muscle losses due to surgical procedures or accidents. Some of these conditions
can become life- threatening to the patient. A better understanding of the factors involved in the
process of skeletal muscle development and regeneration will be crucial in improving the treatment methods for these issues.
The bHLH transcription factor Atonal homolog 8 (ATOH8) is not only implicated in the specification
and differentiation of cell lineages in neurogenesis and in the development of kidney, pancreas,
and retina. It is also substantial for regulation of myogenic progenitors during embryogenesis and
maintenance of muscle stem cell populations for regeneration and growth of adult muscle. In the
present study, we show the expression profile of ATOH8 during adult myogenesis and myopathies.
Methodik: 1)Transfection of plasmid DNA into chicken embryos using in ovo electroporation. 2)
Biopsy and immunohistochemistry on IBM and PM patients‘ muscles.
3) Immunocytochemistry on muscle fibers isolated from mice.
4) Induction of muscle injury using CTX injection to the mouse Tibialis Anterior muscle.
Ergebnisse: In an attempt to identify the signaling cascades that regulate the expression of ATOH8
in the developing somites during early myogenesis, we analyzed the expression pattern of avian
ATOH8 and its dependence on Notch signaling in chicken embryos. This experiment showed that
the inhibition of Notch signaling by Numb in the myotome results in an early initiation of ATOH8
expression, whereas Notch overexpression results in a disordered expression of ATOH8. These
results indicate that the ATOH8 expression in the somite is regulated by the Notch signaling.
Furthermore, to investigate the expression profile of ATOH8 during adult myogenesis and myopathies, we studied the ATOH8 expression after inducing muscle injury in a mouse model and in
human skeletal muscle biopsies of myopathic patients. The results showed that the ATOH8 is
expressed in regenerating skeletal muscles, in both cases. In addition we analyzed the co-expression of ATOH8 and well studied myogenic markers (Pax7, MyoG) in satellite cells cultured in a single
fiber culture over 72 hrs to observe their expression during differentiation. Moreover, we could
also show that most Numb expressing satellite cells co-express ATOH8 as well.
Diskussion, Fazit: In conclusion, the activated and proliferating satellite cells express ATOH8, whereas quiescent satellite cells and the cells that proceed towards terminal differentiation do not
express the protein. This was observed in the isolated mouse myofibers in vitro and regenerating
muscles of mouse and human in vivo. Together, our results suggest that ATOH8 is required to fine
regulate the balance between the myogenic progenitor proliferation and differentiation and is a
gene of major interest in the context of future remedial therapies for muscle diseases.
Abstract
Hintergrund: Familien mit chronisch erkrankten Kindern bzw. Jugendlichen, die einen besonders
hohen medizinischen und pflegerischen Versorgungsbedarf aufweisen (z.B. Kinder in Langzeitbeatmung oder mit fortschreitender Muskelerkrankung), sind in der Regel erheblichen psychosozialen
Belastungen ausgesetzt. Diese Belastungen können zu psychischen Erkrankungen führen. Ausgehend von der Beobachtung, dass trotz der außerordentlich schwierig erscheinenden Situation für
die Familien ein psychotherapeutisches oder psychosoziales Gesprächsangebot nur in seltenen Fällen in Anspruch genommen wird, befasst sich die Projektgruppe mit dem Ziel der Entwicklung,
Manualisierung, Erprobung und Evaluation eines familienorientierten psychosozialen Interventionskonzepts, das speziell auf die Bedürfnisse dieser Familien ausgerichtet ist.
Methodik: Zur Erfassung der Lebensqualität und des Bedarfes an psychosozialer Unterstützung
wird aktuell eine quantitative Querschnittanalyse durchgeführt. Die Stichprobe besteht aus Familien mit langzeitbeatmeten Kindern und Familien mit Kindern, die an einer fortschreitenden Muskelerkrankung leiden. Eltern, Patienten und Geschwister werden neben weiteren psychosozialen
Faktoren zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (ULQIE; KIDSCREEN-27) und der psychischen
Gesundheit (BSI; SDQ) befragt.
Ergebnisse: Die Ergebnisse zur Lebensqualität und dem Beratungsbedarf der Eltern, Patienten und
Geschwister werden präsentiert.
Diskussion, Fazit: Erste Voranalysen weisen bereits auf einen erhöhten Unterstützungsbedarf der
Familien hin. Eine frühzeitige psychologische Unterstützung für alle Familienangehörigen scheint
sowohl für die individuelle Entwicklung als auch für das gesamte Familiensystem sinnvoll und
erstrebenswert.
ABSTRACTS
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Lebensqualität außerklinisch intensivpflichtiger neuromuskulärer Patienten
P 09
Autoren
Individuelle, motorisch betriebene Kopfstützensysteme zur Verbesserung
der Lungenfunktion und Reduzierung der Druckverhältnisse am Gesäß
Groß M.* (1)
Autoren
(1) Helios Klinik Geesthacht, Evangelisches Krankenhaus Oldenburg, Oldenburg, Germany
Fröhlingsdorf P.* (1)
P 10
(1) Rahm Orthopädie GmbH, Troisdorf, Germany
Abstract
Hintergrund: Das Vorliegen schwerer neuromuskulärer Erkrankungen kann zu Dysphagie, respiratorischem Versagen und einer Husteninsuffizienz führen, was wiederum außerklinisch intensivmedizinische Maßnahmen wie Trachealkanülenversorgung, Beatmungstherapie und Hustenunterstützung erforderlich macht. Wie ist unter diesen Bedingungen eine optimale Lebensqualität erreichbar?
Methodik: Es erfolgte eine Medline-basierte Literaturrecherche.
Ergebnisse: Nichtinvasiv beatmete Duchenne-Patienten haben nahezu normale Testergebnisse in
den Bereichen Vitalität, emotionale Rollenfunktion, soziale Funktionsfähigkeit und psychisches
Wohlbefinden. Die nichtinvasive Beatmung verbessert bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS), die nicht an einer schweren Dysphagie leiden, Lebensqualität und Überlebensdauer.
Die Lebensqualität tracheotomierter bzw. invasiv beatmeter ALS-Patienten ist nicht schlechter als
die nichttracheotomierter bzw. nichtinvasiv beatmeter. ALS-Patienten mit einem Alter < 60 Jahre,
ALS-FRS > 11 Punkte und Follow-Up in einem ALS-Zentrum sowie verheiratete Patienten überleben
nach Tracheotomie bzw. unter invasiver Beatmung länger. Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose, die sich für eine invasive Beatmung entscheiden, sind jünger, haben mehr Kinder, eine
höhere Ausbildung, ein höheres Einkommen und eine höhere Lebenszufriedenheit und sind seltener depressiv, aber nach 33 Monaten ist nur noch die Hälfte zufrieden mit dem täglichen Leben.
Diskussion, Fazit: Auch unter Bedingungen außerklinischer Intensivpflichtigkeit ist eine zufriedendstellende Lebensqualität möglich. In Entscheidungsprozessen bezüglich Tracheotomie und
Beatmung sind vorrangig der Patientenwunsch und das bestehende familiäre Netz zu berücksichtigen.
Abstract
Hintergrund: Patienten mit Muskelerkrankungen haben häufig mit vermehrten Schmerz- und
Druckproblemen im Gesäßbereich zu tun und mit Druckstellen im Korsett. Wenn sie nicht in der
Lage sind selber ihre Sitzposition zu verändern sind in der Regel mit hochwertigen Sitzschalen in
Kombination mit Elektrorollstühlen versorgt. Diese können nur über die Materialauswahl und
Formgebung auf die sensiblen Druckstellen Einfluss nehmen. Meist ist die Lungenkapazität eingeschränkt, die Vitalität der Patienten begrenzt und das freie Durchatmen erschwert.
Methodik: Der Referent beschreibt mithilfe von Fallbeispielen die Konstruktionsprinzipien von
dynamischen Sitzsystemen mit alternierenden, extendierenden Kopfstützen. Die individuell angefertigten Systeme werden mit Bild- und Videomaterial so veranschaulicht, daß sowohl die Funktionsprinzipien als auch die Wirkweise klar zur Geltung kommen. Der Referent benennt die Vorteile
für die Patientengruppe sowie die Herausforderung bei der Patientenauswahl und handwerklichen
Herstellung. Medizinisch-therapeutische Aspekte werden genannt.
Ergebnisse: Die mit dem System versorgten Patienten berichten alle eine deutliche Entlastung der
Druckverhältnisse an Gesäß und im Korsett sowie über eine spürbare Erleichterung aufgrund der
verbesserten Durchlüftung der Lunge.
Diskussion, Fazit: Zur Steigerung der Lebensqualität ist in bestimmten Fällen ein alternierendes,
motorisch betriebenes Kopfstützensystem erforderlich. Eine Aufrichtung des Oberkörpers kann
temporär und stufenlos justiert werden um dadurch eine Druckentlastung an Gesäß und Rumpf zu
erreichen und die Atmung zu erleichtern. Der Grad der Selbstbestimmung und die aktive Teilhabe
sind durch dieses System verbessert.
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ABSTRACTS
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Morphometrische Untersuchung der pathologischen Veränderungen von
Muskelbiopsien von Patienten mit Morbus Pompe im Erwachsenenalter
(late onset Pompe disease/LOPD)
P 11
Autoren
Kulessa M.* (1), Kornblum C. (2), Schoser B. (3), Claeys K. (4), Plöckinger U. (5), Vielhaber S. (6),
Weis J. (7), Stenzel W. (8), Deschauer M. (9), Schänzer A. (1)
(1) Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Giessen, Giessen, Germany
(2) Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Germany
(3) Friedrich-Baur-Institut, Neurologische Klinik, München, Germany
(4) Klinik für Neurologie, Institut für Neuropathologie, Aachen, Germany
(5) Interdisziplinäres Stoffwechsel-Centrum, Kompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten, Berlin,
Germany
(6) Klinik für Neurologie, Otto-von-Guericke Universität, Magdeburg, Magdeburg, Germany
(7) Institut für Neuropathologie, Universität RWTH Aachen, Aachen, Germany
(8) Institut für Neuropathologie , Charité- Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
(9) Universitätsklinik und Poliklinik für Neurologie , Universitätsklinikum Halle , Halle (Saale) , Germany
Abstract
Hintergrund: Bei Patienten mit Morbus Pompe (Glykogenose Typ II) führt ein lysosomaler Enzymdefekt zu einer Myopathie mit einem unterschiedlich stark ausgeprägten klinischem Erscheinungsbild, wobei Patienten mit einem späten Krankheitsbeginn, late onset Pompe disease (LOPD) proximal und axial betonte Paresen mit Ateminsuffizienz entwickeln können. Muskelbiopsien zeigen
heterogene pathologische Veränderungen, wobei diese in der Routinediagnostik nicht weiter qualitativ und quantitativ aufgearbeitet werden. Zur Behandlung der Erkrankung ist eine Enzymersatztherapie (ERT) zugelassen, doch zeigen nicht alle Patienten ein gutes Ansprechen auf die Therapie. Biomarker zum Monitoring des Krankheitsverlaufs und Therapieerfolgs sind daher notwendig.
Methodik: In einer retrospektiven Studie wurden Muskelbiopsien von 30 Patienten mit LOPD
(Alter bei Biopsie 47±14 Jahre) und 10 Kontrollfälle mit Computer gestützten Analyseverfahren
untersucht. In PAS gefärbten Semidünnschnitten wurden Glykogen-Ablagerungen pro Muskelfaserfläche bestimmt. Zusätzlich wurden die pathologischen Veränderungen der Muskelfasern mit Hilfe
eines neu etablierten morphologischen scores quantifiziert, wobei ein hoher score einer stark ausgeprägten Pathologie entspricht.
Ergebnisse: Die Ergebnisse zeigen signifikant mehr Glykogen-Ablagerungen und einen höheren
score der Muskelbiopsien von Patienten mit LOPD im Vergleich zu den Kontrollfällen. Eine Abhängigkeit vom Geschlecht oder Alter der Patienten zeigte sich nicht.
Diskussion, Fazit: Die Studie zeigt, dass der neu etablierte Muskel-Score gut geeignet ist, die Muskelpathologie bei Patienten mit LOPD zu quantifizieren. Wichtig ist, dass die Analyse über die alleinige Bestimmung der Glykogen-Ablagerungen hinausgeht und weitere myopathologische Veränderungen, insbesondere die Störung der myofibrillären Architektur erfasst. Nachfolgende Untersuchungen werden zeigen, ob sich diese neue Methode als ein Biomarker für den klinischen Verlauf
unter ERT eignet.
Phosphorylase-Kinase-Magel – ein Fallbericht
P 12
Autoren
Dräger B.* (1), Schirmacher A. (1), Bergmann M. (2), Heller C. (3), Boentert M. (1), Young P. (1)
(1) Klinik für Schlafmedizin und neuromuskuläre Erkrankungen, UKM, Münster, Germany
(2) Klinische Neuropathologie, Klinikum Bremen Mitte, Bremen, Germany
(3) CeGaT, Tübingen, Germany
Abstract
Hintergrund: Glykogenosen manifestieren sich mit sehr heterogenen Phänotypen, im Kindesalter
häufig als Multisystemerkrankungen, im Erwachsenalter zum Teil als reine Myopathie mit belastungsabhängigen Myalgien, Muskelkrämpfen und Paresen.
Methodik: Ein 76jähriger Patient stellte sich mit seit etwa 2 Jahren nachlassender körperlicher
Leistungsfähigkeit und vermehrten Muskelkrämpfen vor. Klinisch bestanden leichte proximal- und
beinbetonte Paresen (KG 4/5). Der Werte für die CK-Werte waren normwertig. Im EMG zeigten sich
leichte myopathische Muster. Ein Lactat-Ischämietest war ohne pathologischen Befund. Eine Muskelbiopsie erbrachte eine Vakuolisierung von Muskelfasern und teilweise positive Vakuolen in der
PAS und sauren Phosphatasereaktion. Unter dem V.a. einen Morbus Pompe veranlassten wir die
Bestimmungen der sauren alpha-Glukosidase. Ein Mangel war allerdings nicht nachweisbar. Ebenso
zeigte sich in der molekulargenetischen Diagnostik des GAA Gens keine Mutation.
Die Muskelbiopsie zeigte Hinwiese auf eine Störung des Kohlehydratstoffwechsels. Deswegen veranlassten wir weitere molekulargenetische Diagnostik (NGS Panel).
Ergebnisse: Die Untersuchung der Phophorylase Kinase (PHKA1) erbrachte eine hemizygote Nonsense Mutation, welche zu einem vorzeitigen Stoppcodon und infolgedessen entweder zu einem
trunkierten Protein oder einem „nonsense-mediated mRNA-decay“ führt und somit eine Glykogenose Typ VIII bedingt.
Diskussion, Fazit: Die Glykogenose VIII ist eine extrem selten diagnostizierte Erkrankung, die
genaue Inzidenz ist unbekannt. Bisherige Fallberichte legen eine Manifestation in der Kindheit oder
Adoleszenz nahe. Der eben beschriebe Fall legt nahe, dass der Phosphorylasekinase Mangel auch
erst im höheren Erwachsenenalter zu klinisch manifesten Beschwerden führen kann, und daher differentialdiagnostisch auch hier in Erwägung gezogen werden sollte.
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ABSTRACTS
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EUROMAC – Ein europäisches Register für McArdle-Patienten und andere
seltene Glykogenspeichererkrankungen mit Muskelbelastungsintoleranz
als Hauptsymptom
P 13
Seltene Differentialdiagnose einer Waden-Pseudohypertrophie:
kombinierte Malon-Methylmalonacidurie. Ein Case report
P 14
Autoren
Autoren
van Riesen A.* (1), Tountopoulou M. (1), von Au K. (1), Weinhold N. (1)
Kühnle E.* (1), Vorgerd M. (1)
(1) Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum, Augustenburger-Platz 1, Berlin, Germany
(1) Neurologie, Bergmannsheil Bochum, Bochum, Germany
Abstract
Hintergrund: Die McArdle-Erkrankung ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Muskelstoffwechselerkrankung, die den Skelettmuskel betrifft und durch Mutationen im PYGM-Gen verursacht
wird, welches für das Muskelenzym Myophosphorylase enkodiert. Als Hauptsymptome treten eine
muskuläre Belastungsintoleranz, vor allem bereits nach kurz andauernder, mäßiger Muskelarbeit
und schmerzhafte Muskelkrämpfe auf. Ferner kann es auch zu einer Rhabdomolyse mit nachfolgendem, mitunter dialysepflichtigem, akuten Nierenversagen kommen, welches nicht selten zur Erstdiagnose der McArdle- Erkrankung führt. Gegenwärtig ist eine ursächliche Therapie nicht möglich.
Größere epidemiologische Daten sind bislang nur in zwei europäischen Ländern erhoben worden,
lassen jedoch auf eine geschätzte Häufigkeit von etwa 3000 McArdle-Erkrankten in Europa schließen. Bisherige wissenschaftliche, klinische, phänotypische oder genotypische Untersuchungen von
Patienten sind in ihrer Aussagekraft, durch die zumeist nur sehr kleine Studienpopulation, nur eingeschränkt verwertbar. Auch fehlen länderübergreifende Daten zur Versorgungs- und Behandlungsstruktur der Betroffenen.
Methodik: Diese Lücke soll durch das EUROMAC-Register geschlossen werden. EUROMAC ist ein
datengeschütztes, anonymisiertes und vertrauliches Patientenregister zur Erfassung medizinischer
Daten von McArdle-Betroffenen und Patienten mit anderen seltenen Glykogenspeichererkrankungen mit Muskelbelastungsintoleranz als Hauptsymptom wie Muskel-Phosphorylase B-Kinase-,
Phosphofruktokinase-, Phosphoglycerat-Kinase-, Phosphoglycerat-Mutase-, Laktat-Dehydrogenase-, Beta-Enolase- und Phosphoglukomutase 1-Defizienz. Ziel ist die Förderung von Bewußtsein
und Verständnis der Erkrankungen, eine Angleichung der Standards bei Diagnose und Therapie und
die Unterstützung der Forschung. Zwanzig Partner aus acht europäischen Ländern und den USA bilden das Gründungskonsortium des EUROMAC- Registers, welches von der Europäischen Kommission gefördert wird.
Ergebnisse: Notwendige Voraussetzung für eine Aufnahme in das Register ist neben einer schriftlichen Einverständniserklärung, eine DNA-Analyse. Seit Januar 2015 ist es möglich in bislang vier in
Deutschland zugelassenen Kliniken Patientendaten in das Register einzutragen. Die Registrierung
weiterer Ärzte auf www.euromacregistry.eu ist jedoch unkomliziert möglich. Anonymisiert erfasst
werden neben Patientenstammdaten klinische Symptome, Laborparameter, bislang durchgeführte
Therapieversuche, histologische und molekulargenetische Daten. Bestimmte Daten wie Quality of
Life-Fragebögen, Second Wind- Phänomene oder besondere Ernährungskonzepte können von Patienten selbst eingetragen werden.
Diskussion, Fazit: Am Ende steht ein europäisches Netzwerk aus Patienten, Behandlern und Wissenschaftlern mit dem Ziel, Behandlungsstandarts zu implementieren, den natürlichen Verlauf dieser seltenen Erkrankungen zu dokumentieren und eine Basis für weitere wissenschaftliche Auswertungen und größere, klinische, multizentrische Studien zu schaffen.
Abstract
Hintergrund: Muskelschmerzen und eine verminderte Ausdauer können auf eine Vielzahl von
Muskelerkrankungen hinweisen. Ergeben sich aus Anamnese, klinischen und paraklinischen Untersuchungen keine weiteren Hinweise auf eine distinkte neuromuskuläre Erkrankung, können auch
Stoffwechselerkrankungen als Ursache der Beschwerden in Betracht gezogen werden.
Methodik: Wir beschreiben einen Jungen, der sich mit 7 Jahren erstmals aufgrund wiederholt auftretender, starker Muskelschmerzen und einer reduzierten Gehstrecke vorstellte. Vorbekannt war
seit dem 6. Lebensjahr bei leicht auffälliger Sprachentwicklung eine sensorineurale Hörstörung. In
der klinischen Untersuchung fiel eine dezente Hypertrophie von Gastrocnemius und QuadrizepsMuskulatur auf, welche im Verlauf zunehmend an die bei Duchenne-Patienten typische Pseudohypertrophie erinnerte. EMG, Sonographie und CK-Werte sprachen gegen eine Muskeldystrophie Duchenne. Elektrophysiologisch konnte eine Neuropathie und sonographisch ein Tethered-Cord-Syndrom ausgeschlossen werden. Ebenso ergab sich laborchemisch kein Anhalt für eine
Mitochondriopathie. Es erfolgte eine ausgedehnte Stoffwechseldiagnostik bei welcher sich wiederholt massive Erhöhungen der Methylmalon-Säure zeigten. Nach genetischer Bestätigung der Verdachtsdiagnose CMAMMA (combined malon-methylmalon-aciduria) wurde ein Therapieversuch
mit L-Carnitin und Einführung einer Protein- und Fett-armen Diät begonnen.
Ergebnisse: Unter mittlerer Dosis von L-Carnitin und Protein- und Fettarmer Diät traten bisher
keine erneuten Muskelschmerzen auf. Ob eine Steigerung der physischen Belastbarkeit erreicht
werden kann bleibt abzuwarten.
Diskussion, Fazit: Metabolische Myopathien, insbesondere CMAMMA, sind wichtige Differentialdiagnosen bei Muskelschmerzen und Pseudohypertrophie. Die frühzeitige Diagnose trägt zur optimierten Therapie und Reduktion der Symptome bei.
ABSTRACTS
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Die S113L-Variante der Carnitin-Palmitoyl-Transferase II (CPT II) ist
enzymatisch aktiv, jedoch thermoinstabil und abnorm hemmbar
durch Malonyl-CoA
P 15
Gestörter Folsäure-Metabolismus bei einem Mädchen mit
autosomal-rezessiv erblichem Kearns-Sayre Syndrom
Autoren
Autoren
Wilichowski E.* (1), Horvath R. (2), Mayr H. (3), Steinfeld R. (1)
Motlagh L.* (1), Golbik R. (2), Sippl W. (3), Zierz S. (1)
(1) Abteilung Neuropädiatrie, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Göttingen, Germany
(2) Medizinisch-Genetisches Zentrum, München, Germany
(3) Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Salzburg, Austria
(1) Klinik und Poliklinik für Neurologie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle, Germany
(2) Institut für Biochemie und Biotechnologie, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle, Germany
(3) Institut für Pharmazie , Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Halle, Germany
Abstract
Hintergrund: Nach vorherrschender Meinung sollte nur CPT II und nicht CPT I durch Malonyl-CoA
gehemmt werden. Die fast vollständige Hemmung der CPT Gesamtaktivität (CPT I + CPT II) durch
Malonyl-CoA im Muskelhomogenat von Patienten wurde entweder als Fehlen einer aktiven CPT II
oder eine abnorme Empfindlichkeit der CPT II-Varianten gegenüber Malonyl-CoA interpretiert.
Die S113L-Mutation wird bei etwa 90% der Patienten mit muskulärem CPT II-Mangel auf mindestens einem Allel identifiziert.
Methodik: Humane CPT II (Wildtyp und Variante S113L) wurden rekombinant hergestellt und biochemisch charakterisiert.
Ergebnisse: Die Variante S113L zeigte bei der Aktivitätsmessung ähnliche Werte wie der Wildtyp.
Die Variante zeigte jedoch eine verminderte Thermostabilität bei 40 °C. Docking-Studien konnten
die Bindung des Malonyl-CoAs an zwei Stellen der CPT II simulieren
Es konnte erstmals eine Hemmung von Wildtyp-CPT II durch Malonyl-CoA gezeigt werden. Diese
Inhibition war bei der CPT II-Variante S113L jedoch sehr viel stärker ausgeprägt als beim Wildtyp.
Diskussion, Fazit: Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen deutlich, dass auch CPT II und
nicht nur CPT I durch Malonyl-CoA gehemmt wird. Diese Inhibierung ist jedoch viel stärker bei Patienten mit Mutationen im CPT2-Gen ausgeprägt. Die fast vollständige Hemmung der CPT -Gesamtaktivität (CPT I + CPT II) durch Malonyl-CoA im Muskelhomogenat von Patienten konnte so erklärt
werden. Die erhöhte Thermolabilität der Variante kann erklären, warum die Attacken durch Fieber
und körperliche Belastung ausgelöst werden.
Daher liegen die Probleme der CPT II-Patienten nicht an einem Mangel am katalytisch aktiven
Enzym, sondern eher an der abnormen Regulierbarkeit und der Thermolabilität des Enzyms.
P 16
Abstract
Hintergrund: Das Kearns-Sayre Syndrom (KSS) ist eine mitochondriale DNA-Erkrankung, die durch
externe Ophthalmoplegie, Pigment-Retinopathie, Beginn vor dem 20. Lebensjahr plus: Herzblock,
zerebelläre Symptome oder Liquoreiweiß >100 mg/dl, definiert ist. Obwohl alle Patienten genetisch bedingte Störungen im Energiestoffwechsel aufweisen, ist die Pathophysiologie der enzephalomyopathischen Symptome weitgehend unbekannt.
Wir beschreiben eine Jugendliche mit KSS verursacht durch einen nukleären Defekt im RRM2B-Gen
(ribonucleotide reductase small subunit 2-like) und einem gestörten Folsäure-Metabolismus im
Liquor cerebrospinalis.
Methodik: Bei dem 15 Jahre alten Mädchen wurde mit 1½ Jahren eine sensorineurale Schwerhörigkeit festgestellt, die zu einer Versorgung mit Cochlea-Implantaten mit 2 und 6 Jahren führte. Im
Alter von 8 Jahren wurden Proteinurie mit Hypalbuminämie und Hyperaminoazidurie festgestellt.
Ab dem Alter von 10 Jahren entwickelten sich zunehmend Muskelschwächen und ataktische
Gangstörungen. Aktuell bestehen eine Ptosis, externe Ophthalmoplegie und Retinitis pigmentosa.
Die Muskelbiopsie zeigt „ragged-red fibers“ mit Cytochrome c-Oxidase negativen Fasern.
Ergebnisse: Die genetische Analysen ergaben multiple mtDNA-Deletionen im Muskel (geringer
Heteroplasmiegrad) und compound-heterozygote Mutationen im nukleären RRM2B-Gen: c.328C>T,
p.Arg110Cys; c.846G>C, p.Met282Ile. Die Bestimmung von 5-Methyl-Tetrahydrofolat (5-MTHF) im
Liquor ergab auf unter 20 mM erniedrigte Werte.
Diskussion, Fazit: Diese Kasuistik beschreibt den zweiten Fall eines Kearns-Sayre-Syndroms mit
einem nukleären Defekt im RRM2B-Gen. Die Beobachtung von erniedrigten Folsäure-Metaboliten
5-MTHF lässt vor dem Hintergrund der kürzlich gelungenen Aufklärung des Folsäure-Transportes
im ZNS die Pathophysiologie dieser Erkrankung in neuem Licht erscheinen und legt einen Therapieversuch mit Folinsäure nahe.
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Das phänotypische Spektrum von MERRF Patienten mit Mutationen
im MTTK Gen: Daten aus dem landesweiten mitoREGISTER
P 17
Nachweis von zwei neuen mt-tRNAAla Mutationen,
assoziiert mit einer isolierten Myopathie
P 18
Autoren
Autoren
Altmann J.* (1)
Lehmann D. (1), Schubert K. (1), Joshi P.* (1), Hardy S. (2), Tuppen H. (2), Baty K. (2), Blakely E. (2),
Bamberg C. (3), Zierz S. (1), Deschauer M. (1), Taylor R. (2)
(1) Neurologische Klinik, Universitätsklinik RWTH Aachen, Aachen, Germany
Abstract
Hintergrund: Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fibers (MERRF) ist eine multisystemische mitochondriale Erkrankung, welche ua zu Epilepsie, Myoklonie, Ataxie, Myopathie führen kann. In der
Muskelbiopsie finden sich häufig ragged-red fibers. Die häufigste auslösende Mutation ist die
A8344G Mutation im MTTK Gen.
Methodik: In dieser Studie führten wir eine detaillierte klinische und paraklinische Charakterisierung von 23 MERRF-Patienten durch, darunter 19 aus dem Register des deutschen Netzwerkes für
mitochondriale Erkrankungen (mitoREGISTER). Die Ergebnisse wurden mit 75 in der Literatur
beschriebenen Patienten mit einem genetisch-gesicherten MERRF verglichen.
Ergebnisse: 20 Patienten wiesen die A8344G und 3 Patienten die A8296G Mutation im MTTK Gen
auf. Das durchschnittliche Erkrankungsalter beträgt 26 Jahre (6–48J). Entgegen der Erstbeschreibung von MERRF sind nur 55% unserer Patienten von epileptischen Anfällen und 52% von Myoklonus betroffen. Schwerhörigkeit (63%), Migräne (54%), eine reduzierte Lungenfunktion (53%), psychiatrische Probleme (47%), gastrointestinale Störungen (39%), Gedächtnisstörungen (35%), kardiale Anomalien (22%) sind häufigere Symptome als bisher angenommen. Ataxie (45%),
Muskelschwäche (48%) und belastungsabhängige Muskelschmerzen (44%) führen zu einer Beeinträchtigung der Gehstrecke und des Gangbildes. Im MRT findet sich bei 46% eine Hirnatrophie. Nur
in 43% der Muskelbiopsien sind ragged-red fibers nachweisbar.
Diskussion, Fazit: Der Literatur entsprechend ist in unserer Kohorte die A8344G Mutation die häufigste. Nur in der Hälfte der MERRF Fälle sind die namensgebenden Kardinalsymptome vorhanden.
Somit sollte eine mögliche MERRF Diagnose bei einer größeren Bandbreite an Symptomen in
Betracht gezogen werden.
(1) Klinik für Neurologie, Halle, Germany
(2) Wellcome Trust Centre for Mitochondrial Research, Newcastle upon Tyne, United Kingdom
(3) Klinik für Neurologie, Andernach, Germany
Abstract
Hintergrund: Punktmutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA) sind mit einer Vielzahl von klinischen Phänotypen assoziiert, wobei oft multiple Organsysteme betroffen sind.
Wir berichten über zwei Patienten, in denen zwei neue mt-tRNA Punktmutationen identifiziert
werden konnten. Phänotypisch zeigten beide Patienten eine isolierte Myopathie.
Methodik: In den Muskelbiopsien fanden sich ausgeprägte histopathologische Befunde (bis zu 40%
COX- negative Fasern). Die Sequenzierung der mtDNA beider Patienten zeigte Varianten in den
mt-tRNAAla Genen (m.5631G>A und m.5610G>A). Mittels quantitativer RFLP (Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus)- Analyse und Pyrosequenzierung konnte bestätigt werden, dass
beide Mutationen in Heteroplasmie vorlagen.
Ergebnisse: Die höchsten Heteroplasmiewerte fanden sich in Muskelzellen, gefolgt von Blutzellen,
Mundschleimhautepithelzellen, Urinzellen und Haarwurzelzellen. Die Bestimmung des Mutationsgehaltes in einzelnen COX-positiven und COX-negativen Muskelfasern zeigte einen statistisch signifikant höheren Mutationsgehalt in den COX-negativen Muskelfasern, als in den COX-positiven Muskelfasern (Patient 1: 95.1% + 0.45 vs. 83.8% + 3.38; Patient 2: 98.0% + 0.46 vs. 78.9% + 4.81).
Diskussion, Fazit: Beide Mutationen sind nicht als Polymorphismen beschrieben und der Nachweis
von Heteroplasmie spricht für Pathogenität.
Interessanterweise fand sich bei beiden Patienten in allen Geweben ein sehr hoher Mutationslevel,
was bereits für andere mt-tRNA Mutationen (z.B. m.14709T>C) beschrieben wurde. Bereits beschriebene Fälle von mt- tRNAAla Mutationen (m.5591G>A, m.5650G>A) sind ebenfalls mit einem
rein myopathischen Phänotyp assoziiert und zeigten ebenfalls sehr hohe Mutations-Schwellenwerte, so dass auf einen Genotyp-Phänotyp Zusammenhang bei Mutationen in diesem tRNA Gen
geschlossen werden kann.
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P 19
Terminale Niereninsuffizienz und globale Entwicklungsstörung bei einem
3-jährigen Jungen als Leitsymptome für ein mitochondriales Depletionssyndrom
Gesundheitsökonomische Betrachtung von Dystrophinopathien
(DMD/BMD) – Ergebnisse einer Krankheitskostenanalyse in Deutschland
Autoren
Autoren
Ross S.* (1), Marek I. (2), Ahting U. (3), Trollmann R. (1)
Schreiber-Katz O.* (1), Klug C. (2), Thiele S. (1), Schorling E. (2), Zowe J. (2), Reilich P. (1),
Nagels K. (2), Walter M. (1)
(1) Neuropädiatrie/Univ.-Kinderklinik, Erlangen, Germany
(2) Pädiatrische Nephrologie, Univ.-Kinderklinik, Erlangen, Germany
(3) Institut für Humangenetik, Klinikum rechts der Isar der TU München, München, Germany
Abstract
Hintergrund: Mitochondriale Depletionssyndrome manifestieren sich häufig im frühen Kindesalter,
können jedoch auch erst im Erwachsenenalter symptomatisch werden. Die Klinik variiert, im Vordergrund können eine Myopathie, Enzephalopathie, Hepatopathie oder Ophthalmoplegie stehen.
Methodik: Bei dem aktuell 4jährigen Jungen bestand initial das Bild einer proximalen Muskelschwäche mit im Verlauf globaler Entwicklungsstörung. Bildgebende, laborchemische und molekulargenetische Untersuchungen erbrachten keinen Hinweis für eine metabolische oder genetische
Ursache. Im Alter von 3 Jahren kam es zur akuten Dekompensation einer vermutlich bestehenden
Niereninsuffizienz und dilatativen Kardiomyopathie, die eine mechanische Beatmung und Hämodialyse notwendig machten. Der initiale Faktor-H-Antikörper-Nachweis zog mit dem Verdacht auf
ein atypisches HUS eine Plasmapherese und Methylprednisolon-Therapie ohne anhaltenden Effekt
nach sich. Es wurde eine Energiestoffwechselstörung vermutet und eine Muskelbiopsie durchgeführt.
Ergebnisse: Biochemisch wurde ein kombinierter Komplex I-/IV-Defekt festgestellt, molekulargenetisch wurde die Diagnose eines mitochondrialen Depletionssyndroms (Ratio mtDNA/nukl. DNA
0,09) gestellt. Aktuell wird supportiv eine L-Carnitin Therapie durchgeführt, es erfolgt weiterhin
Peritonealdialyse. Der Patient profitiert von Fördermaßnahmen/Hilfsmittelversorgung und zeigt
erneut Entwicklungsfortschritte.
Diskussion, Fazit: Bei terminaler Niereninsuffizienz sollte vor dem Hintergrund einer Entwicklungsstörung ein Energiestoffwechseldefekt wie ein mitochondriales Depletionssyndrom erwogen werden. Die terminale Niereninsuffizienz ist eine seltene Komplikation, die ethisch schwierige Entscheidungen abverlangen kann.
P 20
(1) Friedrich-Baur-Institut, Neurologische Klinik und Poliklinik, München, Germany
(2) Institut für Medizinmanagement und Gesundheitswissenschaften, Universität Bayreuth, Bayreuth, Germany
Abstract
Hintergrund: Dystrophinopathien sind unheilbare progressive hereditäre Erkrankungen, die mit
einer hohen Morbidität, Inanspruchnahme medizinischer Leistungen, Pflegebedürftigkeit sowie
reduzierten Berufstätigkeit von Patienten und Familienangehörigen einhergehen.
Methodik: In einer Querschnittstudie wurden Patienten und deren Betreuungspersonen 2013 über
ein deutschlandweites Patientenregister schriftlich befragt. Erhoben wurden Daten zu den direkten, indirekten Kosten sowie zu Kosten der informellen Pflege. Zudem wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL) mit dem PedsQL Measurement Model untersucht. Es wurden Unterschiede zwischen DMD und BMD sowie innerhalb des Erkrankungsverlaufs analysiert; statistische
Aanalysen erfolgten mittels Mann-Whitney-U- Test, SPSS®. Ergebnisse in Euro.
Ergebnisse: 248 DMD- und 115 BMD-Patienten wurden in die Studie eingeschlossen (Rücklauf
50%: 363/733, DMD 248/571, BMD 115/162). Die durchschnittlichen jährlichen Gesamtkosten
waren mit 78.913 pro DMD-Patient (Hochrechnung für Deutschland: 150 Mio./J.) höher als für
BMD (39.060/Patient; Deutschland: 23 Mio./ J.; p < 0,01). Kostentreiber waren v. a. die indirekten
Kosten (36% bzw. 55% für DMD/BMD) und die informelle Pflege (27%/20%). Mit der Erkrankungsprogression stiegen die Gesamtkosten deutlich an, während die HRQOL abnahm.
Diskussion, Fazit: Dystrophinopathien stellen eine hohe Belastung für Patienten, deren Umfeld,
Kostenträger und Gesellschaft dar. Die gesundheitsökonomische Evaluierung dient der näheren
Charakterisierung und Planung von Forschungsprogrammen. Darüber hinaus soll die Translation
neuer (kausaler) Therapien aus klinischen Studien, über die Zulassung und Finanzierung bis zur
Behandlung von Patienten beschleunigt werden.
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Ischämische Schlaganfälle und Thrombolyse bei Muskeldystrophie
Duchenne
P 21
DMDpig – ein translationales Großtiermodell für die Muskeldystrophie
Duchenne
Autoren
Autoren
Winterholler M.* (1), Holländer C. (1)
Krause S.* (1), Wolf E. (2), Schoser B. (1), Wanke R. (3), Lochmüller H. (4), Walter M. (1)
(1) Neurologische Klinik, SANA Krankenhaus Rummelsberg, Schwarzenbruck/Nürnberg, Germany
(1) Friedrich-Baur-Institut, Neurologische Klinik und Poliklinik, München, Germany
(2) Genzentrum, Lehrstuhl für Molekulare Tierzucht und Biotechnologie, München, Germany
(3) Institut für Tierpathologie, Tierärztliche Fakultät, München, Germany
(4) Institute of Genetic Medicine, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom
Abstract
Hintergrund: To evaluate the frequency of cerebral infarction in patients with Duchenne‘s
muscular dystrophy.
Methodik: We analyzed the files of 59 DMD patients living in an regional facility (Wichernhaus Altdorf/Nürnberg) for handicapped people between 1963 and 2013 with a focus on cerebrovascular
complications. Data were collected from files of an outpatient service and the hospital serving the
facility. Prospective (since 2003) data were combined with retrospective analysis of patient files. All
patients have been living in the Wichernhaus Altdorf near Nuremberg
Ergebnisse: 59 patients were followed for 4–18 years. Age at admission to the institution was 10,9
(7-16) years. Age at emission or death was 19,5 (13–28) ys. Cardiomyopathy was present in 27/59
patients at the age of 16. No patient was reported to have atrial fibrillation.
We observed four ischemic strokes within 456 patient years. Age at incidence was 13, 16, 16, and
16 years respectively. Two Patients were treated successfully with thrombolysis. Outcome after
stroke was good in 3/4 patients, with two patient dying within 6 months after the incidence in a
children‘s hospital.
Diskussion, Fazit: The risk of ischemic stroke seems to be underestimated in patients with DMD.
Tetraparesis and the lack of skilled neurological examination may lead to misinterpretation of neurological symptoms. Prolonging lifes of patients with DMD with respiratory aids may be a source of
increased risk. There is need for evaluation of anticoagulation in DMD patients with cardiomyopathy.
P 22
Abstract
Hintergrund: Die Dystrophinopathie vom Typ Duchenne (DMD) wird durch Mutationen im X-chromosomalen Dystrophin-Gen verursacht. Bislang etablierte DMD-Tiermodelle waren geeignet, die
Pathophysiologie der DMD zu verstehen, ihre Anwendbarkeit für die Therapieforschung ist jedoch
im Hinblick auf den zugrundeliegenden Typ der Dystrophinmutation, den klinischen Phänotyp und
damit den prädiktiven Wert hinsichtlich molekularer Therapieansätze limitiert.
Methodik: Gezielte Deletion von Exon 52 des Dystrophin-Gens (DMD) in männlichen Schweinenierenzellen und Erzeugung genveränderter Nachkommen durch nukleären Transfer.
Ergebnisse: Die DMDpigs zeigten eine akzelerierte Entwicklung des DMD-Phänotyps mit HyperCKämie, histologisch progressiven dystrophen Veränderungen sowie einer fehlenden Dystrophinexpression, eingeschränkter Mobilität, Muskelschwäche und einer maximalen Überlebenszeit von 3
Monaten. Es fanden sich zahlreiche Übereinstimmungen mit dem genomweiten Genexpressions-Profil der humanen Erkrankung, die Degeneration, Regeneration, Inflammation, Fibrose und
gestörte metabolische Aktivität gut widerspiegeln. Somit stellt das DMDpig ein vielversprechendes
Großtiermodell mit einem schweren Krankheitsverlauf für gezielte gentherapeutische Behandlungsansätze wie Exon-Skipping mit Antisense-Oligonukleotiden (AON) dar.
Diskussion, Fazit: Im Hinblick auf die enttäuschenden funktionellen Ergebnisse bei DMD-Patienten, die mit AON im Rahmen klinischer Studien behandelt wurden, stellt das DMD-Schwein ein
ideal geeignetes translationales Tiermodell zur Validierung künftiger Therapiestrategien dar.
(Weitere Koautoren: Klymiuk N, Blutke A, Graf A, Burkhardt K, Wünsch A, Krebs S, Kessler B, Zakhartchenko V, Kemter E, Nagashima H, Herbach N, Blum H)
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Eteplirsen zur Behandlung von Duchenne-Muskeldystrophie (DMD):
Exon skipping mit einem Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer (PMO)
korrigiert Leserastermutationen und induziert Dystrophinexpression in
Muskelgewebe
P 23
Autoren
Cirak S.* (1), Kaye E. (2), Mendell J. (3)
(1) Uniklinik Köln: Institut für Humangenetik, Köln, Germany
(2) Sarepta Therapeutics, Cambridge, MA, United States
(3) Nationwide Children‘s Hospital, Columbus, OH, United States
Abstract
Hintergrund: DMD ist eine degenerative und letale Muskelerkrankung die durch Mutationen im
Dystrophin Gen verursacht wird. Eteplirsen ist ein neutrales PMO, das selektiv an Exon 51 der
Dystrophin pre-mRNA anbindet, ein exon-skipping (überspringen) von exon 51 induziert und
dadurch das Leseraster in der mRNA wiederherstellt. Somit ermöglicht es die Produktion eines
funktionellen jedoch leicht verkürzten Dystrophinproteins, ähnlich wie bei Patienten mit Becker
Muskeldystrophie. Eteplirsen wurde in zwei Phase I/II Studien einerseits als einmalige intramuskuläre Dosis (Studie 33) andererseits als wöchentliche Dosis während 12 Wochen (Studie 28) getestet, und zeigte die Wiederherstellung von Dystrophin im Muskelgewebe.
Methodik: In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten 24-wöchigen klinischen Studie wurden
zwölf DMD-Patienten im Alter von 7–13 Jahren zu Eteplirsen 30 oder 50 mg/kg/Wo. oder Placebo
randomisiert (1:1:1). Nach 25 Wochen wurden alle Patienten in eine offene Behandlungsstudie aufgenommen und werden seither mit 30 oder 50 mg/kg/Woche IV Eteplirsen weiterbehandelt. Klinische Endpunkte einschliesslich 6MWT und Lungenfunktion wurden untersucht. Dystrophinexpression im Muskelgewebe war der primäre biologische Endpunkt und wurde mit Immunofluoreszenz
(IF) in Muskelbiopsien vor und nach Behandlungsbeginn (Woche 12 oder 24, und Woche 48)
gemessen. Zur Beurteilung potentieller Nebenwirkungen wurden außer laborchemischen Standardparametern auch ECG und ECHO durchgeführt.
Ergebnisse: Alle Patienten, die durch den 6MWT bewertet werden konnten (mITT; n=10), zeigten
nach 3.2 Behandlungsjahren eine stabilisierte Gehfähigkeit. Nach 168 Wochen zeigten Eteplirsen
behandelte Patienten (n=6) einen Benefit von 65.4 m (p<0.017) im 6MWT im Vergleich zur
Placebo/verzögert behandelten Gruppe (n=4). Nach 48 Wochen der Behandlung mit Eteplirsen hatten die Patienten in der Eteplirsen Gruppe (ITT; n=8) im Durchschnitt 47% Dystrophin-positive Muskelfasern (gemessen als % vom Normalwert). Die Placebo/verzögert behandelte Gruppe (n=4)
hatte nach 24 Wochen Placebo und 24 Wochen Eteplirsen im Durchschnitt 38.3% Dystrophin-positive Muskelfasern. Bei allen 12 Patienten kam es zu einer Stabilisierung der Lungenfunktion.
Schwerwiegende durch Eteplirsen bedingte Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet, insbesondere keine lokalen, renalen, hepatischen oder immunologischen Nebenwirkungen, oder klinisch
signifikante abnormale Laborwerte.Die Herzfunktion zeigte keine klinisch relevanten Veränderungen im ECG oder ECHO.
Diskussion, Fazit: Eteplirsen führte zu einem Behandlungsvorteil im 6MWT durch das nachweislich
induzierte funktionelle Dystrophin. Es wurde gut vertragen und zeigte keine klinisch signifikanten
Nebenwirkungen.
Massive parallele Sequenzierung mit einem Multigen-Panel (MGPS):
Erfahrungen bei a-Dystroglykanopathien
P 24
Autoren
Geis T.* (1), Trippe H. (2), Schirmer S. (3), Rödl T. (3), Marquard K. (4), Albrecht B. (5), Schara U.
(2), Hehr U. (6)
(1) Kinder-Uniklinik Ostbayern (KUNO), Klinik St. Hedwig, Regensburg, Germany
(2) Neuropädiatrie, Entwicklungsneurologie und Sozialpädiatrie, Universitätsklinikum Essen, Essen, Germany
(3) Zentrum für Humangenetik Regensburg, Regensburg, Germany
(4) Neuropädiatrie, Olgahospital, Klinikum Stuttgart, Stuttgart, Germany
(5) Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Essen, Essen, Germany
(6) Zentrum und Institut für Humangenetik der Univ. Regensburg, Regensburg, Germany
Abstract
Hintergrund: a -Dystroglykanopathien sind autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen mit breitem
klinischem Spektrum, verursacht durch Mutationen in einer zunehmenden Zahl von assoziierten
Genen (aktuell: 18 Gene). In unserem Labor führen wir seit 2003 genetische Untersuchungen der
Hauptgene für Dystroglykanopathien durch und berichten hier über erste Erfahrungen mit MGPS.
Methodik: MGPS bei 5 Familien (Hauptgene: POMT1, POMT2, POMGnT1, Fukutin, FKRP, LARGE,
ISPD; zus?tzlich: DAG1, TMEM5, B3GNT1, B3GALNT2, COLA41) bzw. Exom-Analyse bei 1 Familie;
alle Familien mit jeweils unauffälligem Befund der genetischen Vordiagnostik mittels Kopplung
und/oder Sanger-Sequenzierung von z.T. mehreren Hauptgenen.
Ergebnisse: Die 8 Patienten (6 Familien) im Alter von 2 bis 14 Jahren zeigten als Phänotyp eine
„muscle eye brain disease“ (n=2), eine Gliedergürtelmuskeldystrophie (n=3) bzw. eine congenitale
Muskeldystrophie (CMD, n=1). Alle Patienten hatten erhöhte CK-Werte von 770 bis 24000 U/l, die
klinische Diagnose wurde jeweils muskelbioptisch gesichert. Bei der Familie mit CMD-Phänotyp
fand sich mittels MGPS eine homozygote Mutation in POMGnT1. Bei zwei Familien wurden heterozygote Mutationen in POMT1 und ISPD bzw. DAG1 beobachtet, in der bioinformatischen Analyse
jedoch als Polymorphismen eingeordnet. Die Exom-Analyse bei erbrachte bei einer Familie die Diagnose einer primären Dystroglykanopathie infolge homozygoter DAG1- Mutation.
Diskussion, Fazit: Unsere ersten Ergebnisse bestätigen die große genetische Heterogenität und die
Bedeutung der bekannten Hauptgene. Mittels MGPS können jetzt parallel auch Mutationen in
neuen, seltenen Genen nachgewiesen werden. Vorraussetzung hierfür bleibt eine genaue klinische
Charakterisierung der Patienten.
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Multi-Gen Panel-Analysen in der primären Diagnostik bei
Gliedergürteldystrophien
P 25
Zwei neue Mutationen im Fukutin Gen als Ursache einer im Kindesalter
aufgetretenen Gliedergürtelmuskeldystrophie Typ 2M
P 26
Autoren
Autoren
Mayer V.* (1), Bulst S. (1), Walter M. (2), Reilich P. (2), Feder L. (1), Benet-Pages A. (1), Abicht A. (3)
Zschüntzsch J.* (1), Smogavec M. (2), Kress W. (3), Mohr J. (4), Mohr A. (5), Zoll B. (2), Schmidt J.
(1), Pauli S. (2)
(1) Medizinisch Genetisches Zentrum (MGZ), München, Germany
(2) Friedrich-Baur-Institut, Ludwig-Maximilians-Universität, München, Germany
(3) Medizinisch Genetisches Zentrum (MGZ), Friedrich-Baur-Institut, Ludwig-Maximilians-Universität, München,
Germany
Abstract
Hintergrund: Gliedergürteldystrophien zeichnen sich durch eine große klinische und genetische
Heterogenität aus. Mutationen vieler Gene führen zu überlappenden Krankheitsbildern, die klinisch und häufig auch muskelbioptisch nicht differenziert werden können. Bei der Fragestellung
einer möglichen Dystrophinopathie, die klinisch und familienberaterisch besondere Konsequenzen
hat, steht daher zunehmend die genetische Untersuchung am Anfang der Diagnostik.
Methodik: Bei Patienten mit differentialdiagnostischem V.a. eine Muskeldystrophie Typ Becker, bei
denen in einer ersten Stufe die Sequenz- sowie Dosisanalyse des DMD-Gens unauffällig waren,
wurde in einer erweiterten Datenanalyse ein Multi-Gen Panel mit 142 muskelspezifischen Genen
mittels der Technik des „Next Generation Sequencing (NGS)“ analysiert.
Ergebnisse: Bei 15% der 30 analysierten Patienten konnte eine krankheitsursächliche Mutation in
einem anderen Gen gefunden werden und somit eine definitive genetische Diagnose gestellt werden. Bei weiteren Patienten wurden unklare Sequenzvarianten identifiziert, deren potentielle
Krankheitsrelevanz ohne weitere Untersuchungen nicht sicher einschätzbar ist.
Diskussion, Fazit: In der genetischen Diagnostik ermöglichen somit Multi-Gen Panels mittels der
Technik des „Next Generation Sequencing“ eine sensitive, parallele und kosteneffiziente Analyse
von krankheitsrelevanten Genen. Trotz einer ausgedehnten Diagnostik gelingt es jedoch bei vielen
Patienten nicht, die krankheitsursächliche genetische Veränderung zu identifizieren. Gleichzeitig
birgt eine nicht eng am klinischen Phänotyp orientierte Analyse einer großen Anzahl von Genen
das Risiko, unklare Varianten zu identifizieren, die erst in Zusammenhang mit differenzierten klinischen oder muskelbioptischen Daten und evtl. einer Segregationsanalyse bewertet werden können.
(1) Klinik für Neurologie, Universitäsmedizin Göttingen, Göttingen, Germany
(2) Institut für Humangenetik, Universitätsmedizin Göttingen, Göttingen, Germany
(3) Institut für Humangenetik, Universität Würzburg , Würzburg, Germany
(4) CeGaT GmbH, Tübingen, Germany
(5) Institut für Neuroradiologie, Universitäsmedizin Göttingen, Göttingen, Germany
Abstract
Hintergrund: Mutationen im Fukutin (FKTN)-Gen können zu einem weiten Spektrum an Phänotypen wie z.B. der congenitalen Muskeldystrophie vom Typ Fukuyama oder dem Walker-Warburg
Syndrom führen. Eine seltene Variante ist die autosomal-rezessiv vererbte Gliedergürtelmuskeldystrophie Typ 2M (Limb-girdle muscular dystrophy, LGMD 2M bzw. limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathy type C4; MDDGC4), die durch einen Beginn in der Kindheit gekennzeichnet
ist. Wir berichten von einer 32-jährigen Patientin deutscher Herkunft mit einer Myopathie, bei der
mittels Hochdurchsatzsequenzierung zwei bisher nicht beschriebene Mutationen im FKTN-Gen
gefunden wurden.
Methodik: Gliedergürtelmuskeldystrophie-Panel-Diagnostik mittels Hochdurchsatzsequenzierung
Ergebnisse: Die Patientin stellte sich zur weiteren Abklärung einer Myopathie bei zunehmender
proximal- und beinbetonter Muskelschwäche mit eingeschränkter Gehfähigkeit und einer Schluckstörung vor. Zusätzlich traten im Verlauf eine Kardiomyopathie und eine Dyspnoe im Liegen auf.
Elektromyographisch wurde ein myopathisches Schädigungsmuster nachgewiesen. Die Muskelbiopsie ergab ein dystrophes Gewebsbild. Im MRT zeigten sich eine ausgeprägte Atrophie und ein
fettiger Umbau des Oberschenkelmuskels. Die CK-Werte lagen über 1000U/l. Aufgrund dieser Symptomatik erfolgte die molekulargenetischen Abklärung. Diese ergab jeweils heterozygot die Mutationen c.895A>C (p.S299R) im Exon 7 und c.1325A>G (p.N442S) im Exon 10 des FKTN-Gens. Das
Ergebnis wurde an einer separaten DNA Probe der Patientin mittels Sanger-Sequenzierung der
Exons 7 und 10 des FKTN-Gens validiert. Durch den Nachweis des isolierten Auftretens der heterozygoten Mutation c.1325A>G beim Vater kann auf das compound-heterozygote Vorliegen der beiden o.g. Mutationen bei der Patientin geschlossen werden. Da die Mutter der Patientin bereits verstorben war, war eine Segregationsanalyse der zweiten Mutation nicht möglich.
Diskussion, Fazit: Zusammenfassend beschreiben wir die klinische Symptomatik einer Patientin
mit LGMD 2M und zwei bisher unbekannten Mutationen im FKTN-Gen. Damit tragen wir zum klinischen Spektrum und molekulargenetischen Ursache der in Europa seltenen Gliedergürtelmuskeldystrophie LGMD 2M bei.
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Prognosefaktoren bei Erstdiagnose einer Amyotrophen Lateralsklerose
P 27
Autoren
Augenbewegungsgesteuerte Untersuchung kognitiver Funktionen bei
Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose: Eine Machbarkeitsstudie
Wolf J.* (1), Safer A. (2), Wöhrle J. (3), Palm F. (4), Nix W. (5), Maschke M. (6), Grau A. (4)
Autoren
(1) Klinik für Neurologie, Diakonissenkrankenhaus, Mannheim, Germany
(2) Institut für Public Health, Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg , Heidelberg , Germany
(3) Neurologische Klinik, Katholisches Klinikum, Koblenz, Germany
(4) Neurologische Klinik, Klinikum der Stadt Ludwigshafen, Ludwigshafen, Germany
(5) Neurologische Klinik, Universitätsmedizin, Mainz, Germany
(6) Neurologische Klinik, Krankenhaus der Barmherzigen Brüder, Trier, Germany
Keller J.* (1), Gorges M. (1), Horn H. (1), Aho-Özhan H. (1), Pinkhardt E. (1), Uttner I. (1),
Kassubek J. (1), Ludolph A. (1), Lulé D. (1)
Abstract
Hintergrund: Die Überlebenszeit bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS) variiert erheblich und
erstreckt sich von wenigen Monaten bis zu mehreren Jahren. Eine Vielzahl demographischer und
klinischer Faktoren wurde bisher als prognostisch relevant angesehen, allerdings sind vorliegende
Daten widersprüchlich. Unser Ziel war, anhand einer populationsbasierten prospektiven Kohorte
von ALS-Patienten Faktoren bei Erstdiagnose zu identifizieren, die eine weitere prognostische Aussage zum Überleben zulassen.
Methodik: Bei inzidenten ALS-Patienten, die innerhalb einer Dreijahresspanne zwischen Oktober
2009 und September 2012 im ALS-Register Rheinland-Pfalz eingeschlossen werden konnten, wurden demographische und klinische Variablen, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose vorlagen, mit der
Kaplan-Meier-Methode im Hinblick auf die Überlebenswahrscheinlichkeit ab Symptombeginn analysiert. Die multivariate Modellbildung zur Identifikation signifikanter Prädiktoren, zur Vorhersage
der Überlebenswahrscheinlichkeit und zur Bestimmung der Hazard Ratios (HR) beruhte auf dem
Verfahren der semiparametrischen Überlebensdaueranalyse nach Cox.
Ergebnisse: Von 200 im Register erfassten ALS-Patienten konnten 7 Patienten aufgrund fehlender
Verlaufsdaten nicht in die Auswertung eingehen. 193 ALS-Patienten (mittleres Alter 65,8 Jahre, SD
10,2 Jahre, Median 68 Jahre) wurden insgesamt 3040 Monate nachbeobachtet. Beobachtungsende
war der 30.06.2014. Die mediane Überlebenszeit ab Erstdiagnose betrug 20 Monate.
In der multivariaten Regressionsanalyse fand sich ein deutlich höheres Sterberisiko bei Patienten
mit einem kurzen Intervall zwischen Symptombeginn und Erstdiagnose (<7 Monate: HR 5,6; <13
Monate: HR 1,4; bis 24 Monate: HR 1; über 24 Monate: HR 0,1), sowie bei Patienten mit einem
niedrigen ALS-FRS (<27) im Vergleich zu Patienten mit höherem ALS-FRS (HR 7,2). Ein erhöhtes
Sterberisiko fand sich auch bei Männern (HR1,6), bei Patienten über 75 Jahren im Vergleich zu
unter 66-jährigen Patienten (HR 3), bei Vorliegen einer wahrscheinlichen oder sicheren ALS nach El
Escorial-Kriterien (HR 2), bei bulbärem Symptombeginn im Vergleich zu einem spinalen Beginn (HR
2), bei begleitender frontotemporaler Demenz (HR 2,3) und bei alleinlebenden Patienten (HR 2,4).
Diskussion, Fazit: Aus den Ergebnissen dieser Untersuchung lässt sich schließen, dass es möglich
ist, bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose die Überlebenswahrscheinlichkeit eines einzelnen
ALS-Patienten bis zu einem gewissen Grad vorauszusagen. Basierend auf dem Alter und Geschlecht
des Patienten, dem Intervall zwischen Erstmanifestation und Erstdiagnose, dem Ort des Symptombeginns, dem Vorhandensein einer frontotemporalen Demenz, dem Ausmaß der neurologischen
Beeinträchtigung anhand der El Escorial-Kriterien und der ALS-Functional Rating Scale sowie dem
Familienstatus wird die Vorhersage der ungefähren Erkrankungsprognose eines einzelnen Patienten möglich.
P 28
(1) Neurologie, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
Abstract
Hintergrund: Fortschreitende Lähmungen des Sprech- und Bewegungsapparates bei Patienten mit
Amyotropher Lateralsklerose (ALS) stellen ab einem gewissen Krankheitsstadium ein großes Hindernis in der Beurteilung kognitiver Funktionen dar. Die aktuelle Studie liefert Hinweise, dass dies
bei diesen Patienten mittels Eye-Tracking dennoch auf verlässliche Weise möglich ist.
Methodik: 48 ALS-Patienten und 32 gesunde Kontrollen führten augenbewegungsgesteuerte Versionen der Ravens Coloured Progressive Matrices (CPM) und des D2-Tests durch. Die Daten wurden
mit denen der klassischen Papier-Versionen verglichen. Die Korrelation von Parametern der augenbewegungsgesteuerten und der klassischen Version sowie die Unterschiede zwischen und innerhalb der Gruppen wurden untersucht.
Ergebnisse: Die Versuchspersonen zeigten vergleichbare Ergebnisse in der augenbewegungsgesteuerten und der klassischen Papier-Version der CPM und des D2-Tests: Es ergab sich eine signifikante Korrelation der Anzahl korrekter Antworten in den CPM für ALS-Patienten (p<0.01) und Kontrollprobanden (p<0.01) sowie im D2-Test für gesunde Kontrollen (p<0.05). ALS-Patienten schnitten
in den CPM sowohl in der klassischen (p<0.05) als auch in der augenbewegungsgesteuerten
(p=0.053) Version schlechter als gesunde Kontrollen ab. Zudem konnte gezeigt werden, dass in den
augenbewegungsgesteuerten Verfahren der CPM (p<0.001) und des D2-Tests (p<0.025) zuverlässig
zwischen kognitiv mehr und weniger eingeschränkten Patienten unterschieden werden konnte.
Diskussion, Fazit: Augenbewegungsgesteuerte neuropsychologische Testverfahren sind eine verlässliche Methode zur Bestimmung kognitiver Defizite bei ALS-Patienten, die nicht mehr in der Lage
sind zu schreiben oder zu sprechen.
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Genetische Diagnostik in der Differentialdiagnose von
Motoneuron-Erkrankungen
P 29
Unterschiede in Phänotyp und Genetik der amyotrophen Lateralsklerose
(ALS) in Deutschland und China
P 30
Autoren
Autoren
Gruhn K.* (1), Fangerau H. (2), Grehl T. (1)
Rosenbohm A.* (1), Liu M. (2), Nagel G. (3), Rothenbacher D. (3), Andersen P. (1), Weishaupt J. (1),
Cui L. (2), Ludolph A. (1)
(1) Neurologische Klinik und Poliklinik, BG-Universitätsklinikum Bergmannsheil GmbH, Bochum, Germany
(2) Institut für Geschichte und Ethik der Medizin, Universität zu Köln, Köln, Germany
Abstract
Hintergrund: Die Amyotrophe Lateralsklerose ist eine bis heute unheilbare, letal verlaufende neurodegenerative Erkrankung mit chronisch fortschreitender Degeneration von Motoneuronen im
primären motorischen Cortex, des Hirnstamms und des Rückenmarkes. Hieraus resultieren progrediente Funktionsstörungen der willentlich steuerbaren Funktionsbereiche in Form von atrophisierenden Paresen, spastischer Tonuserhöhungen, Schluck- und Sprechstörungen, sowie einer neurogenen Hypoventilation, die in der Regel nach 3-5 Jahren zum Tode führt.
Die Diagnosestellung erfolgt weiterhin rein klinisch. Nur die Elektromyografie kann als Verfahren
der apparativen Zusatzdiagnostik zur schnelleren Diagnosesicherung verwendet werden.
Die ALS wird heute als ein Kontinuum von mindestens 7 phänotypischen Varianten einer Motoneurondegeneration angesehen, was auch die differentialdiagnostiche Abgrenzung schwieriger macht.
Zudem ist auch das Spektrum der heute bekannten, möglichen genetischen Veränderungen größer
geworden, wobei klinisch die sporadische Form der ALS nicht von hereditären Formen zu unterscheiden ist. Die Möglichkeit einer genetischen Untersuchung verleitet aber dazu, entsprechende
Verfahren auch anzuwenden, ungeachtet der möglichen Problematik eines positiven Befundes.
Allerdings stellt die genetische Diagnostik natürlich im Rahmen der Differentialdiagnostik evtl. ein
hilfreiches Tool dar.
Methodik: In diesem Artikel beschreiben wir stellvertretend die Fälle zweier Patienten, bei denen
die klinische Diagnosestellung schwer fiel, jedoch die Problematik einer genetischen Diagnostik,
sowohl unter ethischen Aspekten als auch in praktischer Auswirkung für den Patienten beispielhaft
dargestellt und diskutiert werden kann. Auf Grund der zunehmenden diagnostischen Möglichkeiten auf der einen Seite, der weiterhin unheilbaren aber letal verlaufenden Erkrankung auf der
anderen Seite ist eine Diskussion jedoch zwingend erforderlich, auch vor dem Hintergrund, dass
genetische Befunde immer häufiger nicht trivial zu interpretieren sind.
Ergebnisse: Im ersten geschilderten Fall konnte durch die erweiterte humangenetische Diagnostik
die Diagnose einer HSP bei atypischer Klinik gesichert werden, was für den Patienten eine deutlich
bessere Prognose im Hinblick auf die Lebenserwartung beinhaltet. Im zweiten Fall erbrachte die im
Vorfeld durchgeführte Humangenetik in Form einer Panel-Diagnostik einen unklaren genetische
Befund, der fälschlicherweise zum Verdacht einer fALS führte und eine entsprechende Belastung
und Verunsicherung des Patienten und seiner Familienangehörigen zur Folge hatte. Die Verdachtsdiagnose konnte klinisch aber nicht bestätigt werden.
Diskussion, Fazit: Die zwei geschilderten Fälle demonstrieren die Chancen und Risiken einer genetischen Zusatzdiagnostik bei der Verdachtsdiagnose ALS. So sollte die Sicherung der Diagnose mittels verschiedener Methoden keinem akademischen Selbstzweck dienen, sondern vielmehr dazu
dienen Patienten prognostische Planungssicherheit oder sogar therapeutische Optionen anzubieten.
(1) Abt. Neurologie, Unversitätsklinikum Ulm, Ulm, Germany
(2) Department of Neurology, Peking Union Medical College Hospital, Beijing, China
(3) Institut für Epidemiologie und Medizinische Biometrie, Ulm, Germany
Abstract
Hintergrund: Aufgrund genetischer und phänotypischer Unterschiede in Deutschland und China
kann ein Vergleich der ALS-Epidemiologie in beiden Ländern sehr lohnenswert sein und zu neuen
Erkenntnissen in der Hypothesengenerierung zu möglichen Risikofaktoren führen.
Methodik: Eine populationsbasierte Kohorte der ALS-Patienten in der Region Schwaben (Erfassungszeitraum 1.10.2010-30.09.2014) wurde mit einer Kohorte 10 chinesischer Kliniken der ALS
Association (1.3.2009- 31.12.2011) verglichen. 680 chinesische und 614 deutsche ALS Patienten
wurden hinsichtlich epidemiologischer Kenngrößen, Phäno- und Genotypisierung verglichen.
Ergebnisse: Das mittlere Erkrankungsalter in Deutschland war mit 66.7 ± 11.2 Jahren höher als in
China (51.1 ± 12.4 Jahre). Die höchste altersspezifische Inzidenz fand sich in Deutschland für die
Altersgruppe 70–74 Jahre und in China zwischen 51 und 60 Jahren. In beiden Ländern waren mehr
Männer als Frauen betroffen (M:F 1.3:1 bzw. 1.7:1). Ein bulbärer Erkrankungsbeginn war in
Deutschland häufiger (32.7% Schwaben, 19.5% China). Bekannte Mutationen in ALS-assoziierten
Genen wurden in China in 35.0% der familiären ALS-Fälle (fALS) gefunden und in 4.0% der sporadischen ALS-Formen (sALS), wobei SOD1 und FUS Mutationen am häufigsten waren. C9orf72 war in
Deutschland die häufigste genetische Veränderung (42% der fALS und 4.5% der sALS).
Diskussion, Fazit: Das Erkrankungsalter ist in China wesentlich jünger als in Deutschland, außerdem sind mehr männliche Personen betroffen bei weniger bulbären Ersterkrankungen. Zudem
unterscheiden sich Phänotyp und Genotyp in den beiden Ländern. Wir hoffen über den weiteren
phänotypischen Vergleich mehr Hinweise zur Pathogenese und Risikofaktorkonstellation der ALS zu
erfahren.
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Diagnosis of neuromuscular diseases using a novel questionnaire
and data mining applications. Science or fiction?
P 31
Polyneuropathie mit schwerer autonomer Beteiligung bei Hypokuprämie
Autoren
Autoren
Schäfer J.* (1), Domning T. (1), Reichmann H. (1), Jackson S. (1)
Kollewe K.* (1), Petri S. (1), Dengler R. (1), Schumacher U. (2), Lechner W. (3), Klawonn F. (4),
Grigull L. (5)
(1) Klinik f. Neurologie, Uniklinikum Dresden, Dresden, Germany
(1) Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Neurologie, Hannover, Germany
(2) DRK Clementinenkrankenhaus, Hannover, Germany
(3) Improved Medical Diagnostics, Singapore, Singapore
(4) Ostfalia university of applied sciences, Wolfenbüttel, Germany
(5) Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Pädiatrie, Hannover, Germany
Abstract
Abstract
Hintergrund: The diagnosis of neuromuscular diseases is challenging. Especially rare diseases are
frequently diagnosed with delay or are even misdiagnosed. We therefore developed a questionnaire based on a data mining supported tool for diagnosing selected neuromuscular diseases
to facilitate the diagnosis and conducted a monocentric pilot study.
Methodik: First, interviews with patients were conducted focussing on their pre-diagnostic experiences. Likewise the patients‘ view and expertise was collected, extracted and categorised. Based
on these observations we developed a new questionnaire. In a second step, patients with neuromuscular diseases were asked to answer this questionnaire. Accordingly, the patients‘ observations
during the pre-diagnostic phase were collected in a data base.
Ergebnisse: A total of 172 patients answered the questionnaire, 28 healthy individuals served as
controls. With this set of data, a novel computer algorithm was trained to classify answer-patterns.
Using 8 different data mining applications and a fusion algorithm, the computer made a diagnostic
suggestion. This diagnostic tool worked well for patients with Pompe disease, spinal muscular atrophy and ALS-patients. Receiver operating characteristic analyses confirmed the excellent sensitivity
of this diagnostic tool.
Diskussion, Fazit: For patients with muscular weakness, a questionnaire based diagnostic support
tool using data mining application exhibited good results in making a correct diagnostic suggestion.
This tool might be a valuable aid for earlier diagnosis of rare neuro-muscular diseases when patients present with rather unspecific symptoms at the general practitioner.
P 32
Hintergrund: Der erworbene Kupfermangel wurde erst im Jahr 2001 als neues Krankheitsbild
beschrieben, das unbehandelt zu schweren neurologischen Defiziten führt. Das klinische Erscheinungsbild ist durch eine Myeloneuropathie mit simultaner Schädigung von peripheren Nerven und
langen Rückenmarksbahnen sowie Pancytopenie, ähnlich einem Vitamin B12-Mangel, gekennzeichnet. Klinisch relevante autonome Neuropathien im Rahmen eines Kupfermangels wurden bisher
nicht beschrieben.
Ursächlich ist eine Malabsorption von Kupfer, häufig nach gastrointestinalen OPs, chronisch-atropher Gastritis, Zöliakie, exzessiver Zinkingestion oder auch idiopathisch.
Methodik: Klinische, elektrophysiologische und biochemische Diagnostik bei einem 74-jährigen
Patienten mit einer seit mehreren Monaten progredienten Gangstörung und rezidivierenden
orthostatischen Ohnmachten.
Ergebnisse: Klinisch fand sich eine axonale sensomotorische Polyneuropathie mit ausgeprägter
Hinterstrangschädigung, milden Pyramidenbahnzeichen und spinaler Ataxie. Zusätzlich bestand
eine schwere orthostatische Hypotonie mit synkopalen Episoden beim Aufrichten. Paraklinisch
lagen eine Anämie mit Eisenmangel und eine Leukopenie vor, das Plasmakupfer war nicht nachweisbar. Die autonome Funktionstestung bestätigte eine schwere sympathische Funktionsstörung
bei normaler parasympathischer kardialer Funktion. Zusätzlich bestand eine Opticusneuropathie
bds. Ursächlich für den Kupfermangel war beim Patienten eine chronisch-atrophe Gastritis mit inzidentellem Magenkarzinom.
Diskussion, Fazit: Die Kasuistik belegt die zunehmende Bedeutung des Kupfermangels als behandelbare Ursache einer funikulären Myelose mit normalem Vitamin B12-Spiegel.
Ungewöhnlich für eine hypokuprämische Myeloneuropathie waren beim vorgestellten Patienten
die ausgeprägte autonome Störung und die Optikusneuropathie.
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Hypertrophische Radikulopathie und weitere Nebensymptome
in hereditären motorisch sensorischen Neuropathien
P 33
Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP)
und COX10-assoziierte mitochondriale Zytopathie: Ein Fallbericht
Autoren
Autoren
Werheid F.* (1), Zwerenz E. (1), Lin L. (1), Möller M. (2), Mull M. (3), Bozkurt A. (4), Häusler M. (5),
Schulz J. (6), Weis J. (7), Claeys K. (1)
Boentert M.* (1), Schirmacher A. (1), Young P. (1)
(1) Klinik für Neurologie, Klinik für Neuropathologie, Aachen, Germany
(2) Klinik für Innere Medizin, Klinik für Nephrologie und Immunologie, Aachen, Germany
(3) Klinik für Neuroradiologie, Uniklinikum RWTH Aachen, Aachen, Germany
(4) Klinik für plastische Chirurgie, Uniklinikum RWTH Aachen, Aachen, Germany
(5) Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Uniklinikum RWTH Aachen, Aachen, Germany
(6) Klinik für Neurologie, Uniklinikum RWTH Aachen, Aachen, Germany
(7) Klinik für Neuropathologie, JARA translational brain medicine, Aachen, Germany
Abstract
Hintergrund: Die hereditäre motorisch sensorische Neuropathie (HMSN) ist eine genetisch heterogene Erkrankung, deren klassische klinische Kennzeichen häufig durch zusätzliche klinische und/
oder paraklinische Nebensymptome bei bestimmten Genmutationen ergänzt werden.
Methodik: Wir haben eine Gruppe von 45 genetisch gesicherten (Sanger-Sequenzierung oder NGSPaneldiagnostik) HMSN-Patienten allgemein und mit Hinblick auf bisher bekannte Nebensymptome hin befragt und untersucht. Des Weiteren führten wir eine umfassende Literaturrecherche
durch und stellten die gefundenen Nebensymptome den entsprechenden Genen zugeordnet tabellarisch dar.
Ergebnisse: Die Kohorte besteht aus 25 Patienten mit PMP22-Genveränderung, 10 Patienten mit
MPZ- Mutation, (darunter 4 neue Mutationen), 2 Patienten mit GJB1-Mutation, jeweils 1 Patient
mit Mutation im NEFL- und INF2-Gen und 2 Patienten mit Mutation im LITAF-Gen. Wir konnten bei
3 von 4 MR-tomographisch an der Lendenwirbelsäule untersuchten Patienten mit MPZ-Mutation
(75%) eine hypertrophische Radikulopathie nachweisen. Ein Schlafapnoesyndrom war häufig (18%
aller Patienten) und eine Nierenbeteiligung bei INF2-Mutation war vorhanden. Die weiteren in
unserer Kohorte gefundenen Nebensymptome bestätigen und erweitern die bisher in der Literatur
beschriebenen Genotyp-Phänotyp-Assoziationen.
Diskussion, Fazit: Die HMSN ist häufig mit Nebensymptomen assoziiert. Diese können in der Diagnosestellung orientierend sein zu dem ursächlichen Gen, z. B. kann eine hypertrophische Radikulopathie auf eine MPZ- Mutation (in der Literatur auch bei PMP22- und SLC12A6-Genmutation) hinweisen und eine Nierenbeteiligung auf eine INF2-Mutation.
P 34
(1) Universitätsklinikum Münster, Klinik für Schlafmedizin und Neuromuskuläre Erkrankungen, Münster,
Germany
Abstract
Hintergrund: Die hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP) wird durch eine
autosomal- dominant vererbte Deletion des PMP22-Gens auf Chromosom 17p12 verursacht.
Hauptsymptom ist die Neigung zu peripheren Nervenparesen; fakultativ können eine distal-symmetrische Polyneuropathie (PNP) oder schmerzlose Schulteramyotrophien auftreten. Wir berichten
über einen Patienten mit HNPP und zusätzlich syndromalen Stigmata einer Mitochondriopathie.
Methodik: Ein 57-jähriger Patient stellte sich mit Gangstörung, Taubheitsgefühlen an den Füßen,
reversiblen schmerzlosen Plexusparesen in der Vorgeschichte, einer Neigung zu Nervendruckparesen und einer exzessiven Tagesschläfrigkeit vor. Vorbekannt waren ein seit 30 Jahren manifester
Typ-2-Diabetes, eine Schwerhörigkeit, eine hochgradige Visusminderung und eine rezidivierende
depressive Störung. Klinisch fanden sich distal- symmetrische, beinbetonte Atrophien und Extremitätenparesen, eine Hyporeflexie und strumpfförmige Sensibilitätsstörungen an den Beinen. Außerdem waren neben der Visusminderung und der Hypakusis eine inkomplette Ophthalmoplegie und
eine bilaterale Ptose auffällig. Die Familienanamnese war auf mütterlicher Seite hoch positiv für
ein zur HNPP passendes Syndrom in Kombination mit Schwerhörigkeit und den o. g. Augensymptomen.
Ergebnisse: In der weiteren Diagnostik zeigten sich eine längenabhängige demyelinisierende sensomotorische PNP, beidseitig verzögerte visuell evozierte Potentiale, eine bilaterale Optikusatrophie und eine pathologische Hirnstammaudiometrie. Proximale Paresen, eine Zwerchfellschwäche
und eine schlafbezogene Hypoventilation fanden sich nicht, wohl aber ein schweres obstruktives
Schlafapnoe-Syndrom. Die molekulargenetische Untersuchung bestätigte die Verdachtsdiagnose
einer HNPP (PMP22-Deletion). Mittels Array-CGH ergab sich im Weiteren eine Deletion (1,34 kb)
auf Chromosom 17p, die neben PMP22 auch Teile des benachbarten COX10-Gens umfasst. COX10-Mutationen und -Deletionen sind bekanntermaßen mit mitochondrialen Syndromen assoziiert.
Diskussion, Fazit: Deletionen auf Chromosom 17p können die Koinzindenz einer HNPP mit einer
COX10- assoziierten Mitochondriopathie bedingen.
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Diagnose eines Brown-Vialetto-van Laere Sydroms Typ 2 bei
einem 22-jährigen Patienten durch Homozygotie-Mapping und
whole exome-Sequenzierung
P 35
Periaxin-Mutation als Ursache einer demyelinisierenden peripheren
Neuropathie (Déjerine-Sottas-Syndrom)
Autoren
Autoren
Deba T.* (1), Schwartz O. (1), Althaus J. (1), Mohr J. (2), Fiedler B. (1), Kurlemann G. (1)
Schwartz O. (1), Deba T.* (1), Kurlemann G. (1), Olbrich H. (1), Wallmeier J. (1), Werner C. (1),
Thiele H. (2), Altmüller J. (2), Nürnberg P. (2), Omran H. (1)
(1) Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Allgemeine Pädiatrie, Bereich Neuropädiatrie, Münster, Germany
(2) Praxis für Humangenetik, CeGaT GmbH, Tübingen, Germany
(1) Universitätsklinikum Münster, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Münster, Germany
(2) Universität zu Köln, Cologne Center for Genomics, Köln, Germany
Abstract
Abstract
Hintergrund: Wir präsentieren den Fall eines 22-jährigen Patienten, der im Kindesalter Zeichen
einer schweren Polyneuropathie, sensorineuralen Schwerhörigkeit und bilateralen Optikusatrophie
bot. Es erfolgte der molekulargenetische Ausschluß von Mutationen im PMP22-, Cx32-, MPZ-,
MFN2- und GDAP-Gen. Im Krankheitsverlauf traten zunehmend bulbäre Symptome sowie eine
restriktive Ventilationsstörung auf.
Methodik: Durch ein Homozygotie-Mapping konnte die Kandidatengen-Region zunächst nicht suffizient eingegrenzt werden, so dass eine whole exome- Sequenzierung erfolgte. Verwendet wurde
hierfür das enrichment kit NimbleGen SeqCap EZ Human Exome Library v2.0. Die Sequenzierung
erfolgte mittels der HiSEQ2000 Plattform wobei eine 30x coverage von 90.3% erzielt wurde. Die
Auswertung erfolgte mit der Software varbank.
Ergebnisse: Unser Patient weisst eine homozygote Mutation im SLC52A2-Gen (c.1258G>A;
p.Ala420Thr) auf, das für einen Riboflavin-Transporter (RFVT2) kodiert. Bisher wurde die Mutation
c.1258G>A lediglich bei einem Patienten als Teil einer compound heterozygoten Mutation beschrieben. Auf Proteinebene führt sie zum Austausch eines nichtpolaren Alanins gegen ein polares Threonin innerhalb einer Transmembrandomäne des RFVT2.
Diskussion, Fazit: Wir stellten die Diagnose eines Brown-Vialetto-van Laere Sydroms Typ 2
(BVVL2). Das BVVL2 ist eine autosomal-rezessiv vererbte, neurodegenerative, progredient verlaufende Erkrankung mit pontobulbärer Lähmung bei der Mutationen in SLC52A2 zu einer verminderten Riboflavin-Aufnahme in die Zelle führen. Die Therapie mit hochdosiertem oralen Riboflavin
führt zur Normalisierung biochemischer Parameter und kann zu einer Verbesserung der klinischen
Symptome betroffener Patienten beitragen.
P 36
Hintergrund: Unter dem Charcot-Marie-Tooth-Syndrom (CMT) werden erblich bedingte periphere
Neuropathien zusammengefasst. Es werden demyelinisierende (CMT1), axonale (CMT2), frühkindlich beginnend/schwer verlaufende (CMT3 oder Déjerine-Sottas-Syndrom [DSS]), autosomal-rezessiv (CMT4) oder X-chromosomal (CMTX) vererbte und komplexe Sonderformen unterschieden.
Periaxin (PRX) ist für die Myelinisierung peripherer Nerven durch Stabilisierung der Schwannzellen
unerlässlich.
Methodik: Case-Report; Vorstellung eines 3jähriges Mädchens wegen auffälligem Gangbild mit
grob- und feinmotorischem Ungeschick. Bis dahin unauffällige motorische, sprachliche und
sozial-emotionale Entwicklung: Krabbeln mit 8, Laufen mit 18 LM. Als Zeichen der peripheren Neuropathie fiel eine generalisierte Areflexie bei kaum messbarer mNLG auf. Im Rahmen der Differentialdiagnostik zeigte sich erhöhtes Liquoreiweiß (635 mg/l) bei normaler Zellzahl.
Ergebnisse: Eine Panel-Diagnostik bestätigte die Verdachtsdiagnose eines DSS (oder CMT4F) durch
den Nachweis zweier bisher nicht beschriebener, heterozygoter Mutationen im Exon 7 des PRXGens (c.913dupA; p.T305NfsX48 und c.2602delC; p.Q868RfsX53).
Diskussion, Fazit: PRX-Mutationen wurden bisher selten beschrieben und werden autosomalrezessiv vererbt. Sie führen zu einem breiten Spektrum von demyelinisierenden Neuropathien, die
die Grenze zwischen CMT4F- und CMT3-Syndrom (DSS) verschwimmen lassen. Typisch ist eine
langsam progrediente distal-betonte Myopathie und schwere sensorische Ataxie, was bei Beginn in
der frühen Kindheit zu motorischer Entwicklungsverzögerung mit auffälligem Gangbild führt. Wegweisend sind eine stark erniedrigte mNLG, Areflexie, erhöhtes Liquoreiweiß und das histologische
Zwiebelschalenphänomen.
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Hirsutismus und prämature Pubarche als Hinweise auf endokrinologische
Aberrationen bei Kindern mit autosomal-rezessiver proximaler spinaler
Muskelatrophie Typ I-III?
P 37
Heterozygote Punktmutationen im SMN1-Gen –
Pitfalls in der SMA-Diagnostik
Autoren
Autoren
Kress W.* (1), Eggermann K. (2), Meng G. (1)
Trippe H.* (1), Bouikidis A. (2), Lutz S. (1), Della Marina A. (1), Hauffa B. (3), Schara U. (1)
(1) Humangenetik, Uni Würzburg, Würzburg, Germany
(2) Humangenetik, RWTH Universitätsklinikum, Aachen, Germany
(1) Universitätsklinikum Essen, Neuropädiatrie, Essen, Germany
(2) Universitätsklinikum Essen, Pädiatrische Pulmologie, Essen, Germany
(3) Universitätsklinikum Essen, Pädiatrische Endokrinologie, Essen, Germany
Abstract
Hintergrund: Die autosomal-rezessive proximale spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine monogenetische multisystemische Erkrankung, die durch eine Verminderung des SMN (survival of motor neuron)-Proteins in allen Körperzellen bedingt ist. Bei fehlenden kurativen Behandlungsoptionen stehen symptomatische Therapien im Vordergrund.
Bei unseren Patienten fielen gehäuft ein Hirsutismus und eine frühe Pubesbehaarung auf. Beides
ist häufig mit einer Adipositas assoziiert und kann die Entwicklung eines metabolischen Syndroms
begünstigen. Dies ist von anderen neuromuskulären Erkrankungen nicht bekannt, so dass ein Zusammenhang mit der ubiquitären SMN- Protein Verminderung und der Adipositas zu untersuchen
ist.
Methodik: Bei 43 Patienten (21 weiblich/22 männlich) im Alter von 0.6–21.8 Jahren mit SMA Typ
I-III (8 SMA I;22 SMA II;13 SMA III) wurde eine Evaluation der auxiologischen und endokrinologischen Parameter veranlasst.
Ergebnisse: Stark untergewichtig waren 34,9% der Patienten und 7% waren übergewichtig nach
Body-Mass- Index, 20% hatten eine erhöhte Bauch-zu-Hüft Ratio (WHR).
Ein Hirsutismus zeigte sich bei 38% der Mädchen. Eine prämature Pubarche zeigten 4/9 Patienten
im Alter von 3,5–8.5 Jahren als Zeichen einer frühen Aktivierung der Nebennierenrinde. Eine behandlungsbedürftige hormonelle Störung lag nicht vor. Ein statistischer Zusammenhang der klinischen Auffälligkeiten mit einer Adipositas fand sich nicht.
Diskussion, Fazit: Eine erhöhte WHR, Hirsutismus und eine prämature Pubarche wurden gehäuft
bei SMA Typ I-III Patienten gesehen. Bei Persistenz der Symptomatik besteht ein Risiko für die Entwicklung eines metabolischen Syndroms. Dies muss besonders bei der Transition dieser Patienten
in die Erwachsenenmedizin bedacht werden.
P 38
Abstract
Hintergrund: Die proximale spinale Muskelatrophie (SMA) des Kindesalters ist in der Regel durch
den biallelischen Verlust des SMN1-Gens auf Chromosom 5q13.3 verursacht. Ca. 95-98% der Patienten haben die rekurrente homozygote Deletion von Exon 7 (Exon 7/8) des SMN1-Gens, die durch
MLPA-Analyse erfasst wird. 2-5% der Patienten sind compound-heterozygot für die Exon-Deletion
und eine intragene SMN1-Punktmutation. Bei einem 10 Monate alten Mädchen mit Muskelhypotonie und motorischer Entwicklungsverzögerung wurde der klinische Verdacht auf eine SMA geäußert und eine molekulargenetische SMA-Diagnostik durchgeführt.
Methodik: MLPA-Analyse zur Quantifizierung der SMN1/SMN2-Exons, sowie Sanger-Sequenzierung im SMN1(SMN2)-Gen.
Ergebnisse: Das Kind hatte in der MLPA-Analyse eine heterozygote Deletion von Exon 7 und 8 des
SMN1- Gens. Der weiter bestehende Verdacht auf eine SMA führte zu einem SMN1-Sequenzierung
und zeigte die heterozygote evtl. pathogene Variante c.77G>A (p.Gly26Asp) im Exon 1. Analyse der
Eltern: heterozygote Exon 7/8-Deletion sowie die Punktmutation nur bei der Mutter und keine
ersichtliche Mutation beim Vater.
Diskussion, Fazit: Die Analyse der Eltern lässt darauf schließen, dass beide Mutationen auf einem
Chromosom 5 (in cis) liegen und deswegen nicht krankheits-relevant sind. Nur unter der Annahme,
dass die Punktmutation des Kindes von der Mutter stammt und die Deletion vielleicht doch vom
Vater, ist eine autosomal rezessive SMA möglich; unter gesunden heterozygoten Deletionsträgern
in der Bevölkerung gibt es einen kleinen Anteil mit 2 SMN1-Kopien auf einem Chromosom 5 und
einem Nullallel auf dem anderen (Genotyp 2/0). Dieser Genotyp lässt sich nur über die MLPA-Analyse der Eltern des Vaters herausfinden. Tatsächlich hatten diese je zwei SMN1-Genkopien (Genotyp 1/1). Durch die Familienanalyse konnte die Vererbung der obigen Genveränderungen in cis bei
Mutter und Tochter festgemacht und die Diagnose SMA widerlegt werden.
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Silver Syndrom (HSP Typ 17)
P 39
Autoren
Progrediente Atrophie des distalen N. ulnaris in ALS.
Eine longitudinal-prospektive Ultraschallstudie
Jordan B.* (1), Kornhuber M. (1), Zierz S. (1)
Autoren
(1) Klinik für Neurologie , Universitätsklinikum Halle , Halle , Germany
Schreiber S. (1), Dannhardt-Stieger V. (1), Debska-Vielhaber G. (2), Abdulla S. (1), Petri S. (3),
Kollewe K. (3), Henkel D. (1),Dengler R. (3), Nestor P. (4), Vielhaber S.* (1)
Abstract
(1) Klinik für Neurologie, Otto-von-Guericke Universität, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative
Erkrankungen (DZNE), Magdeburg, Germany
(2) Klinik für Neurologie, Otto-von-Guericke Universität, Magdeburg, Germany
(3) Klinik für Neurologie, MHH, Hannover, Germany
(4) Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Magdeburg, Germany
Hintergrund: Das Spektrum der Motoneuronerkrankungen wurde durch die Beschreibung sogenannter „komplizierter“ Formen der Hereditären Spastischen Spinalparalysen (HSP) wesentlich
erweitert. Insbesondere das Nebeneinander langjähriger Myatrophie der Hände gefolgt von einer
pyramidalen Symptomatik der Beine sollte differentialdiagnostisch auch an eine HSP Typ 17 denken lassen.
Methodik: Kasuistik:
Eine 35-jährige Frau entwickelte eine langsam progrediente spastische Gangstörung und belastungsinduzierte Krämpfe der Wadenmuskulatur. Seit 10 Jahren hatten sich bereits die Handmuskulatur rechts Thenar, Spatium interosseum I) zunehmend verschmächtigt. Sensible Störungen sowie
Blasen-Mastdarm-Störungen wurden verneint.
Ergebnisse: Neurologischer Untersuchungsbefund:
Klinisch bestand eine Paraspastik der Beine mit Paresen der Fußhebung und Fußsenkung M 4 beidseits in angedeuteter Spitzfußstellung und Hohlfußkonfiguration. Gleichzeitig fielen rechts betonte
beidseitige atrophe Paresen insbesondere der Fingerspreizung und Kleinfingerabduktion auf. Das
Reflexniveau an den Armen war mittellebhaft, an den Beinen brüsk. Primitivreflexe waren nicht
auslösbar. Die Prüfung der Sensibilität ergab regelrechte Befunde.
Neurophysiologie und Molekulargenetik: Neurophysiologisch stand eine axonale motorische Neuropathie mit deutlichen distal betonten chronisch neurogenen Veränderungen in der EMG im Vordergrund. Molekulargenetisch konnte die Mutation p.N88S im Exon 3 des Seipin kodierenden
BSCL2 (Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy)-Gens nachgewiesen werden. Diese autosomaldominant vererbbare Mutation liegt den Seipinopathien als Gruppe degenerativer Motoneuronerkrankungen zu Grunde. Seipin wird im Endoplasmatischen Retikulum des zentralen und peripheren
motorischen Nervensystems exprimiert.
Diskussion, Fazit: Klinische Phänotypen:
Seipinopathien umfassen neben der komplizierten hereditären spastischen Paraplegie Typ 17 auch
allelische Erkrankungen wie die hereditäre distale motorische Neuropathie Typ VA, die von atrophen Handparesen ohne pyramidale Begleitsymptomatik gekennzeichnet ist, als auch Varianten
der Charcot-Marie-Tooth Erkrankung Typ
II. Der klassische klinische Phänotyp initialer Myatrophie der Handmuskulatur gefolgt von einer
spastischen mitunter atrophen Paraparese der Beine wurde 1966 als Silver Syndrom beschrieben.
Bisherige Beobachtungen von etwa 20 Familien mit HSP 17 zeigen in Übereinstimmung mit unserem Fall einen langjährig stabilen Erkrankungsverlauf unter symptomatischer Therapie.
P 40
Abstract
Hintergrund: Patienten mit amyotropher Lateralsklerose (ALS) weisen sonographisch eine Abnahme der Querschnittsflächen (CSA) des distalen N. ulnaris auf, die im klinischen Alltag als potentieller Biomarker etabliert werden könnte. Nachfolgend wurde geprüft, inwiefern die distal-ulnare
CSA in ALS-Patienten Veränderungen im Krankheitsverlauf unterliegt.
Methodik: In das prospektiv-longitudinale Studiendesign wurden 28 ALS-Patienten (7 Frauen, 21
Männer, mittlere(s) Alter/Krankheitsdauer 60,4 a/25,4 Monate) eingeschlossen. Die CSA des N.
medianus (Handgelenk, Unterarm, Oberarm)/N. ulnaris (Handgelenk, Unterarm, Kubitaltunnel)
wurde sonographisch zweimal gemessen. CSA-Unterschiede zwischen den Messzeitpunkten wurden mittels ANOVA, repeated measure design, und Assoziationen zwischen ulnarer CSA-Differenz
(Unterarm, Handgelenk) und demographischen Parametern mittels Spearman Korrelationen/
Wilcoxon rank Test getestet.
Ergebnisse: Über einen mittleren Zeitraum von 11,8 Monaten zeigt sich eine signifikante Abnahme
der N.- ulnaris-CSA am Unterarm (minus 0.91 mm²) und am Handgelenk (minus 0.79 mm²). Unverändert stellt sich die N.-medianus-CSA (alle Messorte) und die ulnare CSA im Kubitaltunnel dar. Die
Abnahme der ulnaren CSA (Handgelenk) korreliert signifikant mit der Zeitspanne zwischen den
Messzeitpunkten. Männliche ALS-Patienten zeigen eine signifikant stärkere Abnahme der Ulnaris-CSA (Unterarm und Handgelenk).
Diskussion, Fazit: Die zeitabhängige Affektion des N. ulnaris verdeutlicht den dynamischen Prozess
der Beteiligung des zweiten Motoneurons bei ALS. Untersuchungen an größeren Kohorten müssen
zeigen, inwiefern die N.-ulnaris-CSA als Verlaufsparameter im Rahmen von klinischen Therapiestudien herangezogen werden kann.
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Lower motor neuron involvement in ALS assessed by Motor unit
number index (MUNIX): long-term changes and reproducibility
P 41
Okulomotorik als technischer Marker des sequentiellen neuropathologischen
Ausbreitungsmusters der TDP-34 Pathologie bei Amyotropher Lateralsklerose
Autoren
Autoren
Fathi D. (1), Mohammadi B. (1), Dengler R. (2), Böselt S. (2), Petri S.* (2), Kollewe K. (2)
Gorges M.* (1), Müller H. (1), Lulé D. (1), Del Tredici K. (2), Brettschneider J. (2), Keller J. (1),
Braak H. (2), Ludolph A. (1), Kassubek J. (1), Pinkhardt E. (1)
(1) International Neuroscience Institute, Hannover, Germany
(2) Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Neurologie, Hannover, Germany
Abstract
Hintergrund: Motor unit number estimation (MUNE) techniques such as motor unit number index
(MUNIX) have been used to quantify lower motor neuron (LMN) loss and disease progression in
amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Reproducibility of MUNIX has been investigated in various
muscles in healthy controls and ALS-patients. In this study we investigated the consistency of
reproducibility of MUNIX in upper and lower limbs muscles in 30 patients suffering from ALS during
the course of the disease and in 30 aged-matched healthy controls.
Methodik: MUNIX was recorded in abductor pollicis brevis (APB) and tibialis anterior (TA) muscles
bilaterally in 30 ALS-patients in two measurements in first and follow-up visit (3-4 months afterwards), and in 30 age-matched healthy controls in two measurements in one visit. Intra-rater
reproducibility of MUNIX was evaluated by three statistical methods: interclass correlation coefficient, Pearson or Spearman correlation coefficient Analysis, and by coefficient of Variation.
Ergebnisse: Regarding the consistency of reproducibility, a significant correlation between the first
and second measurement of MUNIX in all tested muscles and in the follow-up visit (r>0.891, p<
0.01) could be demonstrated. In the ICC analysis, we found a good and significant reproducibility of
MUNIX in all four measured muscles in the follow-up visit (ICC > 0.946, p < 0.01). In the CV analysis
at the follow-up visit, there was a CV of MUNIX with the range from 13.90% to 32.95%.
Diskussion, Fazit: This study showed a good consistency of reproducibility of MUNIX in the course
of ALS and highlighted the value of MUNIX as a reliable disease progression index in individual patient follow up as well as in clinical trials.
P 42
(1) Klinik für Neurologie, Universität Ulm, Ulm, Germany
(2) Klinik für Neurologie, Universität Ulm, Sektion klinische Neuroanatomie, Ulm, Germany
Abstract
Hintergrund: Auf neuropathologischer Ebene breitet sich der Krankheitsprozess der Amyotrophen
Lateralsklerose nach einem sequentiellen Muster aus, das in 4 Stadien eingeteilt werden kann
(Brettschneider et al., Ann Neurol 2013). Wir untersuchten, inwieweit sich durch okulomotorische
Parameter sowohl der exekutiven Funktionen als auch von Funktionen der betroffenen präzerebellären/pontinen Kerngebiete (Pinkhardt et al., J Neurol 2009) dieses neuropathologische ALS-Stadienmodell in vivo abbilden lässt.
Methodik: Video-okulographisch (EyeSeeCam®) untersuchten wir die Blickfolgebewegung, reaktive
Sakkaden und Anti-Sakkaden bei 68 ALS-Patienten und 31 gematchen Normalpersonen. Als Grenzwert des jeweiligen okulomotorischen Parameters wurde das 1.5 fache des Interquartilabstandes
für das Kontrollkollektiv definiert. Patienten wurde klassifiziert als 1) okulomotorisch unauffällig, 2)
Stadium 1, ein rein exekutives okulomotorisches Defizit oder 3) Stadium 2, exekutives Defizit plus
Veränderungen, die auf Schädigungen der Blickmotorik im Sinne betroffener präzerebellärer Kerne
und der retikulären Formation zurückzuführen sind.
Ergebnisse: Bei 30 ALS-Patienten fanden sich keine okulomotorischen Auffälligkeiten, 25 Patienten
wurden in Stadium 1, 12 in Stadium 2 eingeordnet. Ein Patient konnte nicht eingeordnet werden.
Diskussion, Fazit: Es konnte gezeigt werden, dass die Störung der Okulomotorik bei ALS einem
sequentiellen Muster folgt. Dabei lässt sich die jeweilige zugrundeliegende Störung zerebraler Netzwerke in Ihrer Abfolge mit dem neuropathologischen Stadienmodell der ALS in Übereinstimmung
bringen. Somit eignet sich die Untersuchung der Okulomotorik als technischer in vivo Marker und
Verlaufsmarker des Krankheitsprozesses der ALS.
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Funktionelle Hyperkonnektivitäten in „resting-state“-Netzwerken bei
der Amyotrophen Lateralsklerose in steigenden Krankheitsstadien
P 43
Autoren
Multizenterstudien bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose:
Können Metriken unterschiedlicher DTI- Protokolle in einer Studie
harmonisiert werden?
Röll I.* (1), Gorges M. (1), Müller H. (1), Lulé D. (1), Ludolph A. (1), Kassubek J. (1)
Autoren
(1) Klinik für Neurologie, Universität Ulm, Ulm, Germany
Müller H.* (1), Rosskopf J. (1), Gorges M. (1), Ludolph A. (1), Kassubek J. (1)
P 44
(1) Klinik für Neurologie, Universität Ulm, Ulm, Germany
Abstract
Hintergrund: Bei der Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) wurde das sequentielle Ausbreitungsmuster der TDP-43-Pathologie post-mortem in 4 Stadien eingeteilt [1]; mittels Diffusionstensorbildgebung (DTI) konnte ein in-vivo Transfer gezeigt werden [2]. In der aktuellen Studie wurde untersucht,
wie sich über das strukturelle Konnektom hinaus funktionelle Korrelate intrinsischer Konnektivitätsnetzwerke der einzelnen Krankheitsstadien abbilden lassen.
Methodik: Analog zu den mittels DTI analysierten Faserbahnen wurden seed-basiert 7 „restingstate“ Netzwerke analysiert [3]: Motorisches (neuropathologisches Stage 1), kortikopontines, frontalexekutives, Hirnstamm- ( Stage 2), Basalganglien- ( Stage 3), hippocampales Netzwerk (Stage 4).
Das rs-fMRI Protokoll (3T) wurde bei 71 ALS Patienten und 28 gesunde Kontrollen akquiriert. Die
Datenvorverarbeitung erfolgte standardisiert. Das Patientenkollektiv wurde auf dem Boden des DTI
Stagings in Subgruppen unterteilt.
Ergebnisse: Im Gruppenvergleich zwischen ALS Patienten und Kontrollen zeigte sich ein ausgedehntes Muster verstärkter funktioneller Konnektivität (Hyperkonnektivität) in allen Netzwerken.
Differenzierter betrachtet ergibt sich ein Hyperkonnektivitätsmuster in Form einer räumlichen
Expansion hin zu benachbarten Hirnstrukturen.
Diskussion, Fazit: Mittels funktioneller Konnektivitäts MRT erfolgte eine Darstellung der funktionellen Netzwerkkorrelate des pathologischen Ausbreitungsmusters der ALS. Die Hyperkonnektivitäten können als kompensatorische Mechanismen oder als Verlust inhibitorischer Einflüsse interpretiert werden.
[1] Brettschneider et al. 2013. Ann Neurol 74:20-38.
[2] Kassubek et al. 2014. Brain 137:1733-40.
[3] Gorges et al. 2014. Biomed Res Int 2014: 947252.
Abstract
Hintergrund: Bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) können mikrostrukturelle Veränderungen im kortikospinalen Trakt (CST), entsprechend Stage 1 des neuropathologischen ALS-Stagings, mittels Diffusion- Tensor-Imaging (DTI) dargestellt werden [1]. Die statistische Aussagekraft
der bisherigen Studien bleibt jedoch wegen der oft geringen Patientenanzahl limitiert. Das Ziel dieser methodischen Studie war es, das strukturelle Konnektom auf Einzelzentrums- und auf multizentrischem Niveau ex post facto abzubilden.
Methodik: Im ersten Teil wurden aus dem Datenarchiv der Klinik für Neurologie, Universität Ulm,
ein Kollektiv aus DTI-Daten von 170 ALS-Patienten und 139 Kontrollen zusammengestellt; hier wurden mittels 3D-Korrekturmatrizen Karten der fraktionellen Anisotropie (3D-FA-maps) unterschiedlicher DTI-Protokolle zusammengebracht. Die 3D-FA-maps wurden statistisch mit den Kovariaten
Alter, Voxelvolumen, Echozeit, B0 und Zentrumseffekten korrigiert [2].
Ergebnisse: Der voxelweise statistische Vergleich auf Gruppenniveau zeigte FA-Veränderungen entlang des CST kombiniert mit Veränderungen in frontalen Arealen und auch im Hirnstamm und
hippocampalen Arealen.
Diskussion, Fazit: Mittels der methodischen Konzepte der Korrekturmatrix und der Kovariatenanalyse war es möglich, DTI-Metriken verschiedener Protokolle zu poolen. Dies ist bei der Etablierung
DTI-basierter Techniken als Biomarker von großer Bedeutung. Die Anwendung bei multizentrischen
Studien im Rahmen der Neuroimaging Society in ALS mit großen Anzahlen von MRT-Datensätzen
aus verschiedenen multinationalen Zentren ist geplant.
Referenzen
[1] Kassubek J, et al, Brain 2014; 137: 1733-40.
[2] Roßkopf J, et al, Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2015: 1-10.
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Multizentrische Analyse des strukturellen Connectoms bei Patienten mit
Amyotropher Lateralsklerose: Eine Studie mit 253 ALS-Patienten und
189 Kontrollpersonen
P 45
Pathologisches Lachen und Weinen – psychophysiologische Grundlagen
bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose
P 46
Autoren
Autoren
Hübers A.* (1), Kühne R. (1), Grön G. (2), Uttner I. (1), Ludolph A. (1), Kassubek J. (1), Lulé D. (1)
Kassubek J.* (1), Abrahams S. (2), Bede P. (3), Filippi M. (4), Govind V. (5), Grosskreutz J. (6),
Prudlo J. (7), Turner M. (8), Müller H. (1)
(1) Klinik für Neurologie, Universität Ulm, Ulm, Germany
(2) Klinik für Psychiatrie, Universität Ulm, Ulm, Germany
(1) Klinik für Neurologie, Universität Ulm, Ulm, Germany
(2) Psychology – PPLS, Euan MacDonald Centre for MND Research, The University of Edinburgh, Edinburgh,
United Kingdom
(3) Academic Unit of Neurology, Trinity College Dublin, Dublin, Ireland
(4) Division of Neuroscience, San Raffaele Scientific Institute, Vita-Salute San Raffaele University, Milan, Italy
(5) Department of Radiology, University of Miami School of Medicine, Miami, United States
(6) Hans-Berger Department of Neurology, Jena University Hospital, Jena, Germany
(7) Department of Neurology, University of Rostock and DZNE, Rostock, Germany
(8) University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford, United Kingdom
Abstract
Hintergrund: Diffusion tensor imaging (DTI)-basierte Metriken werden zunehmend für die Analyse
von Veränderungen der Weißen Substanz bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS) verwendet und
sind Bestandteil des Neuroimaging-Konzeptes der Neuroimaging Society in ALS (NiSALS) [1]. Das
Ziel dieser multizentrischen multinationalen Studie war es, strukturelle Konnektivität bei ALS über
mehrere Zentren hinweg abzubilden.
Methodik: DTI-Daten von ALS-Patienten (N=253) und Kontrollpersonen (N=189) wurden ex post
facto aus acht verschiedenen multinationalen Zentren zusammengebracht. Diese Daten stammten
aus verschiedenen Scannern und wurden mit unterschiedlichen Akquisitionsprotokollen aufgenommen. Die statistische Analyse der fraktionellen Anisotropie (FA) (in Form von 3D-Maps) wurden mit
den Kovariaten Alter, Voxelvolumen, Echozeit (TE), B0 und Zentrumseffekten [2] korrigiert. Es folgte
ein voxelweiser statistischer Vergleich auf Gruppenniveau.
Ergebnisse: Nach der Harmonisierung der DTI-Daten mithilfe spezifischer Matrizen zeigte der
voxelweise Vergleich auf Gruppenniveau FA-Veränderungen entlang des kortikospinalen Traktes
kombiniert mit Veränderungen in frontalen Arealen und auch im Hirnstamm und hippocampalen
Arealen.
Diskussion, Fazit: Diese Studie zeigte ausgeprägte Pathologien der Weißen Substanz in motorischen und extramotorischen Traktsystemen beim Gruppenvergleich einer großen Anzahl an
ALS-Patienten mit Kontrollen. Dies ist ein wichtiger Schritt bei der Etablierung der DTI-basierten
Neuropathologie als Biomarker, welcher auch multizentrisch eingesetzt werden kann.
Referenzen
[1] Turner MR, et al., Lancet Neurol 2011; 10: 400-3.
[2] Rosskopf J, et al., Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2015: Epub.
Abstract
Hintergrund: Pathologisches Lachen und Weinen (PLC) oder pseudobulbärer Affekt (PBA) beschreibt nicht kontrollierbare emotionale Reaktionen auf Stimuli. Es ist allerdings unklar, ob es sich
um einen Ausdruck überschießender (Murai et al., 2003; Olney et al. 2011) oder situationsinkongruenter (Wilson, 1924; Wortzel et al., 2008; Miller et al. 2011) emotionaler Äußerungen handelt.
Bezüglich des Pathomechanismus existieren ebenfalls verschiedene Hypothesen: 1) Die Modulation der Antwort auf Stimuli im Hirnstamm/Cerebellum ist gestört, was zu überschießenden Reaktionen führt (Parvizi et al, 2001; Murai et al., 2003; Kosaka et al., 2006); 2) Gestörte Kontrollmechanismen im Frontalhirn führen zu inadäquaten Reaktionen (Oppenheim & Siemerling, 1886; Wilson,
1924; Mc Cullagh et al., 1999, Feinstein et al., 1999; Olney et al., 2011); 3) PLC entsteht aufgrund
der Störung eines Netzwerkes, welches frontalen Kortex, Parietallappen und Hirnstamm umfasst
(Ghaffar et al. 2008). Ziel dieser Studie war es, zu einem besseren Verständnis des Phänomens zu
gelangen.
Methodik: Zehn ALS-Patienten mit PLC und zehn gesunde alters- und geschlechtsgematchte Kontrollen wurden eingeschlossen. Es wurde geprüft, ob die Bewertung emotionaler Stimuli zwischen
den Gruppen divergiert. Darüber hinaus wurde untersucht, ob PLC-Patienten durch die gleichzeitige Präsentation kongruenter und inkongruenter Stimuli (visuell und auditorisch) in ihren Reaktionen beeinflusst werden. In zwei Sitzungen wurden den Probanden Bilder unterschiedlicher emotionaler Qualitäten (fröhlich, neutral, traurig) in semi- radnomisierter Reihenfolge präsentiert, welche
sie mit einem Schieberegler auf einer nicht-numerischen Skala nach dem emotionalen Inhalt zu
bewerten hatten. Gleichzeitig hörten die Probanden kurze Sequenzen klassischer Instrumentalmusik, in Sitzung 1 war diese von traurigem, in Sitzung 2 von fröhlichem Charakter. Weiterhin wurden
physiologische Reaktionen auf emotionale Reize untersucht: Herzrate, galvanischer Hautwiderstand und Elektromyographie (EMG) mimischer Muskulatur.
Ergebnisse: Wir konnten zeigen, daß Patienten durch stimmungs-inkongruente Musikstücke darin
beeinflusst werden, wie sie emotional aufgeladene Bilder bewerten. Diese Induktion zeigte sich
nicht bei gesunden Kontrollen. Darüber hinaus fanden sich bei Patienten im EMG des M. corrugator supercilii Veränderungen, welche mit dem Ausmaß der PLC-Klinik korrelierten.
Diskussion, Fazit: Das Phänomen PLC beschreibt inkongruente Reaktionen auf emotionale Stimuli
und nicht, wie teilweise vermutet, lediglich überschießende Antworten. Veränderungen im EMG
mimischer Muskulator als Reaktion auf emotionale Stimuli bei Patienten könnten weiterhin Hinweise darauf liefern, dass dem Phänomen neben Stöungen im Bereich des frontalen Cortex auch
gestörte Verarbeitungsmechanismen auf Hirnstamm- Ebene zugrunde liegen. Es kann vermutet
werden, dass der zugrunde liegende Pathomechanismus somit eine Störung in einem größeren
zentralen Nezwerk darstellt, welches die genannten Strukturen einschließt.
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Okulopharyngodistale und proximale Myopathie
P 47
Autoren
Mutationen im TTN-Gen als Ursache einer unspezifischen Form
der kongenitalen Myopathie
Koeppen S.* (1), Hans V. (2), Kress W. (3), Keyvani K. (2)
Autoren
(1) Neurol. Univ. Klinik Essen, Essen, Germany
(2) Institut für Neuropathologie, Essen, Germany
(3) Institut für Humangenetik, Würzburg, Germany
Dekomien G.* (1), Hobbibrunken E. (2), Wilichowski E. (3), Hoffjan S. (1)
Abstract
Hintergrund: Okulopharyngeale Myopathien (OPM) sind bzgl. Manifestationsalter, Muskelbeteiligung und genetischer Zuordnung heterogen. Während die i. allg. nach dem 45.LJ einsetzende, mit
einer proximalen Muskelschwäche einhergehende okulopharyngeale Muskeldystrophie (OPMD)
auf einer meist autosomal dominanten Mutation im polyadenylate-binding protein nuclear1(PABPN1)-Gen basiert, ist die genetische Ursache der seltenen, autosomal dominant/rezessiv vererbten,
im 7.-50.LJ beginnenden okulopharyngodistalen Myopathie (OPDM) bislang nicht bekannt. Ein ähnlicher Phänotyp wurde vereinzelt bei Myopathien beschrieben, die auf einer dominanten/rezessiven Mutation im Myosin heavy chain codierenden MYH2-Gen beruhen.
Methodik: Präsentation eines 31-j. Patienten türkischer Herkunft, Sohn konsanguiner Eltern, der
im 19.LJ zunächst links, 5J. später auch rechts eine Blepharoptosis entwickelte, gefolgt von einer
über 3J. progredienten, dann konstanten Dysphagie und Dysarthrophonie.
Ergebnisse: Klinisch imponierten außerdem eine inkomplette Ophthalmoplegie und latente Armparese bds. Im EMG fand sich ein myopathisches Muster. Die CK im Serum war mit 255 U/l leicht
erhöht. Eine M. deltoideus-Biopsie zeigte eine höhergradige Atrophie mit einzelnen rimmed vacuoles und filamentösen intranukleären Einschlüssen. Der OPMD-Verdacht konnte molekulargenetisch
nicht bestätigt werden. Im weiteren Verlauf ließen sich eine bilaterale Facialisschwäche, leichtgradige proximale und distale Tetraparese sowie eine Gangstörung nachweisen. Die CK betrug zuletzt
477 U/l.
Diskussion, Fazit: Im vorliegenden Fall handelt es sich am ehesten um eine rezessive Form einer
OMD mit proximaler und distaler Extremitäten-Beteiligung. Dafür spricht auch die Erkrankung des
Bruders mit einer progredienten Paraparese der Beine und einer milden Dysphagie seit dem 30.LJ.
Aktuell erfolgt eine molekulargenetische Analyse unter dem Verdacht auf eine MYH2-Myopathie.
P 48
(1) Ruhr-Uni-Bochum, Humangenetik, Bochum, Germany
(2) Georg August Universität, Humangenetik, Göttingen, Germany
(3) Georg August Universität, Department of Pediatrics and Pediatric Neurology, Göttingen, Germany
Abstract
Hintergrund: Die kongenitalen Muskeldystrophien (CMD) stellen eine heterogene Gruppe autosomal-rezessiv vererbter Erkrankungen dar. Leitsymptome bei den elf bisher beschriebenen Untergruppen der CMD sind generalisierte Muskelhypotonie, Muskelschwäche, verzögerte motorische
Entwicklung und variable Kontrakturen bei Geburt bzw. innerhalb der ersten sechs Lebensmonate.
Oft können CMDs molekulargenetisch über Jahre hinaus nicht aufgeklärt werden. Wir berichten
hier über einen 13 Jahre alten Patienten, der an einer unspezifischen Form der CMD leidet. Seine
klinischen Symptome umfassen ausgeprägte Muskelhypotonie, Skoliose und Rigid-Spine-Syndrom.
In der Muskelbiopsie wurden umfangreiche Muskelfaserdisproportionen festgestellt, ohne dass
eine Zuordnung zu einer spezifischen CMD möglich war.
Methodik: Mittels konventioneller Sanger-Sequenzierung erfolgte zunächst die Analyse von
Genen, in denen Mutationen ursächlich sind für Rigid-Spine-Syndrom (SEPN1), kongenitale neuromuskuläre Erkrankung mit uniformen Typ 1 Fasern (RYR1) und Nemaline Myopathie (NEB, TPM3,
CFL2 und KLHL40). In diesen Genen wurde keine Mutation nachgewiesen. Wir führten daher eine
Exom-basierte Panelanalyse von 200 Genen für kongenitale Muskelerkrankungen durch.
Ergebnisse: Hierbei wurden zwei noch nicht publizierte Stopp-Mutationen im Titin-Gen (Exon 86:
c.25004C>A Ser8335*; Exon 132: c.32695A>T p.Lys10899*) im compound heterozygoten Zustand
identifiziert. Bei beiden Eltern des Patienten wurde jeweils eine Mutation im heterozygoten Zustand nachgewiesen.
Diskussion, Fazit: Die Mutation sind in den IG-like Domänen 66 und 78 lokalisiert und beeinträchtigen durch das verkürzte Protein mit hoher Wahrscheinlichkeit die Funktionen des Genprodukts.
Dieser Fallbericht unterstreicht die ausgeprägte klinische Variabilität des Phänotyps von TTN-Mutationen.
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Gliedergürtelmuskeldystrophie LGMD2H mit neuer Mutation im
TRIM32 Gen bei einer Nicht-Hutterer Familie aus Nordhessen
P 49
Kernspintomographische und klinische Befunde bei 4 Familien
mit Fazioskapulohumeraler Muskeldystrophie Typ 2
Autoren
Autoren
Arqoub R.* (1), Mohr J. (2), Glöckle N. (2), Kress W. (3), von der Hagen M. (4), Weis J. (5),
Ferbert A. (1)
Nowshad N.* (1), Ferbert A. (1), Kress W. (2)
(1) Klinikum Kassel, Neurologie-Abteilung, Kassel, Germany
(2) CeGaT GmbH & Praxis für Humangenetik, Tübingen, Germany
(3) Biozentrum Universität Würzburg, Würzburg, Germany
(4) Universität Dresden, Abteilung Neuropädiatrie der Technischen, Dresden, Germany
(5) RWTH Aachen, Institut für Neuropathologie , Aachen, Germany
Abstract
Hintergrund: Die autosomal rezessive Gliedergürtelmuskeldystrophie wird durch biallelische Mutationen im Gen TRIM32 verursacht. Zuvor wurde diese Krankheit vor allem bei Hutteriten aus Manitoba gefunden. Einige wenige Fälle wurden auch in anderen Bevölkerungsgruppen beschrieben.
Methodik: Wir untersuchten eine Familie bestehend aus Eltern und 5 Kindern aus Nordhessen,
von denen 2 Brüder unter einer Gliedergürteldystrophie leiden. Untersucht wurden: neurologische
Beschwerden und CK-Werte (7 Personen), EMG und NLG (2 Personen), Muskel-MRT (1 Person),
Gensequenzen nach targeted next generation sequencing (NGS, beim Indexpatienten), gefolgt von
einer Segregationsanalyse durch gezielte Untersuchung der gefundenen Mutationen.
Ergebnisse: Beim Indexpatienten fingen die Beschwerden im Alter von 27 Jahren an. Klinisch zeigte
sich ein progredienter Verlauf der Parese von Hüftbeugung und Kniestreckung. Zehen und Hackengang waren innerhalb von 16 Jahren nicht mehr möglich. Die Serum-CK lag zwischen 700-2300 U/I.
Im EMG myopathische PmE. Das Muskel MRT zeigte einen fettigen Umbau der Oberschenkelmuskulatur unter Aussparung des M. gracilis. Ein Bruder des Indexpatienten ist leichter betroffen. .
Seine CK lag zwischen 500-1500 U/I. In der Muskelbiopsie fanden sich Zeichen einer sarkotubulären Myopathie (s. separate Mitteilung
Molekulargenetisch wurden mehrere Gene für Gliedergürteldystrophie durch Sanger-Sequenzierung analysiert ohne pathologischen Befund. 2010 folgte eine Kopplungsanalyse der 7 Familienmitglieder, wobei 17 Loci für bekannte Muskeldystrophien einbezogen wurden. Hierbei konnten 11
Loci ausgeschlossen werden. Ein NGS-Genpanel für Gliedergürtelmuskeldystrophien ergab zwei
compound heterozygote Mutationen im Gen TRIM32: c.467T>C; p.L156P heterozygot (bislang nicht
beschrieben) sowie ein kompletter Allelverlust des TRIM32-Gens.
Die Segregationsanalyse bestätigte den autosomal rezessiven Erbgang der TRIM32 Mutationen:
Beide Eltern waren neurologisch unauffällig mit normaler CK. Der Vater hatte die c.467T-C Mutation, die Mutter einen Allelverlust des TRIM32 Gens. Der betroffene Bruder hatte beide Mutationen in TRIM32. Das TRIM32-Gen war auch in der Kopplungsanalyse als einer der möglicherweise
koppelnden Loci aufgefallen.
Diskussion, Fazit: Für die Kausalität der beiden Mutationen sprechen der passende Phänotyp, das
Muskel-MRT, die Kopplungsanalyse und die Art der Mutationen. Bisher galt die LGMD2H als Erkrankung der Hutterer (founder Effekt). Darüber hinaus wurden lediglich wenige Einzelfälle in Europa
(Schoser 2005, Saccone 2008, Borg 2009, Neri 2013) beschrieben. Entscheidend ist, dass auch eine
MLPA durchgeführt wird, da größere Deletionen des TRIM32 Gens offensichtlich bei Patienten vorkommen, die nicht von Hutterern abstammen.
P 50
(1) Klinikum Kassel, Kassel, Germany
(2) Institut für Humangenetik der Universität Würzburg, Würzburg, Germany
Abstract
Hintergrund: Die Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie ist die dritt häufigste Muskeldystrophie
des Erwachsenenalters. Entscheidend für die molekulargenetische Diagnostik von FSHD Typ 1 ist
eine Verkürzung des D4Z4-Locus am telomeren Ende des Chromosoms 4q, welcher aus repetitiven
Elementen besteht. Nach Entdeckung des SMCHD1 Gens für die FSHD2 im November 2012 untersuchten wir solche Patienten klinisch und bildmorphologisch.
Methodik: Wir untersuchten klinisch 10 Patienten aus 4 nicht verwandten Familien in Nordhessen
mit Symptomen einer FSHD. Alle Patienten hatten eine heterozygote Mutation im SMCHD1-Gen.
Bei 3 Patienten aus 2 nicht verwandten Familien wurde ein MRT der Bein- und Beckenmuskulatur
und bei einer Patientin ein MRT der Armmuskulatur durchgeführt.
Ergebnisse: >>Klinik: Alle Patienten hatten Atrophien und Paresen der proximalen Armmuskeln. 8
Patienten hatten eine Scapula alata. Ein positives Zilienzeichen wurde bei 4 Patienten gefunden
und 3 Patienten hatten leicht bis mittelgradige Paresen der Beinmuskulatur. >>Kernspintomographie: Die MRT Bilder zeigten degenerative Veränderung der Muskeln der oberen Extremitäten, Glutealmuskulatur, Rückenmuskulatur sowie Oberschenkelmuskulatur mit bindegewebigem Umbau.
Diskussion, Fazit: In allen 4 Familien mit der klinischen Diagnose einer FSHD und fehlender Verkürzung des D4Z4 Repeats konnten wir die Diagnose einer FSHD2 stellen mit Mutation im SMCHD1Gen und reduzierter Methylierung des D4Z4-Locus. Im Muskel-MRT der Patienten mit FSHD 2 fanden sich nicht nur degenerative Veränderungen im Schultergürtel und der Armmuskulatur, sondern
auch in der Becken-, Rücken- und Beinmuskulatur.
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Strukturell-funktionelle Assoziationen der kortikalen und subkortikalen
Atrophie mit Kognition, Depession und Tagesmüdigkeit bei myotoner
Dystrophie (DM1, DM2)
P 51
Nekrotisierende Myopathie und Fasziitis bei Anoctamin 5-assoziierter
Muskeldystrophie
P 52
Autoren
Autoren
Dudesek A.* (1), Kloker K. (2), Kneitz C. (3), Kamm C. (1), Stenzel W. (4), Prudlo J. (1)
Schneider-Gold C.* (1), Bellenberg B. (2), Krogias C. (1), Prehn C. (1), Schneider R. (1), Gold R. (1),
Lukas C. (2)
(1) Klinik und Poliklinik für Neurologie, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen/DZNE, Rostock,
Germany
(2) Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Rostock, Germany
(3) Klinik für Innere Medizin II, Klinikum Südstadt, Rostock, Germany
(4) Institut für Neuropathologie, Charité, Berlin, Germany
(1) Neurologische Klinik, St. Josef Hospital , Bochum, Germany
(2) St. Josef-Hospital, Radiologie, Bochum, Germany
Abstract
Hintergrund: Hintergrund: Die ZNS-Beteiligung ist ein wesentlicher klinischer Aspekt bei myotoner
Dystrophie Typ 1 (DM1) und 2 (DM2) der zunehmend im Fokus der Forschung steht.
Methodik: Methodik:
Prospektive Studie an 17 DM1 und 17 DM2 Patienten (Alter: 39+/-15 bzw. 51+/- 7 Jahre), sowie 33
Gesunden. MR-Bildgebung (3 Tesla; 3D-T1 und 3D FLAIR) für ZNS Volumetrie und voxelbasierte
Morphometrie (VBM).
Neurologisch/psychologische Untersuchungen: Muskelschwäche, ZNS Symptome, Fatigue, Depression, Kognition, Gedächtnis, Aufmerksamkeit.
Ergebnisse: Klinisch/neurokognitiv: Defizite in Aufmerksamkeit, mentaler Flexibilität, Kurzzeitgedächtnis, räumlich-visueller Integration ähnlich ausgeprägt in DM1 und DM2. Depression stärker in
DM2, Tagesmüdigkeit stärker in DM1.
MRT basierte Volumetrie und Morphometrie: Supratentorielle Atrophie der weißen und grauen
Substanz (WM,GM) bei Aufweitung des Ventrikelsystems in beiden Gruppen. Exklusiv in DM1:
Beteiligung der zentral-motorischen Strukturen (GM- und WM-Atrophie in Motorkortex, Basalganglien, Hirnstamm); spezifisch in DM2: Atrophie im limbischen System (Amygdala, Cingulum).
Strukturell-funktionelle Korrelationen: In zusammengefasstem Patientenkollektiv: Depression korrelierte mit WM-Atrophie in Hirnstamm und Pons; Tagesmüdigkeit assoziiert mit fronto-medialer
GM-Atrophie; Reduzierte Flexibilität des Denkens (verbal fluency) korrelierte mit Atrophie der
Basalganglien.
Diskussion, Fazit: Diskussion: Es findet sich eine GM und WM Atrophie in beiden Patientengruppen, mit spezifischer Beteiligung zentralmotorischer Strukturen bei DM1 und limbischer Strukturen
bei DM2. Unsere strukturell-funktionellen Korrelationen legen eine mesopontine Beteiligung an
der Depression und Beeinträchtigungen von komplexen neuronalen Netzen als Basis von Tagesmüdigkeit und Flexibilität des Denkens nah.
Fazit: Hirnmorphologische Veränderungen bei DM1 und DM2 sind vielfältig und klinisch relevant.
Sie erfordern zukünfige, auch longitudinale Studien.
Abstract
Hintergrund: Zum klinischen Spektrum rezessiver Anoctamin 5 (ANO5)-Mutationen gehören typischerweise ein Gliedergürtel-Syndrom (LGMD2L) und ein distales Myopathie-Syndrom (MMD3).
Methodik: Charakterisierung eines Patienten mittels Klinik, EMG, Muskel-MRT, Muskelbiopsie und
Molekulargenetik, der im Alter von 39 Jahren mit schmerzhaften Verhärtungen und belastungsunabhängigen Dellenbildungen der Wadenmuskulatur sowie einer eingeschränkten Belastbarkeit auffällig wurde.
Ergebnisse: Bei dem mittlerweile 42-jährigen Typ1-Diabetiker, der zusätzlich langjährig an einer
Psoriasis vulgaris leidet, zeigen sich rezidivierende schmerzhafte Muskelverhärtungen vorwiegend
der Wadenmuskulatur ohne Paresen oder klinisch offensichtliche Atrophien. Begleitend bestand zu
Beginn eine Aortitis und Perimyokarditis. Paraklinisch findet sich eine deutliche und anhaltende
Hyper-CK-ämie (bis zu 26-fach der oberen Norm). Die Familienanamnese ist hinsichtlich Myopathien negativ. Eine MRT der Unterschenkel zeigt Zeichen einer asymmetrischen fettigen Degeneration mit geringem Ödem des caput mediale des M.gastrocnemius beidseits, die Muskelbiopsie eine
nekrotisierende Myopathie mit Fasziitis (Anti-SRP- und Anti-HMGCR-Antikörper negativ). Molekulargenetisch lassen sich zwei Mutationen im ANO5-Gen nachweisen (c.877A>C, p.Lys293Gln;
c.1210C>T, p.Arg404*), die in compound heterozygoter Konstellation vorliegen.
Diskussion, Fazit: Die Kasuistik erweitert das klinische und histopathologische Spektrum der
ANO5-assoziierten Muskeldystrophie. Paresen können proximal wie distal fehlen, die funktionelle
Behinderung kann gering sein. Selten kann die ANO5-assoziierte Muskeldystrophie als nekrotisierende Myopathie in Erscheinung treten. Neu ist der histopathologische Befund einer Fasziitis.
Ebenfalls in einem entzündlichen Kontext stehen im vorliegenden Fall Aortitis, Perimyokarditis und
Psoriasis vulgaris. Gleichwohl sprechen die muskulären Beschwerden nicht auf Glukokortikosteroide an. ANO5-assoziierte Muskeldystrophien sollten in die Differentialdiagnose immunvermittelter nekrotisierenden Myopathien einbezogen werden, um die Patienten vor nicht-indizierten
immunsuppressiven Therapien zu bewahren.
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Kann Ernährung mit Krafttraining Muskelabbau bei Myopathien aufhalten?
P 53
Myovaskuläre Regeneration bei der juvenilen Dermatomyositis
Autoren
Autoren
Appl T.* (1), Leibold K. (2)
Wanschitz J.* (1), Gumpold C. (1), Haberler C. (2), Schoser B. (3), Mueller-Felber W. (4),
Loescher W. (1), Rostásy K. (1), Baumann M. (1)
(1) nerveDIET, Ulm, Germany
(2) Betroffener Patient, Steinenkirch, Germany
Abstract
Hintergrund: Erblich-bedingte Myopathien führen zu Verlust an Muskelmasse und Muskelkraft,
Heilung durch medikamentöse oder gentherapeutische Therapie ist aktuell nicht möglich. Die Diagnose muss den Betroffenen jedoch nicht resignieren lassen, sondern kann motivieren, den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen.
Wir – ein an Myopathie erkrankter Betroffener (männlich, 57 Jahre), ein Ernährungswissenschaftler
und eine Physiotherapeutin, wollen in einer 180 Tage dauernden Fallstudie mit einem integrierten
Ernährungs- und Physiotherapie Konzept Fettmasse reduzieren, Muskelmasse stabilisieren und die
allgemeine Fitness verbessern.
Methodik: Basis unserer Intervention ist eine moderat-ketogene Diät mit Aminosäure-Supplementierung (aminologes), Monitoring der Ernährung mit einem Ernährungstagebuch (foodplaner) und
ein spezifisches Krafttraining kombiniert mit Physiotherapie. Die Körperzusammensetzung wird
longitudinal durch Bioelektrische-Impedanz-Analyse erhoben (Tanita, BC-601), Muskelkraft wird
durch Fitnessgeräte (Ergo-Fit) monatlich quantifiziert und Blutwerte werden dreimalig (Anfang/
Mitte/Ende) erhoben.
Ergebnisse: Aktuell liegen 90 Tage Werte vor: Die mittlere Kalorienaufnahme/24 h entspricht laut
Tagebuch 1270 Kcal, geschätzter Gesamt-Energieverbrauch 2470 Kcal. Zu Beginn der Studie hatte
der Betroffene Übergewicht mit 87,7 kg (BMI 28,2 kg/m2), bei einem Körperfettanteil von 34,8%,
Muskelanteil 54,9%. Durch die negative Energiebilanz reduzierte sich das Körpergewicht auf 84,2
kg (-3,9%), Körperfett (-4%) wurde jedoch stärker abgebaut als Muskelmasse (-2%). Krafttraining
(1x wöchentlich) der durch die Erkrankung besonders beeinträchtigen Oberschenkelmuskulatur
stärkte diese messbar. Die eingesetzten Methoden sind non-invasiv, unkompliziert anzuwenden,
messen zuverlässig, schnell und kostengünstig.
Diskussion, Fazit: Bis zum Abschluss der Studie soll eine Erhöhung des Proteinanteils der Nahrung
und eine stufenweise Steigerung von Anzahl und Intensität des Krafttrainings die Muskelfunktion
verbessern. Das Konzept bietet eine Perspektive für Myopathie Betroffene, den schleichenden
Muskelabbau aktiv zu verlangsamen und so lange wie möglich die Lebensqualität zu erhalten.
P 54
(1) Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck, Austria
(2) Institut für Neurologie, Medizinische Universität Wien, Wien, Austria
(3) Friedrich-Baur Institut, Ludwig-Maximilians-Universität, München, Germany
(4) Dr. von Haunersches Kinderspital, Muenchen, Germany
Abstract
Hintergrund: Prozesse der Regeneration bei juveniler Dermatomyositis (JDM) sind kaum untersucht. Das Ziel der Studie war Marker myo-endothelialer Aktivierung und Differenzierung bei JDM
zu analysieren.
Methodik: Die Expression myogener Transkriptionsfaktoren (Pax7, MyoD, und Myogenin) und die
Häufigkeit regenerierender Muskelfasern (developmental Myosin) wurde retrospektiv mittels
Immunhistochemie an Muskelbiopsien von Patienten mit JDM (n = 12) und Kontrollen (n = 9)
untersucht. Mithilfe von Doppel- immunflourescenz für CD34 bzw. CD105 und Laminin wurden die
Kapillardichte, endotheliale Aktivierung und die Zahl von endothelialen Vorläuferzellen im Endomysium bestimmt.
Ergebnisse: Die Expression myogener Transkriptionsfaktoren und die Zahl regenerierender Muskelfasern war bei JDM im Vergleich zu Kontrollen stark erhöht. Die Kapillardichte war bei unseren JDM
Fällen sehr variabel und die Zahl an endothelialen Vorläuferzellen im Endomysium im Vergleich zu
Kontrollen nicht erhöht. Hingegen zeigte sich in Arealen mit Zeichen aktiver Muskelregeneration
(Expression von MyoD und Myogenin) eine vermehrte Expression von CD105 an Kapillaren als Hinweis für eine endotheliale Aktivierung. In Arealen mit perifaszikulärer Atrophie fand sich eine
Expression von Myogenin, jedoch nicht MoyD, in Kernen der überwiegenden Zahl atropher Muskelfasern und war mit einem markanten Verlust von Kapillaren verbunden. Die Expression von CD105
beschränkte sich hier auf dilatierte Gefässe mit verdickter Basalmembran.
Diskussion, Fazit: Unsere Ergebnisse sprechen für eine konzertante Aktivierung von Myoblasten
und Endothelzellen in aktiven Läsionen bei JDM. Hingegen könnte die persistierende Expression
von Myogenin in Arealen mit perifaszikulärer Atrophie und Kapillarverlust für eine gestörte Differenzierung myogener Vorläuferzellen in chronischen Läsionen sprechen.
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Ektopische, lymphatische Strukturen im Kontext der Dermatomyositis
P 55
Autoren
Radke J.* (1), Pehl D. (1), Aronica E. (2), Schonenberg-Meinema D. (3), Schneider U. (4),
de Visser M. (5), Heppner F. (1), Goebel H. (1), Stenzel W. (1)
(1) Institut für Neuropathologie, Charité, Berlin, Germany
(2) (Neuro)Pathologie, Academic Medical Centre, Amsterdam, Netherlands
(3) Abteilung für pädiatrische Hämatologie und Rheumatologie , Academic Medical Centre, Amsterdam,
Netherlands
(4) Klinik für Rheumatologie, Charité, Berlin, Germany
(5) Abteilung für Neurologie und Neurophysiologie, Academic Medical Centre, Amsterdam, Netherlands
Abstract
Hintergrund: Bei der Dermatomyositis (DM) handelt es sich um eine idiopathische, inflammatorische Myopathie, für die klinisch-pathologische diagnostische Kriterien, u.a. charakteristische Hautveränderungen, symmetrische, proximale Muskelschwäche kombiniert mit perifaszikulärer Atrophie, Ablagerungen des „membrane attack complex“ (MAC) auf Muskelkapillaren etc., definiert
worden sind.
Methodik: Evaluation der klinischen und laborchemischen Daten, der Therapie und des Krankheitsverlaufs von 5 Patienten mit Dermatomyositis. Histologische und ultrastrukturelle Evaluation
des Muskelgewebes. Immunhistochemische Analyse der Entzündungszellinfiltrate. PCR-basierte
Klonalitätsuntersuchung der B-Zellpopulation. Genexpressionsanalyse relevanter Chemo- und Zytokine sowie derer Rezeptoren.
Ergebnisse: Identifikation einer eigenständigen, betont bei jungen Frauen auftretenden Variante
der Dermatomyositis mit histologischem Nachweis einer lymphfollikelartigen Anordnung des Entzündungszellinfiltrats mit spezifischen B- und T-Zellzonen. Darstellung der Genexpressionsprofile im
Vergleich mit der klassischen Dermatomyositis und gesunden Kontrollen. Ultrastruktureller Nachweis charakteristischer, undulierender Tubuli in den Endothelzellen der Muskelkapillaren.
Diskussion, Fazit: Unsere Ergebnisse tragen zur Erweiterung des nosologischen und klinischen
Spektrums und zum Verständnis der Immunologie der DM bei.
Hypoxie-assoziierte Mechanismen bei juveniler und
adulter Dermatomyositis
P 56
Autoren
Preusse C. (1), Allenbach Y. (2), Goebel H. (1), Pehl D. (1), von Moers A. (3), Vorgerd M. (4),
Schoser B. (5), Schara U. (6), Stenzel W.* (1)
(1) Institut für Neuropathologie, Berlin, Germany
(2) Department of Internal Medicine and Clinical immunology, Paris, France
(3) Klinik für Pädiatrie, Berlin, Germany
(4) Klinik für Neurologie, Bochum, Germany
(5) Friedrich Baur Institut, Muenchen, Germany
(6) Neuropaediatrie, Essen, Germany
Abstract
Hintergrund: Die Dermatomyositis (DM) kommt bei Erwachsenen und Kindern mit unterschiedlichem Symptomspektrum vor. Die Zusammenhänge zwischen Immunmechanismen und Vaskulopathie im Hinblick auf die perifaszikuläre Atrophie sind unklar. Wir haben juvenile und adulte Patienten mit Fokus auf Hypoxie-assoziierte Pathomechanismen, Gefäßpathologie und Immunmechanismen in den perifaszikulären Regionen untersucht.
Methodik: Skelettmuskelbiopsate von 15 adulten und 15 juvenilen Patienten mit DM wurden histologisch und elektronenmikroskopisch untersucht. Laser Mikrodissektion der perifaszikulären
Region und nachfolgende qPCR Untersuchungen wurden durchgeführt. Die Genexpressionsprofile
für Mechanismen der Hypoxie, der angeborenen und erworbenen Immunität wurden analysiert.
Ergebnisse: Qualitativ waren entzündliche Infiltrate und atrophe Fasern in perifaszikulärer Region
bei Kindern und Erwachsenen ähnlich. Juvenile DM Biopsate wiesen mehr HIF1alpha-mediierte
Veränderungen in atrophen Fasern und einen stärkeren Verlust von Kapillaren auf, zeigten jedoch
kaum IFN1-assoziierte Pathologie. Umgekehrt war die IFN1-assoziierten Gene bei adulter DM stark
exprimiert und ISG-15 färbte sich kräftig in perifaszikulär atrophen Fasern an. Im Gegensatz zu
juvenilen Fällen spielten Hypoxie-assoziierte Mechanismen keine Rolle bei adulten DM Biopsaten.
Diskussion, Fazit: Hypoxie-assoziierte Pathologie ist eng mit perifaszikulärer Pathologie bei juveniler DM verbunden und diese ist unabhängig von der Expression von IFN-assoziierten Genen. Umgekehrt ist die perifaszikuläre Atrophie bei adulter DM stark an angeborene Immunität gebunden,
während Hypoxie-assoziierte Mechanismen weniger relevant erscheinen.
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Modulation des endoplasmatischen Retikulum-Stress bei der
Einschlusskörpermyositis durch Methylenblau
P 57
Autoren
Haas C. (1), Zschüntzsch J.* (2), Thoms S. (3), Schmidt J. (2)
(1) Institut für Multiple-Sklerose-Forschung, Goettingen, Germany
(2) Klinik für Neurologie, Universitäsmedizin Göttingen, Göttingen, Germany
(3) Klinik f. Kinder- u. Jugendmedizin, Universitätsmedizin, Göttingen, Germany
Abstract
Hintergrund: Die Einschlusskörpermyositis (engl. Inclusion body myositis, IBM) führt zu einem progredienten Verlust der Muskelkraft. Histopathologisch finden sich entzündliche Veränderungen
und Ablagerungen von degenerations-assoziierten Proteinen wie beta-Amyloid. Die Akkumulation
der Proteine wird u.a. durch eine fehlerhafte Faltung hervorgerufen. Dabei wird dem endoplasmatischen Retikulum (ER) eine entscheidende Rolle zugewiesen. In der vorliegenden Studie wurden
molekulare Mechanismen des ER-Stresses sowie deren Bedeutung auf die Muskelentzündung
untersucht und in einem weiteren Schritt Methylenblau (MB) als ER-Stress-modifizierende Substanz getestet.
Methodik: Primäre Muskelzellkulturen und Myoblasten wurden mit Interleukin (IL)-1beta und
Interferon (IFN)- gamma inkubiert. Mittels PCR, Immuncytochemie und Westernblot (WB) wurden
Marker für ER-Stress wie X- box-binding-protein 1 spliced (XBP1s), Glucose-related protein 94
(Grp94), Phospho(p)-PERK und Marker für Inflammation und Degeneration untersucht. Nach Ko-Inkubation der Muskelzellen mit Zytokinen und MB wurde neben ER-Stress Markern auch die Akkumulation von beta-Amyloid, die Nitrierung von Tyrosinresten und die Expression des Haupthistokompatibilitätskomplex (engl. Major Histocompatibility Complex, MHC-I) mittels Immuncytochemie
analysiert.
Ergebnisse: In Muskelzellen führten IFN-gamma+IL-1beta zu einer signifikant erhöhten mRNA
Expression der ER-Stress Marker XBP1s und Grp94 und zu einer erhöhten Expression von p-PERK
im WB. MB reduzierte die Zytokin-induzierte mRNA Expression von XBP1 sowie von p-PERK im WB.
Die Zytokin-induzierte Expression von MHC-I, die intrazelluläre NO-Produktion und die Amyloid-Ablagerung wurden durch MB vermindert.
Diskussion, Fazit: Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen darauf hin, dass entzündlich bedingter
ER-Stress zu einer Protein-Akkumulation im Muskel führt, was durch Zugabe von MB blockiert werden konnte. Die Daten tragen zu einem besseren Verständnis von chronischem Zellstress im Muskel
bei und können somit für die IBM von Relevanz sein und helfen, neue Therapiestrategien zu entwickeln.
Proteomic analysis of rimmed vacuoles in sporadic inclusion body myositis
P 58
Autoren
Krause K.* (1), Brady S. (2), Güttsches A. (1), Uszkoreit J. (3), Schreiner A. (1), Galozzi S. (4),
Mertens-Rill J. (1), Tegenthoff M. (5), Holton J. (2), Marcus K. (4), Kley R. (1), Vorgerd M. (1)
(1) Bergmannsheil Bochum, Heimer Institut, Bochum, Germany
(2) MRC Center for Neuromuscular Disease, UCL Institute Neurology, London, United Kingdom
(3) Medizinisches Proteom-Center, Bioinformatik, Bochum, Germany
(4) Medizinisches Proteom-Center, Bochum, Germany
(5) Bergmannsheil Bochum, Neurologische Klinik, Bochum, Germany
Abstract
Hintergrund: Sporadic inclusion body myositis (sIBM) is the most common acquired myopathy in
patients > 50 years. The disease is characterized by degeneration and inflammatory features. The
cause is still unknown and there is no enduring treatment available. Rimmed vacuoles (RV) are
typical histological findings in sIBM. The aim of this study was to identify new proteins that accumulate in RV to expand the knowledge about the relevant pathways in the pathogenesis of the formation of the vacuoles.
Methodik: Skeletal muscle samples of 18 sIBM patients were included in this study. RV and control
area (from muscle fibers without vacuolar changes) were collected from 10 micrometer HE stained
muscle sections by laser microdissection and analyzed by a label-free LC-MS/MS approach. The
spectral index (SI) was calculated and after statistical analysis, proteins with a ratio > 1.5 and a
p-value < 0.05 were identified as over-represented. The proteomic data were validated by immunofluorescence studies.
Ergebnisse: A total of 3875 different proteins were identified and 215 of these showed a statistically significant accumulation in rimmed vacuoles compared to control samples. We found proteins
which were known to accumulate in the RV including p62, TDP-43 and hnRNP A2/B1. Our proteomic approach also revealed an over- representation of proteins in rimmed vacuoles, which were
not described in the context of sIBM so far. These include proteins that play a role in protein
degradation, unfolded protein response, endoplasmatic reticulum stress and autophagy. FYCO1, a
protein involved in vesicular transport, has newly been identified in sIBM and other inflammatory
and vacuolar myopathies.
Diskussion, Fazit: In conclusion, our proteomic data provide essential new insights in the composition of rimmed vacuoles in sIBM. The application of a combined laser microdissection and mass
spectrometry approach enabled the identification of new proteins that accumulate in the rimmed
vacuoles in sIBM. The results not only confirm previous findings and expand our knowledge about
proteins and pathways that seem to be relevant in pathogenesis of sIBM.
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Deutschlandweites Patientenregister für Einschlusskörpermyositis (IBM)
P59
Autoren
Schreiber-Katz O.* (1), Thiele S. (1), Kiel M. (1), Krause S. (1), Vorgerd M. (2), Schmidt J. (3),
Walter M. (1)
(1) Friedrich-Baur-Institut, Neurologische Klinik und Poliklinik, München, Germany
(2) Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum, Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum ,
Bochum, Germany
(3) Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin Göttingen, Göttingen, Germany
Abstract
Hintergrund: IBM ist die häufigste erworbene Myopathie = 50 Jahren, aber dennoch sehr selten
mit einer Prävalenz von ca. 1-50:1 Mio. mit hoher geographischer und ethnischer Variabilität. Sie
ist bisher ungenügend charakterisiert und behandelbar, weshalb ein erkrankungsspezifisches Patientenregister etabliert werden soll.
Methodik: Mittels online Patientenselbstreports werden prospektiv longitudinale klinische und
histologische Daten vorzugsweise aller Betroffenen in Deutschland in einem harmonisierten, standardisierten Datensatz erfasst. Ein Kurator verifiziert die Einträge und gewährleistet eine hohe
Datenqualität. Die Patientenrekrutierung erfolgt über Muskelzentren und Patientenorganisationen.
Die Registrierung ist freiwillig, Patienten geben ihr Einverständnis zur Teilnahme und rechtliche Vorgaben werden beachtet. Zudem wird ein Register- Aufsichtskomitee aus Ethikern, Klinikern und
Patientenvertretern gebildet.
Ergebnisse: Das IBM-Register ist verfügbar unter www.ibm-register.de und hat mit der Registrierung von Patienten begonnen. Es werden jährliche Datenpunkte zu Symptomen (u.a. Gehfähigkeit,
Dysphagie), Hilfsmitteln, Versorgung und Verlauf sowie Histologie erhoben. Damit können Fragen
zu Epidemiologie, Erkrankungscharakterisierung, Patientenversorgung und Therapieempfehlungen
beantwortet werden. Zudem werden Patienten zeitnah über klinische Studien und Empfehlungen
informiert.
Diskussion, Fazit: Das IBM-Register stellt eine unabdingbare Infrastruktur zur Unterstützung der
Planung und Durchführung klinischer Studien dar. Es trägt zur Translation neuer Erkenntnisse und
Therapien in die Patientenversorgung bei. Ziel ist die Verbesserung der Versorgung und Lebensqualität von IBM-Patienten deutschlandweit.
„Small-peptide“ EAM (experimentelle autoimmune Myositis) –
ein neues murines Myositis-Modell
P 60
Autoren
Ruck T.* (1), Afzali A. (1), Bittner S. (1), Glumm S. (1), Wiendl H. (1), Meuth S. (1)
(1) Universität Münster – Allgemeine Neurologie, Münster, Germany
Abstract
Hintergrund: Tiermodelle stellen eine wichtige Grundlage zur Erforschung der Pathogenese und
Entwicklung neuer Therapien humaner Erkrankungen dar. Bisher fehlen zur Erforschung autoimmuner Myositiden aussagekräftige, zuverlässige und einfache Tiermodelle. Neben infektiösen, genetischen und spontanen gibt es auch Antigen-vermittelte Modelle wie die C-Protein induzierte EAM.
Hierbei kommt es zu einer Myositis mit endomysialen Immunzellinfiltraten. Allerdings ist die Isolation bzw. Synthetisierung des C-Proteins aufwendig und teuer.
Ziel dieser Arbeit ist es ein einfaches und reproduzierbares Tiermodell durch die Identifikation der
immunrelevanten Peptidsequenz des C-Proteins zu generieren.
Methodik: Die Aminosäuresequenz des C-Proteins wurde in 36 Peptide mit jeweils 16–18 Aminosäuren aufgeteilt. C57Bl/6 Mäuse wurden mit diesen Peptiden bzw. PBS und CFA und Pertussis-Toxin immunisiert. An Tag 25 der EAM erfolgten eine HE-Färbung (Quadriceps und Ham-String),
ein Antigen-Recall-Assay sowie ein ATP-Proliferations-Assay zur Auswertung.
Ergebnisse: Unter der Immunisierung mit bestimmten Peptidsequenzen zeigen murine Splenozyten an Tag 25 der EAM, unter Antigen-Restimulation, eine vermehrte Produktion von IL-2 und eine
vermehrte Proliferation. Nur bei bestimmten Peptiden können Immunzellinfiltrate in unterschiedlicher Dichte in der Muskulatur der Mäuse gefunden werden. Die Infiltrate bestehen an Tag 25 vor
allem aus CD11b+ Zellen.
Diskussion, Fazit: Das beschriebene Myositis-Modell ergibt erste Hinweise auf die immunogene
Sequenz des C-Proteins. Um das Ziel eines einfachen und reproduzierbaren Tiermodelles zu erreichen sind weitere Schritte wie die Optimierung der Immunisierung sowie der Auswertzeitpunkte
und -parameter notwendig.
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Bedeutung der Interaktion von Galectin-9 und TIM-3 bei entzündlichen
Muskelerkrankungen
P 61
Die Rolle von Zwei-Poren-Kaliumkanälen (K2P) in quergestreiften
Muskelzellen
Autoren
Autoren
Linker R.* (1), Karthaus A. (2), Türk M. (1), Schröder R. (3), Waschbisch A. (2)
Afzali A.* (1), Ruck T. (1), Bittner S. (1), Wiendl H. (1), Meuth S. (1)
(1) Neurologische Klinik, Universitätsklinik Erlangen, Erlangen, Germany
(2) Neurologische Klinik, Erlangen, Germany
(3) Institut für Neuropathologie, Erlangen, Germany
(1) Universitätsklinikum Münster, Klinik für Neurologie, Münster, Germany
Abstract
Hintergrund: TIM-3 (T-cell immunoglobulin- and mucin domain-containing molecule 3) has been
identified as an immune inhibitory receptor expressed on Th1 and Th17 cells that plays an important role in the maintenance of immune tolerance.
Methodik: Here, we analyzed the presence of TIM-3 and its ligand Galectin-9 in muscle biopsies
derived from patients with idiopathic inflammatory myopathies and controls. Functional in vitro
assays were performed to address the potential role of the Galectin-9/TIM-3 pathway in myositis.
Ergebnisse: TIM-3 immunoreactive cells were found to be abundant in dermatomyositis and polymyositis and could be observed in close proximity to Galectin-9 expressing muscle fibers. Galectin-9 was found to induce apoptosis in activated T-cells.
Diskussion, Fazit: The interaction of TIM-3 and muscle-derived Galectin-9 may play an important
role in controlling local autoimmune processes in idiopathic inflammatory myopathies by limiting
autoreactive T-cell responses.
P 62
Abstract
Hintergrund: K2P-Kanäle beeinflussen grundlegende zelluläre Parameter wie Ruhemembranpotential, zelluläre Erregbarkeit oder intrazelluläre Ca2+-Spiegel. Während die Bedeutung von K2P-Kanälen in verschiedenen Organen wie dem Herzen sowie im Nerven- und Immunsystem bereits untersucht wurde, ist zur Expression und Funktion in der Skelettmuskulatur wenig bekannt. Ziel dieser
Arbeit ist es, diese unter physiologischen und pathologischen Bedingungen zu untersuchen.
Methodik: Auf Grundlage der murinen Muskelzelllinie C2C12 wurde das Expressionmuster mittels
Real-Time PCR und Western Blot analysiert. Maus- sowie Menschenmuskelgewebe wurden histologisch untersucht. Funktionelle Analysen wurden per ELISA, Patch-Clamp-Technik oder Durchflusszytometrie ausgeführt.
Ergebnisse: C2C12 Zellen exprimieren die K2P-Kanäle TASK-2, TREK-1, TREK-2 und TRAAK. Abgesehen von TASK-2 werden alle genannten Kanäle während der Differenzierung hochreguliert. Unter
inflammatorischen Bedingungen zeigen TREK-1, TREK-2 sowie TASK-2 im Gegensatz zu TRAAK
erhöhte Expressionslevel. Auf funktioneller Ebene konnte kein Einfluss auf die Zytokinproduktion
gezeigt werden, allerdings konnte mittels spezifischer Kanalmodulatoren eine Veränderung des
Ruhemembranpotentials sowie der Expression des Adhäsionsmoleküls ICAM-1 nachgewiesen werden. Immunhistochemisch gelang der Nachweis der genannten Kanäle in humanen Skelettmuskelbiopsaten.
Diskussion, Fazit: Die gewonnen Daten weisen auf die Expression und Modulation während der
Differenzierung und unter inflammatorischen Bedingungen hin und geben somit Hinweise auf
mögliche, neue Therapiestrategien verschiedener Erkrankungen des Skelettmuskels.
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Kamptokormie in Assoziation zur einer PMScl-75-positiven Polymyositis:
Zwei Fallberichte
P 63
„Polymyositis“ imitiert durch die extramedulläre Manifestation
eines Multiplen Myelom
Autoren
Autoren
Schänzer A.* (1), Böhm K. (2), Zörb C. (3), Kuhlmann T. (4), Niederstadt T. (5), Young P. (6),
Boentert M. (6)
Dechant C. (1), Reilich S. (2), Seppi B. (2), Schoser B. (3), Ostermann H. (2), Reilich P.* (3)
(1) Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Giessen, Giessen, Germany
(2) BDH Klinik Braunfels, Braunfels, Germany
(3) Praxis für Radiologie Braunfels, Braunfels, Germany
(4) Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Münster, Münster, Germany
(5) Institut für Klinische Radiologie, Universitätsklinikum Münster, Münster, Germany
(6) Department für Neurologie, Klinik für Schlafmedizin und Neuromuskuläre Erkrankungen, Münster, Germany
Abstract
Hintergrund: Die Kamptokormie ist durch eine unwillkürliche Anteflexion des Rumpfes gekennzeichnet, welche beim Sitzen, Stehen oder Gehen auftritt und in liegender Position nachlässt. Die
Kamptokormie ist selten und tritt im Zusammenhang mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom
(IPS), Motoneuron- oder primären Muskelerkrankungen auf.
Methodik: Wir berichten über zwei Patienten mit Kamptokormie und einer PMScl-75-positiven
Polymyositis(PM).
Ergebnisse: Eine 82 Jahre alte Patientin berichtete über seit sechs Monaten zunehmende Schwierigkeiten, den Kopf und Oberkörper zu heben. Die Serum CK war auf 2100 U/l erhöht. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) zeigte ein Ödem im M. rhomboideus: eine Muskelbiopsie bestätigte
die Diagnose einer PM.
Ein 78-jähriger Patient mit einem IPS beklagte eine seit 4 Monaten bestehende Vornüberbeugung
des Oberkörpers. Neurologisch fanden sich ein leichtgradiger Rigor und Tremor und eine Parese
der Rumpfstrecker, geringer auch der Hüft- und Kniebeuger. Die Serum-CK war auf 388 U/l erhöht.
Ein Muskel-MRT zeigte einen dystrophen Umbau der paravertebralen Muskulatur und ein Ödem im
M. sartorius und M. gastrocnemius beiderseits. Die Muskelbiopsie des M. gastrocnemius bestätigte
die Diagnose einer PM.
Serologisch fanden sich bei beiden Patienten PM-Scl-75-Autoantikörper. Hinweise auf eine Der
matomyositis und für eine paraneoplastische Genese lagen nicht vor.
Diskussion, Fazit: Als Ursache der Kamptokormie wird eine fokale Myopathie der Rückenstrecker
diskutiert, die bei primären und inflammatorischen Myopathien einen Teilaspekt der Grunderkrankung darstellt. Umgekehrt erfordert die isolierte oder die mit dem IPS assoziierte Kamptokormie
eine weiterführende Diagnostik, um u. a. eine PM nicht zu übersehen.
P 64
(1) Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Rheumaeinheit, München, Germany
(2) Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität, München, Germany
(3) Friedrich-Baur-Institut, Neurologische Klinik und Poliklinik, München, Germany
Abstract
Hintergrund: Die Diagnose der Polymyositis wird häufig auf der Basis proximaler Paresen und Myalgien, Nachweis von Ödem und Kontrastmittelaufnahme in der MRT, CK-Erhöhung und Nachweis
von Autoantikörpern (ANA, myositis-spezifische AK) rein klinisch gestellt. Eine Muskelbiopsie sollte
standardmäßig erfolgen, um die Diagnose vor dem Hintergrund längerfristiger immunsuppressiver
Therapien zu sichern. Bei klinisch eindeutiger Konstellation wird jedoch hierauf häufig verzichtet.
Methodik: Wir berichten über einen 58-jährigen Patienten, der sich mit einer seit 5 Monaten
bestehenden Einschränkung der Kraftausdauerleistung und proximal betonten Myalgien mit einer
CK um 1000 U/l und ANA von 1:3200 vorstellte.
Ergebnisse: m Vorfeld war eine IgG-Kappa Paraproteinämie aufgefallen, welche im Rahmen weiterführender hämatologischer Untersuchungen (u.a. Knochenmarkpunktion, PET/CT) in Zusammenschau der Befunde als monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz gewertet wurde. Die
Ganzkörper-Muskel-MRT zeigte ein diffuses Ödem und flaue KM-Aufnahme proximaler Muskeln
ohne relevante fettige Degeneration. In der Muskelbiopsie zeigte sich endomysial ein Infiltrat pleomorpher lymphoider Zellen vorwiegend klonaler, kappa- exprimierender Plasmazellen gut vereinbar mit einer extramedullären Manifestation eines Multiplem Myeloms. Hinweise für eine Myositis
fanden sich nicht. Es wurde eine Induktionstherapie mit Prednisolon, Cyclophosphamid und Bortezomib begonnen. Hierunter zeigte sich ein rascher Abfall der CK-Werte in den Normbereich und
Rückgang der klinischen Symptomatik.
Diskussion, Fazit: Die Muskelbiopsie in der Diagnostik entzündlichen Myopathien ist trotz scheinbar eindeutiger klinischer Konstellation als Goldstandard zu fordern, um seltene Entitäten mit
anderer therapeutischer Konsequenz nicht zu übersehen.
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Klinische und genetische Charakterisierung einer großen Patientenkohorte
mit myofibrillärer Myopathie
P 65
Mutationen im FHL1-Gen verursachen familiäre Aorten- und andere
arterielle Aneurysmen bei skapuloperonealer Myopathie
Autoren
Autoren
Semmler A.* (1), Bach J. (2), Kley R. (3), Ferbert A. (4), Deschauer M. (5), Vorgerd M. (3),
Schulz J. (6), Weis J. (7), Kress W. (2), Claeys K. (1)
Schessl J.* (1), Kress W. (2), Feldkirchner S. (1), Schoser B. (1)
(1) Klinik für Neurologie der Uniklinik der RWTH Aachen, Institut für Neuropathologie der Uniklinik der RWTH
Aachen, Aachen, Germany
(2) Institut für Humangenetik der Universität Würzburg, Würzburg, Germany
(3) Neurologische Klinik der Universitätsklinik Bergmannsheil, Bochum, Germany
(4) Neurologische Klinik, Klinikum Kassel, Kassel, Germany
(5) Neurologische Klinik der Universitätsklinik Halle-Wittenberg, Halle, Germany
(6) Neurologische Klinik der Universitätsklinik der RWTH Aachen, Aachen, Germany
(7) Institut für Neuropathologie der Uniklinik der RWTH Aachen, Aachen, Germany
Abstract
Hintergrund: Myofibrilläre Myopathien (MFM) sind eine Gruppe von phänotypisch wie auch genetisch heterogenen neuromuskulären Erkrankungen, die durch Proteinaggregate in Muskelzellen
charakterisiert sind.
Methodik: Wir untersuchten eine Kohorte von 38 Indexpatienten, mit Hilfe von Sangersequenzierung und Next Generation Sequencing (NGS), auf Mutationen in den neun bekannten verursachenden Genen. Weiterhin erfassten wir die histopathologischen und klinischen Merkmale der Indexpatienten und von fünf Verwandten (n=43).
Ergebnisse: Wir identifizierten bei 14 Indexpatienten (38%) eine heterozygote Mutation, darunter
die neue p.Pro209Gln BAG3-Mutation, die klinisch mit einem Beginn im Erwachsenenalter, einem
milden Phänotyp und einer axonal-sensomotorischen Polyneuropathie einherging. Zudem entdeckten wir ungewöhnliche multisystemische Beteiligungen bei schon bekannten Mutationen: Schwerhörigkeit bei einer FLNC-Mutation, Dysphonie bei einer DES-Mutation und den ersten Fall mit einer
FLNC-Mutation und respiratorischer Insuffizienz als Erstsymptom. Interessanterweise stellten wir
bei 28% der MFM-Patienten eine Polyneuropathie fest und bei 13% Schwerhörigkeit. In vier Fällen
mit nachgewiesener Mutation konnten wir histologisch nur in der Elektronenmikroskopie typische
Zeichen einer MFM finden (29%).
Diskussion, Fazit: Zusammenfassend stellen wir fest, dass multisystemische Beteiligungen bei
MFM häufig zu finden sind, neben respiratorischen und kardialen Problemen auch Polyneuropathien und Schwerhörigkeit. An eine BAG3-Mutation sollte man auch bei einem mildem Phänotyp
und Beginn im Erwachsenenalter denken. Wir konnten bei weniger als 50% der Indexpatienten
eine Mutation nachweisen, es gilt also noch mehr verursachende Gene zu finden.
P 66
(1) Friedrich-Baur-Institut, Klinik und Poliklinik für Neurologie, München, Germany
(2) Humangenetik, Würzburg, Germany
Abstract
Hintergrund: Mutationen im FHL1-Gen sind assoziiert mit Erkrankungen wie z.B. der Reducing
Body Myopathy, der EDMD und einigen sich überschneidenden Symptomen. Arterielle Symptome
wurden bei diesen Erkrankungen bis jetzt noch nicht beschrieben.
Methodik: Wir berichten über eine Familie mit einer skapuloperonealen Myopathie und zusätzlichen Aorten- und anderen arteriellen Aneurysmen. Der Indexpatient wurde mittels Aortenaneurysma-Ersatz der Aorta ascendens bei Sinus Valsalvae-Aneurysma und Stent-Implantation bei inzidentellem Aneurysma der A. carotis interna links versorgt. Die CK war deutlich erhöht, klinisch präsentierte der Patient eine Rigid Spine und Kontrakturen der Achillessehnen. Die Muskelbiopsie zeigte
keine Proteinaggregation. Bei dem Neffen des Indexpatienten wurde ebenfalls ein Sinus Valsalvae-Aneurysma der Aorta ascendens diagnostiziert, sowie Herzrhythmusstörungen. Neuromuskuläre Symptome waren allerdings keine vorhanden. Interessant ist die Halux valgus-Deformität bei
beiden Patienten.
Ergebnisse: Wir haben bei dieser Familie in drei Familienmitgliedern eine neue Mutation im FHL1Gen identifiziert (IVS6+1, c688+1: G>A). Die Mutationen waren hemizygot in zwei betroffenen
männlichen Patienten und heterozygot in einem nicht betroffenen weiblichen Familienmitglied.
Diskussion, Fazit: Der Phänotyp in diesen Patienten zeigt, dass FHL1 Mutationen nicht nur zu neuromuskulären Symptomen führen, sondern auch assoziiert sein können mit Aneurysmen. Diese
Daten sprechen für eine erweitere Diagnostik hinsichtlich arterieller Erkrankungen bei Patienten
mit FHL1 Mutationen. Allerdings sind hierzu weitere Studien nötig, um die Pathogenese der verschiedenen Phänotypen mit FHL1-Mutationen zu verstehen.
ABSTRACTS
ABSTRACTS
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99
Proteomic analysis in 90 myofibrillar myopathy (MFM) patients identifies
new disease-relevant proteins accumulating in aggregates and reveals
subtype-specific proteomic profiles
P 67
Autoren
Maerkens A.* (1), Olivé M. (2), Tasca G. (3), Claeys K. (4), Barresi R. (5), Sarkozy A. (6), Pfeffer G. (6),
Evangelista T. (6), Feldkirchner S. (7), Reimann J. (8), Hanisch F. (9), Stenzel W. (10), Schessl J. (7),
Schoser B. (7), Goldfarb L. (11), Udd B. (12), Chinnery P. (6), Lochmüller H. (6), Schröder R. (13),
Marcus K. (14), Vorgerd M. (1), Kley R. (1)
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
University Hospital Bergmannsheil, Department of Neurology, Bochum, Germany
IDIBELL-Hospital Universitari de Bellvitge and CIBERNED, Department of Pathology, Barcelona, Spain
Don Carlos Gnocchi Foundation, Milan, Italy
University Hospital RWTH, Department of Neurology, Aachen, Germany
Rare Diseases Advisory Group Service for Neuromus. Diseases, Muscle Immunoanalysis Unit, Newcastle
upon Tyne, United Kingdom
(6) International Centre for Life, Institute of Genetic Medicine, Newcastle upon Tyne, United Kingdom
(7) Friedrich-Baur Institute, Department of Neurology, Munich, Germany
(8) University Hospital Bonn, Department of Neurology, Bonn, Germany
(9) Martin Luther University Halle-Wittenberg, Department of Neurology, Halle (Saale), Germany
(10) Charité-Universitätsmedizin Berlin, Department of Neuropathology, Berlin, Germany
(11) National Institutes of Health, Clinical Neurogenetics, Bethesda, United States
(12) Neuromuscular Research Center, University of Tampere, Tampere, Finland
(13) University Hospital Erlangen, Institute of Neuropathology, Erlangen, Germany
(14) Medizinisches Proteom-Center, Ruhr-University Bochum, Bochum, Germany
Abstract
Hintergrund: Myofibrillar myopathies (MFM) are a group of usually autosomal dominant inherited
muscle disorders characterized by focal disintegration of myofibrils and by the formation of intramyoplasmic protein aggregates. Known diseases genes encode proteins that are located at or associated with the Z-disc. We extended our previous proteomic analysis in MFM to identify novel
disease-relevant proteins that accumulate in aggregate areas and to search for subtype-specific
proteomic profiles.
Methodik: We analyzed skeletal muscle samples from 90 MFM patients. Aggregate samples and
intraindividual control samples (from normally looking muscle fibers) were collected from muscle
sections by laser microdissection and analyzed by a label-free mass spectrometric approach for
identification and relative quantification of proteins.
Ergebnisse: We detected >4500 different proteins in the samples and about 300 of these showed
a statistically significant accumulation in aggregate samples with a ratio >1.5 compared to controls.
Z-disc and Z-disc- associated proteins, especially desmin, filamin C and their binding partners, constituted the most abundant group of over-represented aggregate proteins followed by proteins
involved in protein quality control and protein degradation, extracellular and sarcolemmal proteins, components of signaling pathways and proteins involved in actin dynamics and myofibrillar
organization. Subgroup analysis revealed a characteristic basic pattern of aggregate composition
but also significant differences regarding the accumulation ratio, order and proportion of individual
proteins that enabled the definition of subtype-specific proteomic profiles.
Diskussion, Fazit: Our proteomic findings expand the knowledge about proteins and pathways that
seem to be involved in the pathogenesis of MFM. The identification of specific proteomic profiles
in different MFM subtypes can be useful in differential diagnosis of protein aggregation myopathies.
Targeted quantification of myofibrillar myopathy aggregate
associated proteins via PRM
P 68
Autoren
Barkovits K.* (1), Maerkens A. (1), Kley R. (2), Vorgerd M. (2), Schoser B. (3), Feldkirchner S. (3),
Schröder R. (4), Marcus K. (1)
(1) Ruhr Universität Bochum, Medizinisches Proteom-Center, Bochum, Germany
(2) Ruhr Universität Bochum, Universitätsklinikum Bergmannsheil, Bochum, Germany
(3) Ludwig-Maximilians-Universität München, Friedrich-Baur-Institut, München, Germany
(4) Universitätsklinikum Erlangen, Neuropathologisches Institut, Erlangen, Germany
Abstract
Hintergrund: Myofibrillar myopathies (MFM) are a group of autosomal dominant inherited muscle
disorders characterized by focal disintegration of myofibrils and by the formation of intramyoplasmic protein aggregates. Known diseases related genes encode proteins that are located at or associated with the Z-disc. Beside, Z-disc and Z-disc-associated proteins, especially desmin, filamin C
and their binding partners our previous label free based proteomic analysis in MFM identified
novel disease-relevant proteins that accumulate in aggregates. Moreover, subgroup analysis revealed specific proteomic profiles in different MFM subtypes. Here we present the setup of the PRM
method for absolute quantification of proteins from muscle tissue laser microdissection.
Methodik: In order to validate the discovered protein candidates for their suitability as predictive/
diagnostic biomarkers in MFM we established an independent targeted mass spectrometric
method based on parallel reaction monitoring (PRM). Therefore, tissues from muscle biopsies were
collected by laser microdissection. Samples were processed and the optimal spike in point for
heavy peptides was determined followed by reproducibility studies and adaption of the PRM
method. The final method was applied to samples of aggregates and control tissue from MFM patients.
Ergebnisse: The PRM data confirmed a highly over-representation of MFM specific proteins like
desmin and filamin C in aggregates. Furthermore, we were able to detect a peptide carrying a point
mutation specific for desminopathy, which was not detected using a label-free mass spectrometry
approach. This is due to the fact that PRM is a highly sensitive and specific quantification method
based on the selection of a defined precursor ion followed by fragmentation and detection of all
transitions in a single analysis.
Diskussion, Fazit: The here presented method for absolute quantification of proteins from muscle
tissue laser microdissection shows that PRM qualifies as a powerful validation method. Furthermore, due to the possible analysis of several peptides from a complex sample within one experiment it enables the development of a multiplexed quantification method for diagnostic approaches especially for the definition of MFM subtypes.
ABSTRACTS
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Next Generation Sequencing kombiniert mit Proteomanalysen als
innovative Strategie zur Identifikation neuer MFM-Krankheitsgene
P 69
Autoren
Eilau H.* (1), Akkad A. (2), Maerkens A. (1), Dekomien G. (2), Schreiner A. (1), Claeys K. (3),
Marcus K. (4), Epplen J. (2), Vorgerd M. (1), Kley R. (1)
(1) Heimer Institut für Muskelforschung, Neurologische Univ.-Klinik, Bochum, Germany
(2) Abteilung für Humangenetik, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Germany
(3) Klinik für Neurologie, Institut für Neuropathologie, Aachen, Germany
(4) Medizinische Proteom-Center, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Germany
Abstract
Hintergrund: Myofibrilläre Myopathien (MFM) sind erbliche Muskelerkrankungen, die durch eine
fokale Destruktion von Myofibrillen sowie durch Proteinaggregationen in Muskelfasern charakterisiert sind. Die mutierten Proteine zeigen meist eine starke Anreichung in den pathologischen Proteinablagerungen. Bei etwa der Hälfte der MFM-Patienten ist der ursächliche Gendefekt allerdings
noch unbekannt. Ziel unserer Studie war die Identifikation von neuen Kandidatengenen durch die
Kombination von Whole Exome Sequencing (WES) und Proteomanalysen.
Methodik: Bei 6 MFM-Patienten mit unbekanntem Gendefekt wurden Proteomanalysen durchgeführt. Hierfür wurden aus Kryoschnitten von Muskelproben mittels Laser-Mikrodissektion Aggregate aus abnormen Muskelfasern und Kontrollproben aus benachbarten Muskelfasern ohne Proteinaggregation ausgeschnitten und massenspektrometrisch analysiert. Durch ein Label-freies Verfahren zur Protein-Quantifizierung wurden Proteine identifiziert, die sich in den Aggregaten
anreichern (Ratio >1,5 im Vergleich zu den Kontrollen). Zudem wurde bei allen Patienten das Exom
sequenziert. Unklare genomische Varianten (UGV) wurden durch einen Abgleich mit den Ergebnissen der Proteomanalysen und mit Datenbanken gefiltert und mittels Beurteilung der Auswirkung
auf die Aminosäuresequenz und in silico-Analysen weitergehend evaluiert. Verbleibende UGV wurden mittels DNA-Sequenzierung nach Sanger überprüft.
Ergebnisse: Durch die Proteomanalysen wurden pro Patient zwischen 68 und 137 Proteine identifiziert, die eine Anreicherung in den Aggregaten zeigten. Die diese Proteine kodierenden Gene wurden als Kandidatengene festgelegt. Im gesamten Exom fanden sich bei den einzelnen Patienten
jeweils mehr als 30.000 UGV. Nach Eingrenzung auf die Kandidatengene verblieben 150-300 UGV
pro Patient. Die Anzahl reduzierte sich nach der weitergehenden Evaluation auf 1-3 pro Patient.
Unter Berücksichtigung der Proteinfunktion sind 3 Kandidatengene besonders vielversprechend.
Sie kodieren Proteine, die bei der Organisation von Aktin- Filamenten, dem Proteinabbau über das
Ubiquitin-Proteasom-System und über die Autophagie bzw. bei der Myofibrillogenese eine Rolle
spielen.
Diskussion, Fazit: Die Kombination von WES und Proteomanalysen ist ein vielversprechender
Ansatz zur Identifikation von neuen Krankheitsgenen bei MFM. Die Auswirkungen der Mutationen
in den identifizierten Kandidatengenen müssen im nächsten Schritt durch funktionelle Studien weitergehend untersucht werden.
Mitochondriale Pathologie bei Desminopathien
P 70
Autoren
Winter L.* (1), Wittig I. (2), Strecker V. (2), Kornblum C. (3), Kunz W. (4), Unger A. (5),
Schröder R. (1), Clemen C. (6)
(1) Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen, Germany
(2) Goethe-Universität, Fachbereich Medizin , Frankfurt, Germany
(3) Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Germany
(4) Klinik für Epileptologie, Universität Bonn, Bonn, Germany
(5) Abteilung für Kardiovaskuläre Physiologie, Institut für Physiologie, MA 3, Bochum, Germany
(6) Zentrum für Biochemie, Medizinische Fakultät, Köln, Germany
Abstract
Hintergrund: Desminopathien gehören zu der klinisch und genetisch heterogenen Gruppe der
Myofibrillären Myopathien (MFM), die histopathologisch durch Akkumulation von Desmin-positiven Proteinaggregaten sowie degenerativen Veränderungen des myofibrillären Apparates gekennzeichnet sind. Als Tiermodell für die humane Desminopathie haben wir R349P Desmin knock-in
Mäuse generiert, die das murine Ortholog zur häufigsten humanen Desmin-Mutation, R350P Desmin, exprimieren. Wie vor kurzem veröffentlicht, zeigen diese Mäuse ebenfalls eine altersabhängige Pathologie mit der Entwicklung von Desmin-positiven Proteinaggregaten, Muskelschwäche,
Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörungen (Clemen et al., 2014). Bei verschiedenen MFM-Formen und speziell der Desminopathie wurden mitochondriale Veränderungen beschrieben. Bisher
ist jedoch nicht bekannt, ob und/oder inwiefern diese mitochondrialen Auffälligkeiten zur allgemeinen MFM- Pathologie beitragen.
Methodik: Um die Pathophysiologie von mitochondrialen Veränderungen in der Desmin-assoziierten MFM zu untersuchen, wurde eine detaillierte Analyse im R349P Desmin knock-in Maus-Modell
durchgeführt. Herz- und Skelettmuskelgewebe (Gastrocnemius, Soleus) von Wildtyp sowie von
heterozygoten und homozygoten R349P Desmin Mäusen wurde mittels histologischer Färbungen,
Immunfluoreszenz- und Elektronen-Mikroskopie untersucht. Des Weiteren wurden die Funktionalität der Mitochondrien, einschließlich der Zusammensetzung der Atmungskettenenzymkomplexe,
sowie Veränderungen der mitochondrialen (mt)DNA untersucht.
Ergebnisse: In Analogie zu humanen Desminopathien zeigten unsere Untersuchungen an Muskelgeweben von homozygoten R349P Desmin knock-in Mäusen pathologische Veränderungen der
mitochondrialen Morphologie. Strukturelle Abnormalitäten traten bereits bei 3-Monate alten
homozygoten R349P Desmin knock-in Mäusen auf und verstärkten sich signifikant mit dem Alter.
Zahlreiche Fasern zeigten veränderte Färbemuster in den oxidativen Enzymreaktionen, eine Akkumulation von Mitochondrien sowie Regionen mit reduzierter COX- Aktivität. Darüber hinaus konnten auch funktionelle Defekte sowie multiple Deletionen und eine Depletion der mtDNA gezeigt
werden. Im Vergleich der untersuchten Muskel (Herz, Gastrocnemius, Soleus) wurden massive Veränderungen vor allem im Soleus von homozygoten R349P Desmin knock-in Mäusen beobachtet,
während die anderen Muskel-Typen weniger bis gar nicht betroffen waren.
Diskussion, Fazit: Unsere Untersuchungen zeigten, dass Mutationen im Desmin-Gen zu erheblichen Veränderungen der Struktur und Funktion von Mitochondrien führen können. Es ist wahrscheinlich, dass die beobachteten mitochondrialen Veränderungen als ein zugrundeliegender
Aspekt der Gesamtpathologie von Desmin-assoziierten MFM zu betrachten ist.
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Multiple Deletionen der mitochondrialen DNA bei myofibrillären
Myopathien und zentronukleärer Myopathie
P 71
Bei Desmin-assoziierten Kardiomyopathien könnte die Interaktion
von Desmin und Desmoplakin innerhalb der Glanzstreifen gestört sein
P 72
Autoren
Autoren
Schäfer J.* (1), Reuner U. (1), Reichmann H. (1), Meinhardt M. (1), Jackson S. (1)
Skrzipczyk T.* (1), Gerschütz R. (1), Hüvel I. (1), Gummert J. (2), Anselmetti D. (3), Milting H. (1)
(1) Klinik f. Neurologie, Uniklinikum Dresden, Dresden, Germany
(1) E.& H. Klessmann-Institut f. kardiovask. Forschung, Herz- und Diabeteszentrum NRW, Bad Oeynhausen,
Germany
(2) Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie, Herz- und Diabeteszentrum NRW, Bad Oeynhausen, Germany
(3) Biophysik und angewandte Nanowissenschaften (BINAS), Fakultät für Physik, Universität Bielefeld, Bielefeld,
Germany
Abstract
Hintergrund: Multiple Deletionen der mitochondrialen DNA (mtDNA) sind assoziiert mit Mutationen nukleär kodierter Proteine, die direkt oder indirekt an der Replikation und Homöostase der
mtDNA beteiligt sind. Bisher sind Mutationen in 12 Genen (POLG, POLG2, C10orf2, SLC25A4,
RRM2B, TK2, MPV17, DGUOK, OPA1,
MFN2, MGME1, DNA2) bei Patienten mit multiplen Deletionen der mtDNA gefunden worden.
Mitochondriale Veränderungen sind ebenfalls bei Patienten mit myofibrillären Myopathien
beschrieben worden, wo sie sich histochemisch in Form von rubbed-out fibres in der COX- oder
NADH-Färbung oder als fokales Clustering und Depletion von Mitochondrien zeigen. Andererseits
wurde mitochondriale Pathologie (COX- negative Fasern, ragged-red Fasern, parakristalline Einschlüsse) auch bei Patienten mit zentronukleärer Myopathie infolge von Mutationen in Dynamin2,
einer an Membrantransportprozessen beteiligten GTPase, beschrieben.
Methodik: Es werden die klinischen, histologischen und molekularen Befunde bei zwei Patienten
mit multiplen Deletionen der mtDNA beschrieben.
Ergebnisse: Bei einem 70-jährigen Patienten mit belastungsinduzierten Myalgien und distaler Muskelschwäche fanden wir im FLNC (Filamin C)-Gen eine neue, bisher nicht beschriebene, Mutation
p.Arg2364His. Ein zweiter Patient, 40 Jahre alt mit seit dem 3.LJ bestehender Ataxie und später auftretender mimischer Schwäche, proximaler Myopathie und CPEO, zeigte histologisch eine zentronukleäre Myopathie: ursächlich fand sich eine p.Glu560Lys Mutation im DNM2-Gen. Beide Patienten wiesen multiple Deletionen der mtDNA in der Muskelbiopsie auf.
Diskussion, Fazit: Die beschriebenen Kasuistiken zeigen, dass Mutationen in den Genen FLNC und
DNM2 in die Differentialdiagnose multipler Deletionen der muskulären mtDNA einbezogen werden
müssen.
Abstract
Hintergrund: Desmin (Des) ist das Hauptintermediärfilamentprotein der gestreiften Muskulatur.
Im Herzmuskel ist Des in den Glanzstreifen, den Z-Banden und den Kostameren lokalisiert. Bisher
wurden mehr als 60 Mutationen des Desmin Gens (DES) beschrieben, welche Myofibrilläre Myopathien (MFM) sowie verschiedene Arten von Kardiomyopathien auslösen. Zytoplasmatische Proteinaggregate sind ein typisches Merkmal der Des assoziierten MFM. Neben Des enthalten diese
Aggregate auch Proteine, welche mit Des interaggieren. Innerhalb der 1A-Domäne haben wir
einige neue Desminmutanten identifiziert, welche mit isolierten arrhythmischen kardialen Phänotypen einhergehen. Um weitere Hinweise auf die Mechanismen der Desminopathien, mit hauptsächlich kardialem Phänotyp zu erlangen, haben wir die Kolokalisation von Des und Desmoplakin
(DSP) untersucht. DSP ist ein desmosomales Plaque Protein, welches in den Glanzstreifen lokalisiert
ist. Um die zelluläre Verteilung der beiden Proteine mittels Konfokaler Laser Scanning Mikroskopie
(CLSM) zu untersuchen, wurden Kotransfektionen durchgeführt und die Kolokalisation von Des und
DSP in explantiertem Patientenmyokard analysiert.
Methodik: ECFP wurde an das 3’-Ende der Desmin Wildtyp (WT) cDNA sowie die Mutanten
p.E114Del, p.N116S, p.A120D und p.L136P fusioniert (Vektor: pECFP-N1), während der DSP C-Terminus (DPCT) in das Plasmid pEYFP-N1 kloniert wurde. Die Plasmide wurden transient in SW-13,
H9C2 und C2C12 Zellen kotransfiziert. Die Bilder wurden mittels CLSM aufgenommen. Zusätzlich
wurden Doppelfärbungen von Des und DSP in ventrikulärem Myokard von herztransplantierten
Patienten und Kontrollgewebe durchgeführt.
Ergebnisse: Der DPCT konnte in den Proteinaggregaten verschiedener Des-Mutanten nachgewiesen werden. Dennoch unterscheidet sich die Verteilung des DPCT innerhalb der Aggregate der
Des-Mutanten p.N116S und p.A120D bei Zellkulturversuchen. Dies könnte durch unterschiedliche
Affinitäten von mutiertem Des zu DPCT liegen. Im Myokard der Patienten konnte die Färbung des
DSP innerhalb der Glanzstreifen und zusätzlich in den Des-Aggregaten lokalisiert werden, was die
in-vitro Experimente unterstützt. Des-p.A120D konnte in Aggregaten und Z-Banden Stukturen
detektiert werden, die Glanzstreifen Lokalisation war jedoch nicht nachweisbar.
Diskussion, Fazit: Wir vermuten, dass Mutationen innerhalb der Des-1A-Domäne bevorzugt zu
einem kardialen Phänotyp der Myopathie führen und die Des-DSP Interaktion innerhalb der Glanzstreifen beeinflussen könnten. Da die Glanzstreifen eine typische kardiale Struktur sind und in
anderen gestreiften Muskeln nicht vorkommen, könnten spezifische DES-Mutationen den arrhythmogenen Phänotyp der Des-assoziierten Kardiomyopathien erklären.
ABSTRACTS
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Differential proteomic analysis of a zebrafish desmin knock-down model
P 73
Polyglukosan-Körperchen-Erkrankung
Autoren
Autoren
Eggers B.* (1), Rudeck S. (2), Maerkens A. (3), Uszkoreit J. (1), Vorgerd M. (3), Kley R. (3),
Barkovits K. (1), Just S. (2), Marcus K. (1)
Radke J.* (1), Hahn K. (2), Prudlo J. (3), Goebel H. (1), Stenzel W. (1)
(1) Medizinisches Proteom-Center, Ruhr-University Bochum, Bochum, Germany
(2) University Medical Center Ulm, Department of Medicine II, Ulm, Germany
(3) University Hospital Bergmannsheil, Department of Neurology, Bochum, Germany
Abstract
Hintergrund: Desminopathy is a subtype of myofibrillar myopathies caused by mutations in DES,
the gene encoding the intermediate filament type III protein desmin, and is characterized by a focal
myofibrillar destruction and massive protein aggregation within muscle fibers. The main clinical
feature is a progressive cardiac and skeletal muscle weakness. So far no causative treatment is available. The aim of this proteomic study was to analyze a zebrafish knock-down model, in which the
desmin gene was silenced via morpholinos.
Methodik: Zebrafish embryos (wildtype and knock-down model in two developmental stages, 48and 72 hours past fertilization (hpf)) were lysed with different protocols and analyzed by a labelfree mass spectrometry approach for identification and relative quantification of proteins. A
pathway analysis including the identified proteins was performed to get first insights concerning
differences between knock-down model and wildtype. The results were also compared to proteomic profiles of 7 desminopathy patients identified in previous studies.
Ergebnisse: In total between 1369 and 1619 proteins could be identified with the optimal protocol, depending on sample group and developmental stage. Between 70 and 461 proteins showed
significant differences in the comparisons of the different groups (knock-down model vs. wildtype
and 48- vs. 72 hpf). Proteins which are involved in transcriptional and translational processes were
found to be higher abundant in the desmin knock- down model compared to the wildtype. The
proteomic analysis was limited due to the fact that many proteins of the zebrafish proteome are
still uncharacterized or not listed in databases yet.
Diskussion, Fazit: A high number of proteins could be detected with the established workflow. Our
proteomic approach gave first hints concerning differences in the proteomic composition of wildtype and desmin knock- down zebrafish in different developmental stages. The identification of an
increase in proteins which are involved in transcriptional and translational processes may suggest
an increased turnover of proteins in the knock-down model which could already be detected for
desmin and desmin-related proteins in other already established model organisms for desminopathy. For further proteomic studies though, it is necessary to expand the zebrafish-specific protein
database.
P 74
(1) Institut für Neuropathologie, Charité, Berlin, Germany
(2) Klinik für Neurologie, Charité, Berlin, Germany
(3) Klinik für Neurologie und Poliklinik, Universität Rostock, Rostock, Germany
Abstract
Hintergrund: Die adulte Polyglukosan-Körperchen-Erkrankung (Adult Polyglucosan Body Disease,
APBD) ist eine sehr seltene, autosomal rezessive Erkrankung, die zur Gruppe der Glykogenosen
gehört und durch Mutationen im Gen des Glykogen Verzweigungsenzyms (Glykogen Branching
Enzyme, GBE) hervorgerufen wird.
Methodik: Evaluation der klinischen und laborchemischen Daten von 2 Patienten mit adulter Polyglucosan- Körper-Erkrankung. Aufarbeitung der Suralisbiopsie mit Hilfe histologischer, immunhistochemischer und elektronenmikroskopischer Methoden. Anfertigung und lichtmikroskopische
Evaluation der Nervenzupfpräparate sowie Mutationsanalyse des GBE-Gens.
Ergebnisse: Nachweis charakteristischer, intraaxonal gelegener Polyglukosan-Körperchen in den
Suralisbiopsien beider Patienten. Kein Nachweis einer klassischen Mutation im GBE-Gen bei einem
der Patienten.
Diskussion, Fazit: Polyglukosan-Körperchen treten bei verschiedenen Erkrankungen, u.a. auch bei
der sehr seltenen APBD, auf. Patienten, die von dieser Erkrankung betroffen sind, weisen zum Teil
eine recht unspezifische Symptomatik, wie z.B. das Vorliegen einer peripheren Polyneuropathie
auf, welche die klinische Diagnose erschwert. Unsere Falldemonstration verdeutlicht den großen
diagnostischen Stellenwert der licht- und elektronenmikroskopischen Untersuchung der Suralisbiopsie von Patienten mit V.a. APBD und gibt einen Überblick über mögliche Differentialdiagnosen.
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„Core-rod“-Myopathie: Eine seltene, aber charakteristische
Differentialdiagnose fazialer Muskelschwäche mit charakteristischem Bild
P 75
Spätmanifestierende Myopathie mit elektronenmikroskopischem
Nachweis von rods und zebra bodies
Autoren
Autoren
Wunderlich G.* (1), Brunn A. (2), Weis J. (3), Fink G. (1), Lehmann H. (1), Cirak S. (4)
Pehl D.* (1), Radke J. (1), Irlbacher K. (2), Heppner F. (1), Goebel H. (1), Stenzel W. (1)
(1) Klinik für Neurologie, Uniklinik Köln, Köln, Germany
(2) Institut für Neuropathologie, Uniklinik Köln, Köln, Germany
(3) Institut für Neuropathologie, Uniklinik Aachen, Aachen, Germany
(4) Institut für Humangenetik, Uniklinik Köln, Köln, Germany
(1) Institut für Neuropathologie , Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
(2) Klinik für Neurologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
Abstract
Hintergrund: Eine 54-jährige Patientin berichtete über eine seit einigen Jahren bestehende Kraftminderung der Beine, die ihr insbesondere beim Treppensteigen auffalle. Mit 18 Jahren war eine
operative Korrektur einer Skoliose erfolgt sowie vor einigen Jahren eine kosmetische Gesichtsoperation. Auf Nachfragen gab die Patientin eine Belastungsdyspnoe und allgemeine Kraftminderung
schon seit der Kindheit an. Die Familienanamnese war leer für neuromuskuläre Erkrankungen.
Methodik: Im neurologischen Befund fanden sich eine deutliche Facies myopathica und eine längsovale Gesichtsform. Augenmuskelparesen bestanden nicht. Das Aufblasen der Wangen war deutlich erschwert, auffällig waren eine überwiegend nasale Sprache, ferner eine Zungendeviation nach
rechts mit diskreter rechtsseitiger Zungenatrophie sowie ein gotischer Gaumen. Die Kopfbeugung
war überwindlich, es bestand eine schlaffe, an den Händen akzentuierte Tetraparese (MRC 4). Das
Aufstehen aus der Hocke war ohne Hilfe nicht möglich, auch kein Aufrichten aus dem Liegen. Die
Patientin war kleinwüchsige (150 cm), am Rumpf bzw. an den Extremitäten fanden sich keine Dysmorphien.
Ergebnisse: Die CK war auf 428 U/l erhöht. Elektroneurographisch fanden sich keine Auffälligkeiten. Elektromyographisch fand sich in einigen Muskeln (M. tibialis anterior/rectus femoris/deltoideus rechts) spärlich pathologische Spontanaktivität. In allen Muskeln fanden sich kleine polyphasische Potentiale, eine früh dichte Interferenz und z.T. pseudomyotone Entladungen.
In der Muskelbiopsie fielen sowohl die für eine Nemalinmyopathie typischen Stäbchen bzw. „rods“
als auch „cores“ auf, entsprechend einer Nemalinmyopathie mit Übergang in eine „Core-rod“Myopathie.
Zur Zeit sind 10 Gene für Nemalinmyopathien bekannt: ACTA1, TPM3, TPM2, TNNT1, CFL2,
KBTBD13, KLHL40, KLHL41, RYR1 und NEB. Aufgrund der genetischen Heterogenität und der Größe
des Nebulin-Gens mit 183 Exons wählten wir einen „Next Generation-Sequencing“-Ansatz: das
Mendeliom (umfasst die 4811 bekannten Gene für monogene Erkrankungen).
Wir fanden zwei Stoppmutationen im Nebulin-Gen (c.25441 C>T;p.R8481* in Exon 183 und c.19653
G>A;p.W6551* in Exon 129), die durch Sangersequenzierung bestätigt wurden.
Diskussion, Fazit: Die deutlich ausgeprägten dysmorphen Stigmata (längsovale Gesichtsform,
hoher Gaumen, Kyphoskoliose) ließen differentialdiagnostisch auch an eine dominante RYR1-assoziierte Myopathie bzw. ein King-Denborough-Syndrom denken. Durch die neuen Sequenziertechnologien können die Genotyp-Phänotyp-Korrelationen aufgeklärt werden.
P 76
Abstract
Hintergrund: Zebra bodies sind das Kennzeichen der sogenannten zebra body myopathy, einer seltenen, benignen kongenitalen Myopathie, die mit Mutationen im ACTA1-Gen einhergehen kann.
Die nur wenigen bisher beschriebenen Fälle zeigten eine Manifestation im Kindes- und Jugendalter.
Akkumulationen von rods finden sich bei Myopathien, die bei Manifestation nach dem 40. Lebensjahr als sporadische spätmanifestierende Nemalinmyopathien (SLONM) bezeichnet werden. Wir
berichten hier über den ungewöhnlichen Fall einer 73 Jahre alten Patientin mit Zeichen der SLONM
und Nachweis von zebra bodies bei seit zwei Jahren bestehender Erkrankung.
Methodik: Klinische, histomorphologische und elektronenmikroskopische Untersuchungen.
Ergebnisse: Seit etwa zwei Jahren zeigt die Patientin eine schleichend zunehmende Schwäche der
Beinmuskulatur. Insbesondere das Treppensteigen und Aufstehen aus dem Sitzen sind deutlich
erschwert, das Gehen über kurze Strecken nur noch mit Gehhilfe, über längere Strecken gar nicht
mehr möglich. Ferner zeigt sich eine Schwäche der Unterarm- und Handmuskulatur. Die neurophysiologische Untersuchung ergab gemischt neurogen-myopathische Veränderungen, im MRT zeigte
sich ein fettiger Umbau insbesondere der Oberschenkelflexoren. Bei klinischem Verdacht auf eine
sporadische Einschlusskörperchenmyositis erfolgte die Muskelbiopsie, in welcher sich das histomorphologische Bild einer fortgeschrittenen Myopathie mit ausgeprägten Umbauprozessen zeigte.
Die elektronenmikroskopische Untersuchung ergab den Nachweis sowohl von Nemalin-rods als
auch von zebra bodies vorwiegend in atrophen Typ 1-Fasern, ohne entzündliche Veränderungen.
Diskussion, Fazit: Wir beschreiben erstmals einen Fall von SLONM mit Nachweis von zebra bodies
in der elektronenmikroskopischen Untersuchung. Für eine Assoziation mit einer monoklonalen
Gammopathie ungeklärter Signifikanz (MGUS), die mit einer guten Prognose vergesellschaftet ist,
ergaben sich keine Hinweise. Eine genetische Untersuchung hinsichtlich einer ACTA1-Genmutation
ist in die Wege geleitet, das Ergebnis steht jedoch derzeit noch aus.
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Neuropathologie Referenzzentrum Fallbeschreibung:
Histopathologische Befunde bei einem Patienten mit Neuropathie,
Ataxie und Retinitis Pigmentosa (NARP)-Syndrom
P 77
Ein autosomal dominantes Syndrom mit hereditärer Myopathie/
Kardiomyopathie und multiplen Exostosen
Autoren
Autoren
Romeike B.* (1), Grosskreutz J. (2), Ringer T. (2), Schulz S. (3), Weis J. (4)
Claeys K.* (1), Abicht A. (2), Schulz J. (3), Horvath R. (2), Weis J. (4)
(1) Institut für Pathologie, Friedrich Schiller Universität, Jena, Germany
(2) Klinik für Neurologie, Friedrich Schiller Universität, Jena, Germany
(3) Praxis für Humangenetik, Uniklinik Jena gGmbH, Jena, Germany
(4) Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum der RWTH, Aachen, Germany
(1) Uniklinikum RWTH Aachen, Neurologische Klinik und Institut für Neuropathologie, Aachen, Germany
(2) MGZ München, München, Germany
(3) Uniklinikum RWTH Aachen, Neurologische Klinik, Aachen, Germany
(4) Uniklinikum RWTH Aachen, Institut für Neuropathologie, Aachen, Germany
Abstract
Hintergrund: Die m.8993T>G (p.Leu156Arg)-Mutation im mitochondrialen MTATP6-Gen kann entweder zu einem Leigh-Syndrom (Heteroplasmiegrad im Blut >90%) oder einem Neuropathie, Ataxie
und Retinitis pigmentosa (NARP)-Syndrom (Heteroplasmiegrad im Blut 70-90%) führen. Die histopathologischen Befunde im Nervengewebe beim NARP-Syndrom wurden bisher nicht im Detail
untersucht.
Methodik: Wir präsentieren einen 30-jährigen männlichen Patienten mit psychomotorischer Entwicklungsverzögerung, geistiger Behinderung, atypischer Absence-Epilepsie, Ataxie, Dysarthrie,
Nystagmus, distaler motorischer Schwäche der Beine, unruhigen Beinen und Hörverminderung. Ein
MRT des Gehirns ergab eine ausgeprägte Kleinhirnatrophie. Im Alter von 29 Jahren, hat der Patient
zusätzlich eine Retinitis pigmentosa mit ausgeprägter Sehbehinderung entwickelt.
Ergebnisse: Eine molekulargenetische Untersuchung ergab die bekannte pathogene m.8993T>G
(p.Leu156Arg) Mutation im mitochondrialen MTATP6-Gen, homoplasmisch (100%). Eine elektroneurographisch festgestellte Polyneuropathie wurde mittels einer Nervus suralis-Biopsie bestätigt.
Die Biopsie ergab eine Neuropathie vom gemischten Typ, ausgeprägte Beteiligung der marklosen
Nervenfasern und interessante Auffälligkeiten der Schwannzelle, die wir mittels elektronenmikroskopischer Bilder vorstellen werden. Die Mutation konnte bei der Mutter im Blut, Wangenschleimhaut und Urin nicht festgestellt werden.
Diskussion, Fazit: Obwohl die 8993T>G (p.Leu156Arg) Mutation im mitochondrialen MTATP6-Gen
beim Patienten homoplasmisch im Blut festgestellt wurde, ist der Phänotyp nicht mit einem LeighSyndrom, sondern mit einem NARP-Syndrom vereinbar. Des Weiteren wurde die Mutation nicht bei
der Mutter identifiziert. Diese Informationen sind wichtig für die richtige genetische Beratung bei
den betroffenen Familien. Die histopathologischen Kenntnisse können Hinweise zur Diagnosestellung ergeben, vor allem wenn das klinische Bild von NARP nicht vollständig ist, und können zu weiteren Einblicken in den Pathomechanismen des NARP-Syndroms führen.
P 78
Abstract
Hintergrund: Wir berichten über eine Patientin mit Z.n. Entfernung multipler Exostosen am
Sprunggelenk, links im Alter von 6, rechts im Alter von 8 Jahren. Seit ca. Anfang des 50. Lebensjahres kam es zu Leistungsminderung und leicht progredienter, proximal betonter Tetraparese mit
Dysarthrie. Darüber hinaus Schrittmacherimplantation bei AV-Block 2. Grades.
Klinisch-neurologisch fand sich eine proximal und beinbetonte, schlaffe Tetraparese KG4. Im Muskel waren teils Verhärtungen tastbar. Keine Myokymien. Muskeleigenreflexe ausgefallen. Leichter
Tremor. Keine Sensibilitätsstörungen.
In Familienanamnese frühes Versterben des Vaters bei erster Dialyse; Bruder im septischen Schock
nach Herztransplantation verstorben; einer von zwei Söhnen der Patientin mit Exostosen und dialysepflichtiger Niereninsuffizienz.
In molekulargenetischer Untersuchung Nachweis einer heterozygoten EXT2-Mutation.
Methodik: Es erfolgte eine Muskelbiospie einschließlich Elektronenmikroskope.
Ergebnisse: Die Muskulatur zeigte stellenweise Einzelfasernekrosen, einen Fettigen Umbau sowie
Kaliberschwankungen mit geschrumpften abgerundeten Fasern und vermehrten internalisierten
Kernen. Elektronenmikroskopisch zeigten sich auffällige myofibrilläre Veränderungen mit erheblichen Z-Band-Alterationen sowie sehr ungewöhnliche Einschlüsse osmiophilen Materials und
erhebliche myonukleäre Alterationen.
Diskussion, Fazit: In der Zusammenschau erscheint ein Zusammenhang zwischen heterozygoter
EXT2- Mutation und dem klinischen neuromuskulären Befund sowie der bemerkenswerten Elektronenmikroskopie gegeben.
ABSTRACTS
ABSTRACTS
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111
70-jähriger Patient mit schwerer Rhabdomyolyse
P 79
Adulter Morbus Pompe: Der lange Weg zur richtigen Diagnose
P 80
Autoren
Autoren
Frydrychowicz C.* (1)
Bürmann J.* (1), Weis J. (2), Gläser D. (3), Henn W. (4), Ballek D. (5), Schürholz H. (6), Streubel B.
(7), Faßbender K. (1),
Dillmann U. (1)
(1) Neuropathologie, Leipzig, Germany
Abstract
Hintergrund: Wir präsentieren einen 70-jährigen Patienten der mit den Zeichen einer schweren
Rhabdomyolyse (enorme CK-Erhöhung) und konsekutivem Nierenversagen aufgenommen wurde.
Elektrophysiologisch zeigten sich schwere myopathische Veränderungen in allen untersuchten
Muskelgruppen, akzentuiert in den unteren Extremitäten. An Vorerkrankungen signifikant war eine
koronare Herzerkrankung, die über mehrere Jahre u.a. mit Statinen behandelt wurde.
Methodik: Zur diagnostischen Abklärung erfolgte eine Muskelbiopsie des Vastus lateralis des M.
quadriceps.
Ergebnisse: Die Muskelbiopsie zeigte ubiquitär nekrotisch/schollig zerfallene Einzelfasern. Vereinzelt Myophagozyten. Darüber hinaus zeigte sich immunhistochemisch eine deutlich vermehrte
zytoplasmatische und membrangebundene Expression von MHC I. Immunkomplexe (c5b9) fanden
sich sowohl zytoplasmatisch in untergehenden Muskelfasern als auch auf Endothelzellen endomysialer Kapillaren. Eine perifaszikuläre Atrophie lag nicht vor. Auch fehlten konfluierende entzündliche Infiltrate, inklusive zytotoxischer T-Zellen. Unter Berücksichtigung der Medikation wurde die
Diagnose einer Statin-induzierten immunvermittelten nekrotisierenden Myopathie (iMNM) gestellt. Klinisch erfolgte eine kontinuierliche Dialyse, unter welcher sich das Myoglobin normalisierte
und es zu einer raschen Besserung der Nierenfunktion kam. Die Statintherapie wurde beendet. Des
Weiteren erfolgte eine hochdosierte Therapie mit Prednisolon. Bereits nach kurzer Zeit gab der
Patient eine Besserung seiner Muskelschmerzen an und die CK-Werte normalisierten sich.
Diskussion, Fazit: Auch nach langjähriger Einnahme von Statinen kann eine Statin-induzierte
iMNM auftreten. Eine Medikamentenkarenz führt zu schneller Erholung.
(1) Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg, Germany
(2) Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Aachen, Aachen, Germany
(3) genetikum Neu-Ulm, Neu-Ulm, Germany
(4) Institut für Humangenetik, Uniklinikum des Saarlandes, Homburg, Germany
(5) Klinik für Pulmonologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg, Germany
(6) Klinik für Radiologie, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg, Germany
(7) Generations, Ordinationszentrum Döbling, Wien, Austria
Abstract
Hintergrund: Der Morbus Pompe ist eine autosomal rezessiv vererbte, lysosomale Speicherkrankheit. Wegen der Möglichkeit einer Behandlung mittels Enzymersatztherapie ist eine schnelle und
korrekte Diagnose des Morbus Pompe sehr wichtig. Wir beschreiben einen Fall, in dem sich die
Diagnosestellung sehr schwierig gestaltete.
Methodik: Eine 1971 geborene Patientin stellte sich erstmals 2006 mit einer Schwäche der
Beckengürtelmuskulatur sowie einer CK-Erhöhung auf 1200 U/l vor. Eine Muskelbiopsie ergab den
Befund einer Einschlusskörper-Myopathie. Im weiteren Verlauf entwickelten sich zunehmende
Paresen der Schulter- und Rückenmuskulatur sowie eine Ateminsuffizienz. Die Zusatzdiagnostik
(u.a. Aktivitätsminderung der Alpha-1,4-Glukosidase)ergab den Verdacht auf einen Morbus Pompe.
Ergebnisse: Eine genetische Untersuchung des GAA-Gens konnte nur eine einzelne, für die Diagnose nicht ausreichende, Mutation nachweisen. Daraufhin erfolgte eine erneute Muskelbiopsie,die ein für einen Morbus Pompe pathognomonisches Bild ergab. Es wurde eine Enzymersatztherapie eingeleitet, die zu einer objektivierbaren Besserung der Atemfunktion und der Muskelkraft
führte. Im Verlauf konnte mit einer erweiterten Genetik auch die zweite Mutation im GAA-Gen
nachgewiesen und die Diagnose endgültig bestätigt werden.
Diskussion, Fazit: Der vorliegende Fall zeigt, dass bei einem konkreten Verdacht auf einen Morbus
Pompe wegen der Behandlungsmöglichkeit intensive diagnostische Bemühungen unternommen
werden sollten. Im konkreten Fall erwies sich die erneute Muskelbiopsie als entscheidend für die
Diagnosestellung. Weiterhin kann es wegen des ständigen Fortschritts der diagnostischen Möglichkeiten sinnvoll sein, eine initial negative Genetik zu wiederholen.
ABSTRACTS
ABSTRACTS
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113
Sarkotubuläre Myopathie bei TRIM32-Mutation
P 81
Proteomanalysen von „rimmed vacuoles“ bei Einschlusskörpermyositis
Autoren
Autoren
Nolte K.* (1), Weis J. (1), Ferbert A. (2)
Güttsches A.* (1), Krause K. (1), Maerkens A. (2), Brady S. (3), Tegenthoff M. (1), Holton J. (3),
Marcus K. (2), Kley R. (1), Vorgerd M. (1)
(1) Institut für Neuropathologie, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen, Germany
(2) Neurologische Klinik, Klinikum Kassel, Kassel, Germany
Abstract
Hintergrund: Mutationen im Tripartite motif-containing protein 32- (TRIM32-)Gen können sowohl
zur Gliedergürteldystrophie Typ 2H (LGMD2H) als auch zu einer sarkotubulären Myopathie (STM)
führen. Insbesondere in Fällen von LGMD2H ist regelmäßig eine Zugehörigkeit zur ethnischen
Gruppe der Hutterer nachweisbar.
Methodik: Dargestellt werden licht- und elektronenmikroskopische Befunde einer Muskelbiopsie
(M. quadriceps) in einem familiären Fall von sarkotubulärer Myopathie.
Ergebnisse: Bei dem Indexpatienten wurde im Alter von 30 Jahren bei klinischem Verdacht auf
eine Muskeldystrophie vom Gliedergürteltyp eine Muskelbiopsie durchgeführt. Ein Bruder ist ebenfalls betroffen, drei weitere Brüder sind gesund. Es fanden sich lichtmikroskopisch ganz vereinzelt
Muskelfasern mit z. T. in Reihen liegenden Vakuolen mit optisch leerem Inhalt, ultrastrukturell
zunächst lediglich auffällige Veränderungen der Membran etlicher Muskelfaserkerne sowie Störungen der Myofibrillenarchitektur in einigen Muskelfasern. Eine 15 Jahre später durchgeführte Genomanalyse erbrachte zum einen compound-heterozygot vorliegende TRIM32-Mutationen (Deletion,
Punktmutation), zum anderen eine Sequenzveränderung unklarer Signifikanz im Fukutin-Gen. Eine
daraufhin fokussierte erneute ultrastrukturelle Analyse des Muskelbiopsates zeigte ein fokales,
häufig mit Aberrationen der Z-Band-Struktur assoziiertes Auftreten membranbegrenzter Hohlräume, Proliferate des T-Systems, Erweiterungen des sarkoplasmatischen Retikulums, Sarkolemminvaginationen sowie myonukleäre Alterationen.
Diskussion, Fazit: Aufgrund der nachgewiesenen myofibrillären und sarkoplasmatischen Strukturauffälligkeiten konnte die chronische Myopathie als sarkotubuläre Myopathie klassifiziert und die
Kausalität der nachgewiesenen, compound-heterozygot vorliegenden TRIM32-Mutationen belegt
werden. Die Befunde unterstreichen die Bedeutung der Lysosomen-assoziierten Ubiquitinligase
TRIM32 für die Sarkomer- und Sarkolemmstabilität, möglicherweise auch für die myonukleäre
Integrität.
P 82
(1) Bergmannsheil, Neurologische Klinik, Bochum, Germany
(2) Medizinisches Proteomcenter, Ruhr-Universität, Bochum, Germany
(3) UCL Institute of Neurology, London, United Kingdom
Abstract
Hintergrund: Die Einschlusskörpermyositis (IBM) ist die häufigste erworbene Myopathie bei Patienten im Alter von über 50 Jahren. Sie ist histopathologisch durch degenerative und immunologische Veränderungen, insbesondere das Auftreten der charakteristischen „rimmed vacuoles“ (RV),
gekennzeichnet. Ziel der Studie war es daher, mit Hilfe von Proteomanalysen Proteine zu identifizieren, die in den RV akkumulieren.
Methodik: Es wurden Skelettmuskelbiopsien von 18 IBM-Patienten untersucht. Proben von RV und
intraindividuelle Kontrollen (Ko, aus Muskelfasern ohne vakuoläre Veränderungen) wurden mit
Laser-Mikrodissektion aus 10μm dicken, HE-gefärbten Muskelgewebeschnitten disseziiert und mit
einem hochsensitiven massenspektrometrischen Verfahren analysiert.
Ergebnisse: Insgesamt konnten 3875 verschiedene Proteine identifiziert werden, wovon 215 Proteine statistisch signifikant in RV verglichen mit Ko akkumulierten. In größter Menge waren extrazelluläre Matrixproteine, Proteine der Basallamina, sarkolemmale Proteine und Intermediärfilamente in RV zu finden. Zusätzlich waren in RV Moleküle der Proteindegradation, Proteine beteiligt
an sarkoplasmischem Retikulum-Stress, mehrere Chaperone einschließlich BiP und Calreticulin
sowie Komponenten eines Chaperon-Komplexes nachweisbar, die bei der IBM bislang nicht
beschrieben worden sind. Unsere Daten zeigten auch eine vermehrte Ansammlung von Proteinen
inflammatorischer Signalwege, z. B. interferon-induzierte Proteine und solche, die an der Aktivierung von T-Zellen beteiligt sind.
Diskussion, Fazit: Mit Hilfe der Proteomanalyse konnten wir essentielle neue Erkenntnisse über
die Proteinzusammensetzung der RV bei IBM gewinnen. Durch die kombinierte Methode der LaserMikrodissektion mit Massenspektrometrie konnten mehr als 200 Proteine identifiziert werden, die
im Bereich der RV akkumulieren. Die Ergebnisse bestätigen nicht nur die bereits beschriebenen
Auffälligkeiten, sondern bieten darüber hinaus neue Erkenntnisse über Proteine und Signalwege,
die zur Aufklärung der Pathogenese der IBM beitragen können.
ABSTRACTS
ABSTRACTS
114
115
Neuromuskuläre Manifestationen bei Livedoider Vaskulopathie
P 83
Autoren
Allenbach Y. (1), Tourte M. (2), Goebel H. (3), Maisonobe T. (4), Barete S. (5), Benveniste O. (1),
Stenzel W.* (3)
(1) Department of Internal Medicine and Clinical immunology, Paris, France
(2) Inflammatory Muscle Team, Inserm U974, Paris, France
(3) Institut fuer Neuropathologie, Berlin, Germany
(4) Department of Neurology, Paris, France
(5) Department of Dermatology, Paris, France
Abstract
Hintergrund: Die Livedoide Vaskulopathie (LV) ist eine chronische Erkrankung der Haut. Sie besteht
aus wiederkehrender purpura reticularis der Beine, mit schmerzhaften Ulzerationen und Entwicklung von porzellanartigen Narben einhergeht. Die LV wird als thromboocclusive Vaskulopathie der
oberflächlichen Mikrogefäße eingeordnet und ätiologisch entweder idiopathisch klassifiziert oder
sekundär mit einer definierten Thrombophilie assoziiert. Neurologische Zeichen sind sehr selten
und bislang mit Mononeuritiden lediglich auf das periphere Nervensystem beschränkt.
Methodik: Retrospektive Studie mit 18 Patienten von denen drei eine kombinierte Nerv-MuskelBiopsie erhalten haben. Diese wurden einer umfangreichen morphologischen Untersuchung zugeführt.
Ergebnisse: Alle untersuchten Patienten zeigten ein uniformes Bild mit schwerer fortgeschrittener
Neuropathie und geringen Zeichen der Regeneration. Epineurale Gefäße zeigten eine Stauung
sowie fokale Akkumulationen von Lymphozyten und endoneurale Gefäße weisen partiell nekrotische Gefäßwände auf. Im Skelettmuskel zeigten sich neurogene aber auch außergewöhnliche
myopathische Veränderungen. Letztere bestanden aus runden Fasern mit binnenständigen Kernen
sowie zahlreichen nicht geränderten Vakuolen. Diese wiesen keine sarkolemmalen oder autophagischen features auf. Außerdem zeigte sich ein extremer Verlust von Kapillaren ohne relevante Komplementablagerungen.
Diskussion, Fazit: Wir zeigen dass eine nekrotisierende nicht entzündliche Vaskulopathie bei LV im
peripheren Nervensystem zu einer schweren Neuropathie führt. Ausserdem dokumentieren wir
erstmals eine außergewöhnliche Kapillar- und perifaszikuläre Pathologie in der Skelettmuskulatur
bei LV.
Neuropathie vom intermediären Typ und segmentale Glomerulosklerose
aufgrund von Inverted Formin 2-(INF2-)Mutation)
P 84
Autoren
Weis J.* (1), Roos A. (2), Senderek J. (3), Häusler M. (4)
(1) Institut für Neuropathologie, Uniklinik RWTH Aachen, Aachen, Germany
(2) Leibniz-Institut für Analyt. Wissenschaften – ISAS , Dortmund, Germany
(3) Friedrich-Baur-Institut, LMU München, München, Germany
(4) Neuropädiatrie, Kinderklinik, UK Aachen, Aachen, Germany
Abstract
Hintergrund: Mutationen im Inverted Formin 2-(INF2-)Gen wurden 2013 erstmals als eine Ursache
der autosomal-dominant erblichen Charcot-Marie-Tooth-Krankheit vom intermediären Typ mit segmentaler Glomerulosklerose (CMT-FSGS) beschrieben.
Methodik: Wir stellen die Ergebnisse einer kombinierten Nerv-Muskel-Biopsie in einem Fall von
CMT-FSGS vor.
Ergebnisse: Die Patientin war zum Zeitpunkt der Biopsieentnahme 12 Jahre alt. Im Alter von drei
Jahren war bei progredienter Muskelatrophie, verminderten Muskeleigenreflexen, progredienten
sensorischen Defiziten und abnormen elektrophysiologischen Befunden eine Neuropathie diagnostiziert worden. Im Alter von 9 Jahren Zeichen der chronischen Niereninsuffizienz. Eine Nierenbiopsie im Alter von 12 Jahren ergab den Befund einer Glomerulosklerose. In der N. suralis-Biopsie
hochgradiger Nervenfaserausfall. In größerer Zahl Zwiebelschalenformationen Schwannscher Zellen um zu dünn myelinisierte Axone, gelegentlich abnorme Faltung von Markscheiden, etliche
Gruppen regenerierter Nervenfasern und elektronenmikroskopisch auffällige Erweiterungen des
axoplasmatischen Retikulums zahlreicher Nervenfasern. Molekulargenetisch Nachweis der bekanntermaßen pathogenen c.230T>G-Mutation in Exon 2 des INF2-Gens.
Diskussion, Fazit: Die auffälligen Erweiterungen des axoplasmatischen Retikulums und die MyelinFehlfaltungen sind möglicherweise auf den Verlust von Funktionen des INF2-Gens zurückzuführen.
Der hier beschriebene Fall ist Teil einer kürzlich publizierten Serie von CMT-FSGS-Fällen (Roos A,
Weis J, Korinthenberg R, Fehrenbach H, Häusler M, Züchner S, Mache C, Hubmann H, Auer-Grumbach M, Senderek J. Inverted formin 2-related Charcot-Marie-Tooth disease: extension of the mutational spectrum and pathological findings in Schwann cells and axons. J Peripher Nerv Syst. 2015
Feb 11. doi: 10.1111/jns.12106. [Epub ahead of print])
AUTORENVERZEICHNIS
AUTORENVERZEICHNIS
116
117
A
Abdulla, Susanne
71
Abicht, Angela
34, 56, 108
Abrahams, Sharon
76
Afzali, Ali
91, 93
Aho-Özhan, Helena E. A.
59
Ah ng, Uwe
50
Akkad, Amer Denis
100
Albrecht, Beate
55
Allenbach, Yves
87, 114
Althaus, Jürgen
67
Altmann, Judith
48
Altmüller, Janine
66
Andersen, Peter M.
61
Anselme , Dario
103
Appl, Thomas
84
Aronica, Eleonora
86
Arqoub, Rina
80
von Au, Katja
45
B
Bach, J. Elisa
96
Balakrishnan-Renuka, Ajeesh
38
Ballek, Dominik
111
Balog, Judit
20
Bamberg, Chris an
49
Barete, Stephane
114
Barkovits, Katalin
99, 104
Barresi, R.
98
Baty, Karen
49
Baumann, Ma hias
85
Bede, Peter
76
Bellenberg, Barbara
82
Benet-Pages, Anna
56
Benveniste, Olivier
114
Bergmann, Markus
43
Bindt, Carola
39
Bischoff, Chris an
20
Bi ner, Stefan
91, 93
Blakely, Emma L.
49
Boentert, Ma hias
19, 20, 43,
65, 94
Böhm, Klaus Dieter
94
Böing, Marion
38
Bönnemann, Carsten
18
Böselt, Sebas an
72
Bouikidis, Anastasios
68
Bozkurt, Ahmed
64
Braak, Heiko
73
Brady, Stefen
89, 113
Brand-Saberi, Beate
38
Bre schneider, Johannes
73
Brunn, Anna
Bulst, Stefanie
Bürmann, Jan
106
56
16, 111
C
Carstens, Per-Ole
12
Chinnery, P.
98
Cirak, Sebaha n
54, 106
Claeys, Kristl
15, 16, 19, 42, 64, 96,
98, 100, 108
Clemen, Christoph S.
101
Cui, Liying
61
Czesnik, D.
17
D
Dannhardt-S eger, Verena
71
Deba, Timo
66, 67
Debska-Vielhaber, Grazyna
71
Dechant, Claudia
95
Dekomien, Gabriele
13, 26, 79, 100
Della Marina, Adela
68
Del Tredici, Kelly
73
Denecke, Jonas
39
Dengler, Reinhard
18, 21, 62, 71, 72
Deschauer, Marcus
42, 49, 96
Deuschl, Günther
32
Deutsch, J.
20
Djelassi, A.
26
Domning, Thomas
63
Dräger, Bianca
19, 43
Dudesek, Ales
83
Dusl, Marina
34
E
Ebinger, Friedrich
13
Eggermann, Katja
69
Eggers, Bri a
104
Eilau, Hajo
100
Epplen, Jörg T.
100
Evangelista, T.
98
F
Fangerau, Heiner
12, 60
Faßbender, K
111
Fathi, Davood
72
Feder, Lea
56
Feldkirchner, Sarah
97, 98, 99
Ferbert, Andreas
80, 81, 96, 112
Fessler, T.
20
Fiedler, Barbara
67
Filippi, Massimo
76
Fink, Gereon R.
106
Fischer-Brasse, Heike
19
Flaig, Michael
36
Fröhlingsdorf, Peter
41
Frydrychowicz, Clara
16, 110
Fürst, Dieter O.
13
G
Galozzi, S.
89
Gautel, Mathias
13
Geis, Tobias
55
Gerschütz, Rebekka
103
Gläser, Dieter
111
Glöckle, Nicola
80
Glumm, Sarah
91
Goebel, Hans-Hilmar
18, 86, 87,
105, 107, 114
Golbik, Ralph
46
Goldfarb, L.
98
Gold, Ralf
82
Gorges, Mar n
59, 73, 74, 75
Govind, Varan
76
Grau, Armin J.
58
Grehl, Torsten
12, 15, 20, 26, 60
Grigull, Lorenz
62
Grolle, Benjamin
39
Grön, Georg
77
Grosskreutz, Julian
12, 13, 76, 109
Groß, Mar n
40
Gruhn, Kai
15, 60
Gummert, Jan
103
Gumpold, Chris ane
85
Gü sches, Anne-Katrin
15, 16, 19,
26, 38, 89, 113
H
Haas, Chris na
88
Haberler, Chris ne
85
von der Hagen, Maja
80
Hagenacker, T.
21
Hahn, Katrin
105
Hanisch, F.
98
Hans, Volkmar
78
Hardy, Steven A.
49
Hatzinger, P.
26
Hauffa, Berthold
68
Häusler, Mar n
64, 115
Hehr, Ute
55
Heller, Corina
43
Henkel, Dorothea
71
Henn, Wolfram
111
Heppner, Frank
86, 107
Herzinger, Thomas
36
Heyer, Christoph
17
Hobbibrunken, Elke
79
Ho an, Sabine
13, 17, 26, 79
Holländer, Chris an
52
Holton, Janice
89, 113
Horn, Hannah T.
59
Horvath, Rita
47, 108
Hübers, Annemarie
77
Hüvel, Ina
103
I
Irlbacher, Kers n
107
J
Jackson, Sandra
63, 102
Janssens, Sophia
15
Jibladze, Maya
35
Johannsen, Jessika
39
Jordan, Beri
70
Joshi, Pushpa R.
49
Just, Steffen
104
K
Kaiser, Olaf
19
Kamm, Christoph
83
Karthaus, Anne
92
Kassubek, Jan
59, 73, 74, 75, 76, 77
Kaye, Ed
54
Keller, Jürgen
59, 73
Keyvani, Kathy
78
Kiel, Marcel
90
Kirschner, Janbernd
13
Klawonn, Frank
62
Klein, D.
17
Kley, Rudolf André
12, 13, 15, 26,
89, 96, 98, 99, 100, 104, 113
Kloker, Katja
83
Klopstock, Thomas
15
Klug, Costanze
51
Kneitz, Chris an
83
Koeppen, Susanne
78
Köhler, Cornelia
12, 15, 26
Kollewe, Katja
62, 71, 72
Kornblum, Cornelia
14, 15, 42, 101
Kornhuber, Malte
70
Krause, Kathryn
89, 113
Krause, Sabine
53, 90
Kress, Wolfram
57, 69, 78, 80, 81,
96, 97
Krogias, Christos
82
Kuhlmann, Tanja
94
Kühne, Ralph
77
Kühnle, Enrico
44
Kulessa, Mar n
42
Kunz, Wolfram S.
101
Kurlemann, Gerhard
66, 67
Kvirkvelia, Nana
35
L
Lanser, Anke
20
Lechner, Werner
62
Lehmann, Diana
16, 49, 106
Leibold, Kuno
84
Linker, Ralf
15, 92
Lin, Lilian
64
Liu, Mingsheng
61
Lochmüller, Hanns
12, 16, 34,
53, 98
Loescher, Wolfgang
85
Lücke, Thomas
15, 26
Ludolph, Albert C.
12, 59, 61, 73,
74, 75, 77
Lukas, Carsten
82
Lulé, Dorothée
59, 73, 74, 77
Lutz, Sören
68
M
Maerkens, Alexandra
12, 98, 99,
100, 104, 113
Maisonobe, Thierry
114
Marcus, Katrin
15, 89, 98, 99, 100,
104, 113
Marek, Ines
50
Margraf, Nils G.
32
Marquard, Klaus
55
Mar ni, Rudolf
15
Maschke, Ma hias
58
Mayer, Veronika
56
Mayr, Hans
47
Mehmke, Heike
20
Meinhardt, M
102
Mendell, Jerry
54
Meng, Gerhard
69
Mensch, Alexander
12
Mertens-Rill, J.
89
Meuth, Sven
91, 93
Meyer, Thomas
12, 15
Mikava, Nino
35
Mil ng, Hendrik
103
von Moers, Arpad
87
Mohammadi, B
72
Mohr, Alexander
57
Mohr, Julia
57, 67, 80
Möller, Marcus
64
Morgenstern, Lydia
39
Motlagh, Leila
46
Mueller-Felber, Wolfgang
85
Müller, Hans-Peter
73, 74, 75, 76
Müller, Juliane
34
Mull, Michael
64
N
Nagel, Gabriele
61
Nestor, Peter
71
Niederstadt, Thomas
94
Nikolaishvili, Rusudan
35
Nix, Wilfred
58
Nolte, Kay W.
16, 112
Nowshad, Nader
81
Nürnberg, Peter
66
O
Ohms, Miriam
14
Olbrich, Heike
66
Olivé, M.
98
Omran, Heymut
66
Ostermann, Helmut
95
O o, Anthony
38
P
Palm, Frederic
58
Patel, Ketan
38
Pauli, Silke
57
Pehl, Debora
13, 16, 86, 87, 107
Perschke, Stefan
5, 18
Petri, Susanne
16, 20, 62, 71, 72
Pfeffer, G.
98
Pinkhardt, Elmar H.
59, 73
Plöckinger, Ursula
42
Pöschl, Peter
20
Prehn, Chris an
82
Preusse, Corinna
87
Prudlo, Johannes
76, 83, 105
R
Radke, Josefine
16, 86, 105, 107
Rehmann, Robert
26, 33
Reichmann, Heinz
63, 102
Reilich, Peter
36, 51, 56, 95
Reilich, Sandra
95
Reimann, J.
98
Reinholz, Markus
36
Reuner, Ulrike
102
van Riesen, Anne
45
Ringer, Thomas
109
Rödl, Tanja
55
Röll, Ines
74
Romeike, Bernd F.
16, 109
Roos, Andreas
115
AUTORENVERZEICHNIS
118
Rosenbaum, D.
17
Rosenbohm, Angela
13, 61
Rosskopf, Johannes
75, 76
Ross, Sophia
50
Rostásy, Kevin
85
Rothenbacher, Dietrich
61
Ruck, Tobias
13, 91, 93
Rudeck, Steven
104
Rudnik-Schöneborn, Sabine
12
S
Safer, Anton
58
Sarkozy, A.
98
Schäfer, Jochen
13, 63, 102
Schänzer, Anne
42, 94
Schaqarischvili, Roman
35
Schara, Ulrike
14, 19, 22, 26, 55,
68, 87
Schessl, Joachim
13, 97, 98
Schilling, M.
21
Schirmacher, Anja
43, 65
Schirmer, Sofie
55
Schla e, Lara
33
Schmidt, Chris an
36
Schmidt, Jens
13, 20, 22, 57, 88, 90
Schmidt-Wilcke, T.
33
Schneider-Gold, Chris ane
14, 21,
26, 82
Schneider, Ilka
37
Schneider, Ruth
82
Schneider, Udo
86
Schonenberg-Meinema, Dineke
86
Schorling, Elisabeth
51
Schoser, Benedikt
14, 22, 36, 42,
53, 80, 85, 87, 95, 97, 98, 99
Schrank, Bertold
19, 21
Schreiber-Katz, Olivia
14, 51, 90
Schreiber, Stefanie
71
Schreiner, Anja
89, 100
Schröder, Rolf
13, 92, 98, 99, 101
Schröter, C.
20
Schubert, Kathrin
49
Schulz, Jörg B.
64, 96, 108
Schulz-Schaeffer, W.
32
Schulz, Solveig
109
Schumacher, Ulrike
62
Schürholz, Hellmut
111
Schwartz, Oliver
66, 67
Sczesny-Kaiser, M.
19
Semmler, Anna-Lena
96
Senderek, Jan
34, 115
Seppi, Be na
95
Sereda, Michael W.
15, 17
Sewry, Caroline
14, 18, 22
Sippl, Wolfgang
46
Skrzipczyk, Tim
103
Smogavec, Mateja
57
Stangel, M.
21
Steinfeld, Robert
47
Stenzel, Werner
13, 15, 16, 42, 83,
86, 87, 98, 105, 107, 114
Stoltenburg-Didinger, Gisela
16, 37
Straub, Volker
14, 18, 22
Strecker, V.
101
Streubel, B.
111
Stucka, Rolf
34
T
Tasca, G.
98
Taylor, Robert W.
49
Tegenthoff, Mar n
12, 33, 89, 113
Thiele, Holger
66
Thiele, Simone
51, 90
Thoms, Sven
88
Tountopoulou, Maria
45
Tourte, Maylis
114
Toyka, Klaus V.
18
Trippe, Heike
19, 55, 68
Trollmann, Regina
50
Tuppen, Helen A. L.
49
Türk, Ma hias
92
Turner, Mar n
76
U
Udd, B.
98
Unger, Andreas
14, 101
Uszkoreit, Julian
89, 104
U ner, Ingo
59, 77
V
Vielhaber, Stefan
42, 71
de Visser, Marianne
86
Voet, Nicole
20
Vogel, Johannes
34
Vorgerd, Ma hias
4, 5, 12, 13, 19,
26, 33, 38, 44, 87, 89, 90, 96, 98, 99,
100, 104, 113
W
Wallmeier, Julia
66
Walter, Maggie C.
14, 17, 22, 51,
53, 56, 90
Wanke, Rüdiger
53
Wanschitz, Julia
85
Waschbisch, Anne
92
Weihl, Conrad
13
Weiler, E. W.
12
Weinhold, Natalie
45
Weishaupt, Jochen
16, 61
Weis, Joachim
12, 14, 16, 42, 64,
80, 96, 106, 108, 109, 111, 112, 115
Wenz, T.
16
Werheid, Friederike
64
Werner, Claudius
66
Wiegand-Grefe, Silke
39
Wiendl, Heinz
91, 93
Wilichowski, Ekkehard
47, 79
Winterholler, Mar n
52
Winter, Lilli
101
Wi g, Ilka
101
Wöhrle, Johannes C.
58
Wolf, Eckhard
53
Wolf, Joachim
58
Wrede, Arne
32
Wunderlich, Gilbert
16, 106
,POTFRVFOUHFIU
BVDIIFS[MJDI°
XBSVN4USJOHFO[VOT
TPCFXFHMJDINBDIU
Y
Yoon, M.-S.
Young, Peter
Yusuf, Faisal
22
15, 19, 21, 43, 65, 94
38
Z
Zierz, Stephan
16, 37, 46, 49, 70
Zoll, Barbara
57
Zörb, Christoph
94
Zowe, Jane e
51
Zschüntzsch, Jana
57, 88
Zwerenz, Eva
64
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